文摘
的内皮细胞血管暴露在各种各样的生物化学和血液动力学的刺激与不同梯度整个血管网络。足够的适应需要高度的塑料,内皮细胞所反映的异质性内皮细胞在组织和器官。血流动力学等流体剪切应力和循环应变的力强大的内皮细胞表型和功能的调节器。虽然内皮可塑性是必不可少的在开发和成人生理、proatherogenic刺激可以诱发不良可塑性导致疾病。Endothelial-to-mesenchymal过渡(EndMT),内皮细胞可塑性的特点,长期以来被认为是限制胚胎发育,但已经成为大量疾病的病理过程。在这个角度看,我们认为剪切应力和循环应变如何调节EndMT并讨论这是如何反映在动脉粥样硬化和肺动脉高血压。
1。介绍
机械力,层流剪切应力(LSS)和循环应变(CS)是两个主要的血管和行之有效的监管机构发展和适应了(1- - - - - -3])。血管生成,这标志着胚胎血管化的出现,是由缺氧和由内皮细胞的分化中胚层的发病机制(4]。在此,缺氧诱导因子1α(HIF1)诱导血管内皮生长因子的表达(VEGFa)导致内皮细胞的分化和增殖。内皮细胞来源于血液群岛形成血管网络称为原始毛细血管丛(5]。这丛是高度统一的没有明确的血管结构。
互连的血管丛和主要血管功能形成循环,心脏开始跳动,介绍了流体的物理流(6]。Arteriogenesis随之而来血管的重塑以适应物理力量与压力和流量增加。血流量的脉动的自然生成的跳动的心脏产生两种截然不同的机械力量之间复杂的相互作用,即流体剪切应力(FSS),摩擦力对血液的流动,循环应变(CS),结果从脉动引起的血管壁的膨胀性和增加静水压力。适应这些力量,被称为angioadaptation,结果在一个层次组成的动脉血管树,小动脉,毛细血管、小静脉,静脉7]。
在成年人的血管,血流动力学的力量发挥重要作用在维护血管内稳态的8]。最重要的暗示作用的血流动力学在血管内稳态的焦点大部分血管疾病的性质。例如,尽管大多数动脉粥样硬化发展的风险因素和发展存在在系统层面,这炎性动脉疾病优先发展地区的特点是血流动力学干扰流,通常遇到的外墙血管分岔和血管的内壁曲率(9,10]。事实上,扰动流体剪切应力水平遇到在这些位置预测斑块位置(11),与大众运输的增加低密度脂蛋白(LDL)建立了斑块(12),斑块从稳定斑块转变为高风险的主要决定因素不稳定斑块,斑块破裂13]。
近年来,它已成为明显的内皮中起关键作用的开发和发展心血管疾病(14- - - - - -16]。的内皮细胞血管暴露在各种各样的刺激,需要高度的内皮塑料(17),是反映内皮细胞的显著的异质性在组织和器官。虽然这内皮可塑性在体内平衡是至关重要的,在疾病病理刺激可能会引起不良的可塑性,可以导致疾病。,endothelial-mesenchymal过渡(EndMT)及其贡献neointima形成(18- - - - - -21是一个很好的例子。
在这个角度看,我们专注于如何血流动力学的力量,也就是说,剪切应力和循环应变、感觉到的内皮,这些力量如何调节EndMT,这反映在血管疾病。
2。Endothelial-to-Mesenchymal转型:内皮细胞可塑性的标志
Endothelial-to-mesenchymal过渡(EndMT)最初被描述为一个胚胎现象参与心脏瓣膜形成(22]。EndMT主要研究在体外,它的特点是信息的损失粘连细胞极性的变化,导致纺锤状形态。内皮细胞标记物如VE-Cadherin PECAM-1压抑,而表达间充质细胞的标记等α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma)和calponin增强[23- - - - - -26]。和收缩功能,内皮细胞获得myofibroblast-like特征函数,增强迁移表型和细胞外基质增加产量(24]。在EndMT,内皮功能,比如antithrombogenicity和血管生成发芽能力,丢失(23,24]。
