骨髓吸入Concentrate-Enhanced骨髓刺激软骨的缺陷

文摘

骨髓间充质干细胞(msc)骨软骨修复中发挥重要作用。骨髓内血栓形成软骨缺陷由于骨髓刺激或过程中自发修复骨软骨缺损。动员多能msc的软骨下骨转移到缺陷充满血栓,分化成软骨细胞和成骨细胞,随着时间的推移,形成一个修复组织。骨髓的附加应用吸入(BMA)骨髓刺激的过程,它被认为能够增强软骨修复,因为它可能会提供额外的细胞群能够软骨形成和生长因子刺激软骨修复的一个来源。此外,BMA凝块提供了一个三维的环境,可能进一步支持软骨形成和保护软骨下骨结构更改。本综述的目的是在我们之间的相互了解的桥梁基础科学知识msc和BMA骨髓stimulation-based软骨修复的临床和技术方面通过检查可用数据的作用和机制msc和BMA骨软骨修复。影响结果的转化和临床研究使用BMA concentrate-enhanced骨髓刺激进行了讨论。

1。介绍

间充质干细胞(msc)关节软骨修复中发挥关键作用。msc multilineage分化潜力,允许他们来区分,例如,成软骨细胞和成骨细胞,细胞的关键构成骨软骨的两个组织单位。他们首先从骨髓中分离,msc的效力是目前用于骨髓刺激症状小关节软骨的技术缺陷。如果骨髓充满软骨缺陷由于骨髓刺激软骨的缺陷或自发修复骨软骨缺损,骨髓内血栓形成软骨缺陷。从软骨下骨髓多能msc随后动员,迁移到缺陷充满了凝块,分化成软骨细胞和成骨细胞。随着时间的推移,它们形成的纤维软骨的修复组织缺损并关闭与软骨下骨。

骨髓干细胞已成功转化为多种细胞类型之间的软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、发病机制1),和神经细胞2),可能用于治疗各种疾病(3- - - - - -6]。在骨科领域,更多的应用骨髓抽出物(BMA)骨髓刺激过程的最近研究,由于骨髓本身既是msc的来源,提供能够软骨形成的细胞群和各种生长因子刺激软骨修复(7- - - - - -10]。此外,骨髓凝块提供了一个三维(3 d)环境支持msc的软骨形成。最后,它是可能的保护软骨下骨板和subarticular松质微体系结构的结构更改。

与成本和劳动密集型的细胞培养和传播如msc或关节软骨细胞,临床使用的“最低限度处理”自体BMA可以在手术室准备一个单步过程看起来简单。本地和集中BMA一直集中在关节软骨修复的背景下进行研究。这样增强骨髓刺激技术已被证明改善关节软骨修复动物模型和病人。

本综述的目的是在我们之间的相互了解的桥梁基础科学知识msc BMA一边和骨髓stimulation-based软骨修复的临床和技术方面另一方面通过检查可用数据的作用和机制msc和BMA骨软骨修复。步骤的重点是动员软骨下骨和修复组织细胞的形成,包括骨髓的依从性血栓的软骨下骨。发现从转化的影响和临床研究使用BMA concentrate-enhanced骨髓刺激也进行了讨论。

2。骨髓Stimulation-Based软骨修复

骨髓刺激技术是最重要的一线治疗方案对小关节软骨缺损症状(11]。他们的原则是建立一个沟通的软骨缺损软骨下骨髓腔室(图1)。首先,软骨缺损手术准备细致的方式,包括切除软骨碎片和一代的稳定和垂直导向的外围边缘软骨。下一步是骨缺损的准备基础。这里,整个钙化软骨层必须移除,从而暴露表面的软骨下骨板的一部分而不会造成损害。

骨髓刺激是由三种不同的技术之一。微裂缝诱导软骨下骨板的多个孔(12]。这些焦点穿孔的结果迫使微裂缝尖端的锥子在软骨下骨板。锥形的压紧或多面锥子小费诱发相邻的多个小伤骨。软骨下钻孔,已经在1957年提出13),通常被称为Pridie钻井(14]。这里,小直径的提示骨切割设备如钻头或柯式线(钢丝)放置准备软骨缺陷的基础上,在高速度、旋转仪器穿过软骨下骨板进入subarticular松质。定义的标准化的圆柱形孔软骨下钻孔的结果。相比之下,磨损关节成形术是指广义软骨下骨板的磨损深度有限(15]。软骨下骨板内的小骨运河被打开后的磨损一轮毛刺去除约1.0 - -1.5毫米的厚度没有完全消除软骨下骨板。这使软骨下骨板的血管分布,提供连接链接到软骨下骨髓。虽然它已经表明,大的漏洞可能允许一个放大访问从软骨下骨修复元素(5从平移模型),近期的数据支持使用小直径的设备,最常见的原因是较小的微体系结构的结构扰动的软骨下骨板和subarticular松质(16,17]。

沟通后的软骨缺陷与软骨下骨髓间已经建立,从软骨下骨骨髓充满缺陷,血栓形成,和更多的多能祖细胞软骨下舱随后迁移到缺陷,分化成软骨细胞,而且,随着时间的推移,形成一个纤维软骨的修复组织。这种修复组织也可以稳定相邻软骨和防止早期骨关节炎的退化。

3所示。间充质干细胞在骨软骨修复及其作用

3.1。定义

msc代表一小部分nonhematopoietic(0.001 - -0.01%),多功能细胞的骨髓。他们也出现在其他组织包括滑膜、骨膜、骨小梁,脂肪组织,骨骼肌,循环系统、胎盘、脐带血液,和沃顿商学院的果冻18]。

msc具有强大的自我更新能力,具备干细胞,并承诺向中胚层细胞谱系(半月板,软骨、骨、脂肪、肌肉和肌腱/韧带)(19,20.]。msc已经定义的间充质干细胞和组织委员会国际社会通过最小的细胞治疗组标准的标准作为标准培养条件,plastic-adherent表达CD105, CD73,并在其表面CD90虽然缺乏CD45, CD34, CD14(或CD11b), CD79α(或CD19),和HLA-DR,能够区分在软骨细胞,成骨细胞和脂肪细胞体外21]。

msc归航,修复和营养特性,迁移在受损组织招聘从循环粘附分子的通过激活血管周的利基(整合蛋白,趋化因子受体)从受伤的细胞因子的释放(趋化因子)22]。一旦动员,msc产生许多因素可以影响愈合反应局部细胞凋亡减少,纤维化和炎症和细胞增殖活化,动员、分化、和血管生成通过旁分泌和自分泌通路(23]。关键人员参与这些过程包括血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子I (IGF-I),碱性纤维母细胞生长因子(FGF-2),转化生长因子β(TGF -β),集落刺激因子(GMCSF)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白质1 (MIP-1α,MIP-1β)、监管在激活正常t细胞表达和分泌(咆哮),(GRO与生长有关的基因α,格罗β),stromal-derived因子1 (SDF-1)、白介素6 (il - 6),而和干细胞因子(SCF)。这些因素最有可能共存尤其是msc网站提供了BMA的组织损伤。在这样的设置中,因此,这些药物可能有潜力cointeract为了发挥其特定活动随后通过分子相互影响和促进最佳MSC-associated治疗组织治疗特别是在高度集中的环境(24]。msc也有免疫抑制活动,平衡甚至抑制NK细胞的活化,树突细胞,巨噬细胞,T和B淋巴细胞(25]。在这方面,有证据表明,msc显示优越抗炎和antifibrotic移民活动一起效力的网站内炎症(26,27),允许favorize安全植入和组织病变的治疗效果。

3.2。msc在骨软骨修复

骨髓msc接受chondrogenic和成骨分化过程(28,29日)促进整个的愈合,骨软骨受损单元:

(1)Chondrogenic MSC分化和随后的软骨形成的特点是cartilage-specific标记的表达(决定性别的地区Y SRY-box转录因子5、6和9;SOX5、SOX6 SOX9;aggrecan;实验;习第九II型、类型和类型胶原蛋白;decorin;软骨寡聚基质蛋白;广告样稿;scleraxis)。