对EndMT通过广泛的研究在体外,我们有了深入了解的信号级联控制EndMT(图1)。许多信号通路参与EndMT的感应和进展,其中转化生长因子β(TGFβ)/骨形成蛋白(BMP)总科起着举足轻重的作用。
在内皮细胞,规范TGFβ通过II型TGF信号出现β受体(转化生长因子βR2),激活我TGF类型β受体Activin-like激酶(碱性)5、激活receptor-regulated Smad2/3,并导致细胞增殖抑制和诱导EndMT [27- - - - - -30.]。相比之下,TGFβ和骨形成蛋白(BMP)还可以绑定BMP I型受体,ALK1,激活receptor-regulated Smad1/5/8诱导增殖和抑制EndMT [27- - - - - -29日]。的common-mediator Smad4与receptor-regulated交互Smads所需信号。抑制Smads 6和7块的激活receptor-regulated Smads从而抑制TGFβ信号。ALK1之间的平衡和ALK5信号通路部分由一个附件III TGF类型β称为endoglin受体,刺激ALK1-induced Smad1/5/8反应,从而间接抑制ALK5信号(29日]。
除了规范TGFβ信号、TGFβ可以诱导EndMT不在经典里的通过激活ERK1/2和p38 MAPK信号通路下游感应的间叶细胞转录因子蜗牛31日,32)(图1)。此外,切口促进TGF而闻名β全身EndMT转移之间的平衡不同ALK1 ALK5信号通路的ALK5 [33,34]。
其他信号机制也能导致EndMT,尽管经常间接涉及TGFβ信号。促炎的分子,如摘要意思β和肿瘤坏死因子α,协同TGFβ的感应EndMT [35- - - - - -37]。另外,摘要意思β和肿瘤坏死因子α诱导表达的蜗牛和蛞蝓,两个关键转录因子在EndMT [38- - - - - -40]。活性氧(ROS)的潜在刺激器EndMT(图1诱导内源性TGF)β表达和激活潜在的TGFβ(41]。TGFβ还可以促使ROS产生,导致一个正反馈循环(41]。此外,ROS激活NFκB和TGF信号在协同行为β在感应EndMT [36,42]。
AT1受体(血管紧张素ⅱ受体I型),蛋白偶联受体家族的成员,协调EndMT人主动脉内皮细胞在体外(43)以及心脏内皮细胞在活的有机体内(44,45]。血管紧张素II-induced EndMT可以通过释放细胞因子如TGF介导的β或通过氧化还原状态的变化EC NADPH氧化酶的活化系统[45)导致更高的过氧化物生产、NFκB激活(42),并通过解偶联不低生物利用度以挪士(46,47)(图1)。
总之,TGFβ信号起着主导作用的诱导物EndMT直接通过规范和不在经典里的信号通路。近年来,它已成为明显,EndMT并不局限于胚胎发生,但也可以发生在成年后,它会导致器官和肌肉纤维发生(48- - - - - -52,癌症53),和动脉粥样硬化18- - - - - -20.]。在下一节中,我们认为血流动力学部队如何调节EndMT和这些机制是如何反映在血管疾病。
3所示。血流动力学部队EndMT的调节器
3.1。顺其自然:层流剪切应力是由内皮血流动力学力转导
血流动力学的力量发挥关键作用的维护血管的完整性。完善,高均匀层流剪切应力(LSS) atheroprotective效应(54),内皮功能障碍的发生(这是证明了这一点55],动脉瘤[56),和动脉粥样硬化57- - - - - -59]在网站LSS减少或更糟的是,缺失或打扰。
各种各样的信号级联参与内皮LSS转导;然而,识别哪些途径主要或次要LSS传感仍然是难以捉摸的作为初始mechanosensory复合物并不完全确定。