(2)成骨的MSC分化和随后的骨形成指出在表达特异性标记(Runt-related转录因子2 (RUNX2);碱性磷酸酶(ALP);I型胶原;骨涎蛋白(BSP);骨桥蛋白(OPN);骨钙素(OCN);富含钙的矿化矩阵)。

4所示。动员从软骨下骨细胞到关节软骨损伤的网站

动员的细胞从关节软骨损伤的软骨下骨到网站是可能的一次通信的缺陷与软骨下建立了骨髓。液体骨髓充满缺陷,和血栓形成。理论上,骨髓血栓完全填补全层软骨缺损直径2厘米的股骨内侧髁体积约300μl(假设这个地形位置的意思是软骨厚度2毫米)(30.]。

骨髓凝血级联的thrombocytes发起。他们坚持暴露胶原蛋白的软骨下骨的血管性血友病因子形成血小板之间的桥梁和缺陷的基础。有趣的是,血小板不遵守正常的关节软骨(受伤),和软骨不诱导血小板聚集体内,发现归因于块赖氨酸网站胶原蛋白分子的蛋白聚糖(31日]。如果治疗软骨蛋白水解酶如胰蛋白酶、组织呈现活跃aggregant血小板粘附和聚集的血小板表面的损伤结果(31日]。这强调了准备的重要性能够诱导软骨缺陷等platelet-subchondral骨骼和软骨的交互。然后聚集的血小板布满,释放几个因素其中ILs和生长因子,如血小板源生长因子(PDGF), VEGF, TGF -β进一步加强他们的激活。PDGF TGF -β也和其他因素,如IGF-I作为化学引诱物。接下来,补充、激肽、纤溶酶原,物并激活凝血级联。纤维蛋白是由通过凝血级联聚合,生成一个网格长链的不溶性蛋白质,使细胞,形成的凝块软骨缺陷作为支架的附着力。鲜为人知的具体机制如何细胞被雇来的缺陷以及细胞如何穿过软骨下的空间。根据伤口愈合,中性粒细胞和单核细胞集中的损伤和血栓的直接崩溃。巨噬细胞释放化学引诱物物质和生长因子,招募更多的细胞,刺激胶原蛋白的生产。超过几个星期,多能祖细胞迁移的开口软骨下骨的关节软骨缺损。在缺陷,他们增殖并进行分化,与基质沉积和骨软骨重塑。

夏皮罗等人的古典纸在一只兔子模型(32),细粒的时间进程和骨骨软骨缺损是众所周知的。纤维蛋白的拱廊在第一天的缺陷,建立了跨越相邻的两条边的软骨。未分化的骨髓MSC长在肉内的软骨下7天后可以看到。msc增殖并分化为成纤维细胞,关节内层,造骨细胞。第一个证据的软骨细胞外基质的合成,所定义的safranin-O染色,出现在大约10天。新修复组织的第一轮包含扁平的纤维软骨的细胞,然后细胞类似于软骨细胞。缺陷是完全添满6周后,与合成修复软骨和骨骼矩阵在适当的位置。在24周,潮标和软骨下骨板重新建立。最初形成多孔的编织骨是层状松质骨所取代。随着时间的推移,软骨下骨板的缝隙用新骨沉积已经关闭。 The cellular contribution to cartilage repair from the adjacent cartilage is very low [32]。

在骨软骨的修理单位,动员支持骨的血管周的细胞和软骨下骨内血管间(33]。在生理条件下,大量的动脉分支和静脉丛位于软骨下骨板(34,35)和血流量的10倍松质骨,关节软骨(保证营养和水供应35]。关节软骨的生理无血管(36是保留的抗血管新生等因素的存在血小板反应蛋白- 1 (37,38],thrombospondin-2 [39,简单40],tenascin [41),组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP) 1和2 (42],chondromodulin-1 [37,43- - - - - -45]。虽然最初透明关节软骨富含这些蛋白质,纤维软骨的修复组织已被证明缺乏这些因素(37,43),因此允许血管侵犯和刺激软骨内和膜内的骨形成(32]。此外,在某些疾病如骨软骨缺损(46),骨关节炎(42,47- - - - - -49),和炎性关节疾病(50- - - - - -53),软骨细胞表达各种proangiogenic因素被证实,包括VEGF (46,54- - - - - -56),结缔组织生长因子(CTGF) [57],FGF-2 [42),肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)[58)、基质金属蛋白酶(MMP) 9和1359,60]。有趣的是,阻断VEGF与其可溶性拮抗剂(sFlt1) [61年)或抗体贝伐单抗(62年)改善chondrogenic干细胞的潜力(61年和体内关节软骨修复62年]。因此,尽管血管化有利于骨和软骨下骨重建,它可能严重扰乱整个关节软骨修复的。