内皮细胞感觉LSS通过许多机制包括内皮glycocalyx [60- - - - - -62年),生长因子受体(63年,64年),和信息粘附分子(65年,66年),整合蛋白(67年[],G-protein-coupled受体68年- - - - - -70年)(图2)。内皮是覆盖着一层黏糊糊的血浆蛋白和糖蛋白,称为glycocalyx,这是一个有组织的水分网带负电荷的膜大分子的蛋白聚糖、葡糖氨基葡聚糖(71年]。核心蛋白聚糖蛋白是膜结合glypican和跨膜syndecans。Syndecans直接与细胞骨架(副72年),因此可以直接传送机械应力细胞核或远程mechanotransducers [73年,74年)(图2)。事实上,破坏内皮glycocalyx基因或药理抑制剂glycocalyx生产酶呈现内皮剪切不敏感(60- - - - - -62年]。尽管见解glycocalyx信号仍然难以捉摸,syndecans和glypicans是已知的β1整合和协调活动的粘着斑激酶(FAK)蛋白激酶C-alpha (PKCα)[61年,62年,67年,73年),导致一种蛋白激酶的激活,ρ,内皮一氧化氮合酶(以挪士)。结合,glycocalyx信号提高内皮细胞的生存和维护内皮屏障(图2)。
蛋白质组成的复杂PECAM-1、VEGFR2 VE-Cadherin交界mechanosensory复杂,能传感血流动力学部队进入生化反应(75年]。在这个mechanosensory复杂,VE-Cadherin函数作为初始适配器启动信号复杂的形成,而PECAM-1可以直接转换机械力对细胞骨架(65年]。与VEGFa VEGFR2,启动双向激活PI3K和MEKK3导致下游Akt激活和MEK5 / Erk5信号(图2)。总的来说,信号通过这个连接复合体导致许多转录因子的激活(63年,64年)下面描述失去任何一个组件,改善了内皮反应LSS (2]。
此外,膜结合G-protein-coupled受体的类型/ Gα11传输机械力量通过PI3K和细胞内钙信号的激活76年- - - - - -78年]。激活/ Gα11蛋白质会导致一种蛋白激酶的激活和以挪士的激活增加(图2)。
因此,内皮细胞是高度敏感的层流剪切应力和内皮mechanosensing传导是通过各种cell-matrix,和受体复合物。内皮细胞转导由这些蛋白复合物的高潮在一种蛋白激酶的激活,PKA, AMPK和MEK5 / Erk5信号级联,确保维护内皮体内平衡和抑制EndMT(图2)。
3.2。Atheroprotective层流剪切应力的影响和抑制EndMT
良好,细胞外signal-related激酶(Erk) 5,也称为MAPK7和big-mitogen激酶1 (BMK-1),有atheroprotective效果(54,79年,80年]。Erk5是唯一的增殖作用不断被激活的蛋白激酶(MAPK)统一LSS在体外(18,81年),一些证据表明Erk5传送其atheroprotective影响通过激活的转录因子Kruppel-like (KLF)家庭因素18,82年- - - - - -84年]。
首先,Kruppel-like因子2 (KLF2)是一个重要的剪切压力激发了转录因子,发挥抗炎作用通过抑制核转录因子k B (NFκB)激活(85年)和抗凝效果的感应thrombomodulin和镇压的组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1) [86年]。此外,KLF2调节抗氧化信号(87年),诱导静止(88年,抑制VEGFa-induced血管生成,屏障破坏,细胞增殖89年]。
第二,KLF2抑制磷酸化和核易位Smad2通过诱导抑制性Smad7 [90年]。此外,KLF2也抑制激活蛋白1 (AP-1), TGF的重要辅助因子β端依赖转录(90年]。因此,KLF2可能直接抑制EndMT压制TGFβ信号。