5。骨髓抽出物及其精矿

5.1。骨髓抽出物

骨髓产生血红细胞在造血和免疫系统的重要组成部分,产生淋巴细胞。它主要由造血组织和脂肪细胞。基质的骨髓,支持细胞如成纤维细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、成骨细胞、破骨细胞、内皮细胞存在。Myelopoietic和红血球生成的细胞与淋巴细胞是主要的细胞类型。骨髓造血细胞和msc还包含(也称为骨髓基质细胞)。骨髓愿望可以执行与超声引导下局部麻醉或荧光镜的成像技术来提高精度和效率。

5.2。骨髓抽出物集中

未加工BMA是很少使用。只有约0.001%的有核细胞从BMA msc (63年),努力增加他们的数量,通常是通过集中的自体BMA密度梯度离心分离。集中BMA的概念产生BMA集中(BMAC)允许不仅msc的数量也增加血小板含有生长因子和造血干细胞(hsc)样本体积。msc呈现强烈的自我更新能力和分化能力形成软骨细胞,骨细胞、脂肪细胞。BMAC的血小板成分释放生长因子启动干细胞迁移到损伤部位,并提供粘附网站迁移的干细胞(10]。此外,肝星状细胞的血管系统提供支持差异化与msc、血细胞和保持细胞间接触刺激骨生成。

6。骨髓Aspirate-Enhanced骨髓刺激

BMA-enhanced骨髓刺激是基于之前治疗软骨下骨板的缺陷与骨髓刺激,尽管BMA还应用在一些情况下软骨缺陷,只有去除掉的软骨下骨。微裂缝是主要的骨髓刺激技术,提供一个更粗糙的几个微裂缝洞造成的缺陷和可能的骨折。根据定义,连续微裂缝洞总是可能导致出血的最终成分骨髓凝块。凝块的稳定性一直强调很长一段时间以来,替代方法寻求增强骨髓凝块的安全。这些包括bioresorbable膜中的应用,认为为细胞提供一个额外的3 d环境进行软骨形成的软骨缺损。

7所示。影响骨髓Aspirate-Enhanced骨髓刺激关节软骨修复

7.1。平移BMAC-Enhanced骨髓刺激的证据

unconcentrated BMA增强骨软骨修复的影响,我们所知,目前没有报道日期转化或临床设置。只有两个临床前研究应用骨髓刺激增强BMAC(称为BMAC-enhanced骨髓刺激)分析关节软骨损伤的修复(表1)。这两项研究进行膝关节的大型动物模型(山羊(64年和马65年),分别)。尽管数据的可用性对于BMAC-enhanced修复骨软骨病变的基因运载体的使用(7,66年)或支架(67年- - - - - -70年],BMAC-enhanced骨髓的特殊效果刺激其它关节软骨的损伤尚未评估或实验动物。这种支架血栓可能援助提供一个稳定的环境和随后的修复组织的发展。然而,很少有人知道的机制与BMAC-enhanced骨髓刺激的互动过程。