亲密的家庭成员的表达KLF4 KLF2,同样是诱导在接触LSS [91年,92年]。之间存在显著的保护KLF2和KLF482年,93年]。事实上,几乎60%的MEK5监管由KLF2 coregulated和KLF4基因93年]。类似于KLF2, KLF4通过抑制NF发挥抗炎作用κB活动(94年]。KLF4-specific目标包括forkhead盒O1群(FOXO1)和血管内皮生长因子(VEGF) [93年),这两个已知抑制TGFβ信号(48,95年]。
第三,KLF4扮演着一个重要的角色在细胞循环监管和分化。KLF4核扩散的几种抑制剂的表达增加,而基因促进扩散是压抑的88年,96年,97年]。因此,KLF4可能部分负责静止在内皮细胞暴露于高水平的统一的LSS。
第四,KLF4通过几种机制来抑制间充质分化而闻名。KLF4抑制myocardin表达式,血清响应因子的有力共激活剂(SRF) [98年,99年),并防止SRF / myocardin与间充质基因启动子(One hundred.]。TGF KLF4还可以直接绑定β控制元件(TCE)在间充质基因的启动子,阻止转录(101年]。此外,KLF4与Smad3相互作用,抑制其绑定Smad绑定元素(”和防止间叶细胞基因的转录102年]。有趣的是,KLF4也是已知的转录调节VE-Cadherin [103年]。因此KLF4可能抑制EndMT通过多种机制。
最后,KLF2 KLF4可以抑制EndMT通过抑制ROS eNOS-induced刺激形成的超氧化物歧化酶(SOD)、清除活性氧的生产(104年,105年],线粒体生物起源的便利化[106年]。
除了atheroprotective影响由KLFs, LSS诱发的表达抑制剂的DNA结合/分化蛋白抑制剂1 - 3 (Id1-3) [107年]。这些显性负监管机构的基本helix-loop-helix dna结合转录监管机构发挥作用在天堂的承诺,细胞周期控制和细胞分化[108年]。Id2和Id3压制Smad2-mediated基因转录109年)和异位表达Id2 Id3抑制EMT (110年]。此外,Id3 EndMT期间表达下调(24)和Id1被证明能促进内皮细胞的生存和保护肺微血管内皮细胞的完整性111年]。
总之,LSS内皮体内平衡中起着重要作用,其中机械刺激传导到高潮的生化信号KLF转录因子的表达。KLF2 KLF4治理内皮thrombogenicity,炎性表型,渗透率、扩散和氧化还原状态通过各种机制。此外,KLF转录因子抑制间充质基因表达。因此,KLF LSS-induced表达的转录因子抑制EndMT至关重要。
3.3。EndMT干扰剪切应力:诱导物或许可证?
相比LSS的有利影响,振荡或非均匀剪切应力,进一步称为干扰剪切应力(DSS),反对对内皮细胞内稳态的影响;DSS导致电子商务功能障碍。众所周知,DSS诱导内皮炎症激活(112年- - - - - -114年]。DSS减少内皮antithrombogenicity并增加活性氧簇(ROS)的形成,这进一步增加了炎症激活和profibrotic信号。arteriogenesis期间,screw-like络脉LSS转换为DSS的曲率,刺激血管内皮细胞增殖和MCP-1激活,导致招聘的单核细胞对血管结构重塑至关重要(115年]。这些机制是重申在血管病理。地区暴露在DSS的特点是大量白细胞高,与过量的活性氧生成微环境生产,高水平的TGFβ摘要意思等,炎症介质β,所有支持EndMT [36]。
通过几种机制DSS诱导活性氧的形成。DSS导致增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)活动(图4),导致活性氧的生产(116年]。NADPH氧化酶活动可以引起黄嘌呤氧化还原酶(XO), ROS的重要来源(117年]。接下来,表达NOX4,血管NADPH氧化酶亚基,增加针对DSS导致增加低密度脂蛋白氧化(118年]。增加,细胞内的谷胱甘肽,一种强大的抗氧化剂,大大减少了DSS (119年]。
DSS也能导致EndMT TGF通过直接激活β信号(图4)。BMP4 EndMT的有力诱导物(48),表达抑制的LSS [120年]。相比之下,暴露在DSS诱导BMP4 [121年]在内皮细胞表达,有助于生产和NF ROSκB激活(122年]。此外,DSS诱导TGFβNF表达和激活κB-dependent方式(123年]。
综上所述,高LSS可以通过多种机制,抑制EndMT直接或间接干扰TGFβ信号。DSS抑制这些保护机制使内皮细胞更倾向于支持EndMT微环境信号。此外,DSS诱导EndMT可以直接通过诱导BMP4或通过增加活性氧的生产。事实上,暴露主动脉内皮细胞(通常暴露于LSS)通过主动脉条带有效地诱发EndMT DSS在活的有机体内在缺乏其他刺激18]。因此,DSS EndMT的行为作为一个许可证和诱导物抑制保护信号或通过直接诱导的过渡过程。
3.4。循环应变
循环应变(CS)被定义为重复的机械变形的船在心动周期。血管CS 2 - 20%不等在活的有机体内由于动脉壁的扩张和收缩,以应对压力脉动的变化(124年]。CS中扮演一个重要的角色在细胞增殖的调制,迁移,细胞凋亡形态学变化,调整通过生产的血管活性的物质,如一氧化氮(NO) (125年),内皮素(ET-1), (126年和抗氧化剂127年,128年]。
生理、CS的水平大约是6 - 10%但这整个血管的强烈变化。CS会增加高血压和人工肺通气量与衰老(10%对20%),降低因血管硬化或严重由于败血症(2% - -6%)129年]。CS含量高达10%不诱导内皮损伤(130年但通过pi3激酶和Akt激活抑制内皮细胞凋亡。相比之下,CS含量超过15%的诱导细胞凋亡(131年]。
内皮细胞感觉CS通过许多机制涉及stretch-activated离子通道,整合蛋白,G-protein-coupled受体。Stretch-activated离子通道在CS传感发挥关键的作用。内皮细胞的伸展打开离子通道允许细胞外钙2 +进入细胞,从而激活下游磷脂酶C (PLC)信号(132年)(图3)。此外,cell-matrix整合蛋白的粘附家庭调解CS信号在内皮细胞激活的粘着斑激酶(FAK)和integrin-linked激酶(同类)复合物,导致下游的激活小GTPase家庭ρ,PI3K和Akt(图3)。相结合,这些信号导致内皮形态学变化和细胞存活率和细胞因子的调节生产。然而,CS诱发这些影响在多大程度上和CS的大小之间的关系和内皮integrin-mediated反应仍然是难以捉摸的133年,134年]。的heterotrimeric/α11亚基快速激活G蛋白家族的CS和强度与应变的大小应用(135年]。AT1受体结合和信号通过g蛋白家族的所有成员和被激活的机械部队在体外和在活的有机体内,独立于血管紧张素ⅱ(136年,137年]。
CS传感器的刺激引起下游激活小gtpase至关重要的生化传导机械刺激。最广泛的特点成员ρ,Rac, Cdc42,对肌动蛋白细胞骨架具有不同的影响,细胞粘附和细胞活性138年]。ρ激酶产生装配应力纤维和焦粘连和Rac扮演着一个重要的角色在结形成和内皮屏障的完整性(139年]。ρ的活动路径决定了stretch-induced应力纤维取向方向和程度在内皮细胞。这一方面表明身体上强调细胞决定ρ活动(以线性方式),ρ激活直接与物理形状改变的细胞通过细胞骨架重组140年,141年]。同时,预处理的内皮细胞在18% CS增强凝血的影响刺激诱导内皮单层的渗透率,而5%的CS防止thrombin-induced破坏性反应和加速恢复障碍(142年]。确证的,CS在10 - 20%范围内导致激活ρ和减少基底Rac活动(图4)。相比之下,5%的拉伸保持ρ和Rac活动之间的平衡143年,144年]。这些研究表明amplitude-dependent CS的重要作用调节内皮屏障。