福捷等人治疗12年轻人马全层软骨的缺陷(15毫米直径3毫米深度)仅在滑车岭与微裂缝(6微裂缝洞/缺陷)或BMAC-enhanced微裂缝(65年]。BMA是从两个胸骨骨髓空间(35每毫升)到注射器含不含防腐剂的肝素(最终浓度:15 U肝素/毫升BMA)。骨髓送气音和离心机处理6毫升BMAC屈服。Arthroscopically BMAC和凝血酶(10:1体积比)是使用注射器注入microfracture-treated缺陷。动物被局限于休息两周,之后通过增加负重和重新审视关节镜在12周。在8个月后牺牲,mri影像学评估显示显著增加缺陷填充和改进集成与周围软骨在BMAC-enhanced微裂缝组相比,微裂缝。BMAC治疗也取得了显著增加II型胶原蛋白和粘多糖含量,修复组织的胶原纤维取向有所改善。

看到等人报道的治疗15小山羊全层软骨的缺陷(直径4毫米)intercondylar地区的膝盖治疗软骨下钻孔(9钻孔/缺陷,5毫米,直径0.6毫米),软骨下钻孔与额外的玻璃酸钠关节内注射(HA) (HA组),或软骨下钻孔内注入HA和BMAC (HA-BMAC集团)64年]。每周注射管理3周,手术后一周开始产生缺陷和软骨下钻孔。BMA从髂嵴和离心去除红细胞和血浆和平均最终体积4.4毫升BMAC。HA-BMAC组,每个缺陷都注入了400μl BMAC。动物被调动起来,没有限制。在术后6个月,类似的宏观研究结果报道独自钻井和HA组之间。然而,缺陷HA-BMAC集团几乎完全填满,表现出表面光滑与相邻正常软骨水平。组织学评价显示,BMAC / HA-enhanced骨髓刺激诱导更好关节软骨修复的组织学分级与蛋白聚糖含量增加和改善横向集成。

7.2。临床证据的BMAC-Enhanced骨髓刺激关节软骨修复

只有四个研究已经进行调查的具体临床结果BMAC-enhanced骨髓刺激软骨的病变。这些在进行了膝盖71年,72年)或踝关节(73年,74年)(表2)。微裂缝是主要的骨髓刺激技术,应用于三个研究[71年- - - - - -73年),软骨下钻孔(只有一次74年]。在所有的调查中,BMA从髂骨收获和加工各种商用离心机系统生成BMAC。

De Girolamo等人研究了细胞特点和疼痛或不良事件11软骨的病变患者(外大桥类型III或IV (75年])进行微裂缝结合植入一种I / III猪胶原基质和应用BMAC [71年]。从髂骨骨髓是收获和离心获得集中包含单核细胞阶段。细胞的特点是与样品相比获得的微裂缝缺陷的网站。作者报道,更与MSC表型(CD34细胞⁻/ CD45^低/ CD271^高)被发现从髂骨骨髓(0.04%)比软骨下位置的缺陷(0.02%)。临床上,没有疼痛或不良事件。临床结果没有负对照组相比。米兰球迷等人治疗膝盖软骨的病变的患者50 (icr等级IV)和微裂缝(微裂缝组;平均病变大小4.5厘米²)或透明质酸(HA)基础支架+ BMAC (HA-BMAC组;平均病变大小6.5厘米²)[72年]。BMA是离心获得骨髓细胞的浓度大约6倍基线值。的血毒素batroxobin,也称为reptilase添加到激活BMAC(从髂骨)产生胶凝块。血栓是植入的软骨缺损准备以类似方式的微裂缝组。覆盖着一个HA-based支架和固定在周围的软骨缝合和/或纤维蛋白胶。负重限制了最初的术后4周。2年后,HA-BMAC集团获得了正常或接近正常国际膝盖文档委员会(IKDC)客观的分数在100%,微裂缝组只有64%。HA-BMAC-treated病人保持显著提高膝盖函数在5年根据Tegner IKDC客观的分数与microfracture-treated患者相比。