3.5。循环应变EndMT奠定了基础
增强CS(> 10%)强化EndMT瓣膜内皮细胞的方式依赖于两个应变大小和方向(145年]。适度的CS(10%)诱发通过放大TGF EndMTβ1信号,而高wnt / CS(20%)激活β连环蛋白信号(145年),一个已知的诱导物的EndMT主动脉内皮细胞(146年,147年]。VEGFa信号强度减少,一个已知的抑制剂EndMT [48]。值得注意的是,机械拉伸诱导epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)诱导的肾小管上皮细胞转化生长因子β1 mRNA的表达和激活潜在的TGFβ(146年]。
VE-Cadherin是内皮。粘合连接处并且核心组成部分VE-Cadherin是一种跨膜糖蛋白复合物通过其胞质尾β连环蛋白,VE-Cadherin皮质与肌动蛋白细胞骨架(148年]。VE-Cadherin依赖于小的细胞定位gtpaseρ和Rac,当适当地平衡稳定VE-Cadherin在细胞膜149年]。
EndMT导致失去屏障功能,也就是说,渗透率增加,这与损失VE-Cadherin在细胞表面(图4)。为了应对由高水平的CS(ρ活动的增加141年),VE-Cadherin转移从膜到细胞质中。失去了原有的口感β连环蛋白和核易位可能因此EndMT次要中介。的确,在TGFρ活动中扮演着关键的角色β1-induced EMT通过诱导细胞骨架重塑和激活平滑肌肌动蛋白(SMA)启动子的150年),β连环蛋白/ρ信号有效地诱发EndMT [32,147年,151年,152年]。这意味着supraphysiological CS EndMT的直接诱导物(图4)。
血管重建是伴随着细胞外基质(ECM)营业额的变化,从改变结果的平衡矩阵沉积及其蛋白水解降解。基质金属蛋白酶(MMPs)代表ECM的主要组蛋白酶参与改造(153年]。之间的不平衡的活性基质金属蛋白酶及其组织抑制剂(TIMPs)导致不良重塑。在血管重建(MMP2诱发矩阵退化154年)和TGFβMMP2 2-induced EndMT特点是显著增加(151年]。有趣的是,双轴CS诱发内皮MMP2表达和调节其分泌和活动(130年,155年]。此外,在一个模型对内膜的增生,延伸人类隐静脉移植MMP2的表达和活动增加血管壁(156年]。综上所述,循环应变诱发MMP2表达内皮细胞从而促进迁移和增殖的表现型通过EndMT获得的。
显然,循环应变不是一个开/关开关病理血管重建和EndMT,说明了这样一个事实:内皮细胞对CS amplitude-dependent地作出反应。内皮细胞的伸展可能起到有益的作用在生理条件下(单轴,5% - -10%),但可能会产生广告效应在病态(菌株< 6% > 10%),如高血压。减少血管扩张性是一种常见的血管老化的特点,是与心血管疾病的风险增加相关157年]。血管壁符合年龄的损失或增加CS在疾病可能会减弱或加重内皮应对机械应变和诱导EndMT。是否以及如何这可能有助于病理生理学还有待确定。
3.6。血流动力学的力量一致行动
应该强调,明确原因,讨论了LSS和CS作为单独的实体,但他们一致行动在活的有机体内。因为技术原因,很少有研究整合力量。然而,零散的证据表明LSS之间的同步性和CS对血管体内平衡很重要,表明这些血流动力学之间的异步性力量通过减少诱发proatherogenic响应表达式以挪士和cyclooxygenase-2 endothelin-1和NF表达增加κB (158年- - - - - -160年]。这些发现说明学习两个实体相结合的重要性。
4所示。血流动力学,EndMT和血管疾病
EndMT有助于血管疾病,如心脏纤维化(44,50,161年),动脉粥样硬化(18,20.,79年),血管再狭窄(162年),和重建观察肺动脉高血压(26]。如前所述,这些疾病的病灶性质,尽管他们的系统性或遗传风险因子,密友血流动力学的关键作用力量调节这些病态。
在动脉粥样硬化,激活Smad2水平升高特别是在地区暴露在DSS (163年]。同时,内皮BMP4表达式是高架在calcifed动脉粥样化的形成和动脉粥样硬化斑块,特点是DSS (164年),也增加了活性氧的生产水平被发现(165年),所有支持EndMT感应和进展。事实上,在这些网站,EndMT导致内膜的增生和动脉粥样硬化的发展18,20.]。
肺动脉高血压患者(PAH),海拔在肺部静脉压力或长期血流的增加产生的诸如心脏内的分流术导致血流动力学负荷增加,导致肺血管的结构变化。重构响应特征是内皮功能障碍,内膜的增生,muscularization周围小血管,在近端血管壁增厚166年]。血流动力学负荷的增加会增加CS和DSS源自倒流在肺动脉干由于弯曲路径的血流量和扩张肺动脉(167年]。肺动脉内皮细胞从PAH患者显示hyperproliferative, apoptosis-resistant表型(168年]随EndMT [24]。有趣的是,表达式的早期生长反应蛋白1 (Egr-1)升高实验flow-associated PAH (169年,170年]和与媒体肥大和PAH患者的血管新生内膜病变,包括丛状的病变(169年]。Egr-1诱发蜗牛和蛞蝓的表达,两个重要的介质EndMT [171年- - - - - -173年],它主张一个明确的角色EndMT发病机理的多环芳烃,最近被证明在人类的多环芳烃和多环芳烃在实验模型(19,174年,175年]。
除此之外,某些患者家族PAH突变的骨形成蛋白(BMP)受体II型(BMPR2)基因或Activin-like激酶1 (ALK1) (176年,177年]。在正常情况下,这些受体可以刺激Smad1/5/8信号在内皮细胞抑制EndMT [27,28,178年]。因此,BMPR2受损或ALK1信号呈现这些患者的肺动脉内皮细胞更容易EndMT。BMPR2缺乏大鼠显示自发性肺血管重建与增强表达Twist-1, EndMT的诱导物(175年]。确证的,adenoviral BMPR2基因传递的肺血管内皮细胞实验模型的多环芳烃减少血管重建(179年]。
5。结论
总之,血流动力学力量明显调节血管内稳态和内皮可塑性。暴露的内皮细胞的振幅LSS和CS保护内皮完整性通过各种信号级联。偏差在这些血流动力学,通过老化或病理学,结果在EndMT不良内皮可塑性和高潮。当前进展内皮转导可以为我们提供许多新见解内皮可塑性的调节。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
圭多Krenning和Valerio g . Barauna贡献同样这项工作。
确认
作者欣然承认支持来自格罗宁根大学药物开发和勘探研究所(指导;圭多Krenning, Jan-Renier a·j·穆南和马丁c Harmsen),荷兰卫生研究与发展组织(# 916.11.022 Guido Krenning),荷兰心脏基金会(# 2013 t116 Jan-Renier a·j·穆南),荷兰心血管研究倡议,荷兰心脏基金会,荷兰联合大学医学中心,荷兰卫生研究与发展组织(oecd)、荷兰皇家科学院(CVON # 2012 - 08年,Jan-Renier a·j·穆南),Fundacao de帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP-2013/17368-0,何塞·e·Krieger),慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq-401749/2012-6,何塞·e·Krieger)和科学无国界(Ciencia sem fronteiras)计划的巴西联邦政府(Valerio g . Barauna马丁c . Harmsen和何塞·e·Krieger)。