应用BMAC改善软骨修复的概念研究了缺陷的岩屑(9]。Hannon等人相比,微裂缝和BMAC-enhanced talar缺陷的微裂缝在34个病人(73年]。大约60毫升BMA提取从髂嵴和离心机产生3毫升BMAC对于每个缺陷的网站。BMAC-enhanced中微裂缝组,BMAC注入缺陷部位关节镜控制后软骨下的板已经与多个裂隙渗透。脚和脚踝结果评分(外办)疼痛评分和简式12 (SF-12)一般健康问卷物理组件总结(SF-12 pc)评分明显改善之前的两组手术后。然而,软骨修复组织的磁共振观察(MOCART)得分在BMAC-enhanced微裂缝组明显高于仅在微裂缝组,表明更好形态结果与微裂缝相比单独组。MRI还透露,BMAC-enhanced微裂缝诱导显著减少裂隙和颤动的关节软骨表面比没有兼职的微创治疗。拉纳姆等人全层关节软骨缺损的患者评估12岩屑(6 - 7毫米深度)治疗与BMAC-enhanced软骨下钻孔由胶原蛋白支架或微粒少年关节软骨(74年]。胶原支架由牛胶原蛋白和粘多糖的水化矩阵。大约60毫升BMA收获从髂嵴和离心获得6毫升BMAC。平均随访2年之后(范围—42个月),美国骨科脚和脚踝的外科医生(AOFAS)得分以及脚和脚踝能力测量(FAAM;日常生活活动内部氧化物)显示显著改进的微粒少年关节软骨与BMAC-enhanced骨髓刺激这12个病人。SF-12健康状况调查问卷(76年)显示两治疗组之间没有显著差异。

8。影响骨髓Aspirate-Enhanced骨髓刺激软骨下骨修复

骨髓刺激影响不仅关节软骨,软骨下骨修复。相关的软骨下骨的变化观察到包括,例如,软骨下骨板的向上迁移,intralesional骨赘的形成和软骨下骨的囊肿,下面的骨性微体系结构和广义障碍治疗缺陷(77年]。值得注意的是,没有研究已经完成日期到我们所知的影响评估BMAC-enhanced骨髓刺激软骨下骨室与骨髓相比刺激。鉴于上述规范和生物特性BMA BMAC,这种生物兼职可能产生有益的影响不仅在关节软骨,而且在其支持骨的床上。

9。结论和未来的发展方向

总之,我们有充分的证据转化研究BMAC-enhanced微裂缝导致显著增加缺陷填充,更好的修复组织的结构参数,提高集成与微裂缝。米兰球迷等人的研究显示2年后显著改善临床分数相对较大的关节软骨缺损患者(平均病变大小:6.5厘米²)处理BMAC,此外覆盖着透明质酸支架相比microfracture-treated患者(72年]。

有趣的是,没有研究调查的影响unconcentrated BMA平移或骨软骨修复的临床设置。这样的治疗可能会构成一个有趣的负控制也更清楚地了解这一可能的浓度对修复的影响。另外,不存在标准技术或协议BMA收获。商用系统包括离心机不提供等价的细胞数量和浓度。所需的理想体积BMA或BMAC治疗特定缺陷体积仍有待确定。标准化的需要所有这些因素,因为它们可能提供更科学的方法评估可能的影响,尤其是当有一个大个人间不同的数量和生长因子的分泌许多细胞产生BMA之内。骨髓刺激影响整个骨软骨单元,进一步的研究也强制性调查BMA的重要方面可能造成的影响,软骨下骨的改变后软骨修复过程。

尽管结构(78年)和功能(79年)临床骨髓刺激的结果通常是好,纤维软骨的修复组织不如原来的透明软骨。可能的应用问题的新颖的见解纤维化过度沉积的一个劣质纤维组织可能显示的新途径对实现真正的透明关节软骨再生的目的。骨骼肌,许多方法已经开发抑制纤维化的级联(80年),也可能是研究关节软骨修复(81年]。正如前面所讨论的,同时阻断血管增生和纤维化也可以追究其对软骨修复的影响(82年]。

另一个未来的机会提高BMA的可能的治疗潜力是提高MSC生存,导致改善治疗功能。鲜为人知的生存能力迁移msc在软骨缺陷,暴露在生物力学应力和滑液。可能的策略来调节凋亡信号,提高细胞粘附,如缺氧预处理[83年)或应用程序的增长或原位凋亡因子的基因改造84年,85年),可以提高原位生存的msc (86年,87年]。

即将到来的平移和临床研究将有助于解决BMAC-enhanced骨髓刺激软骨的缺陷的影响更多的细节。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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