牙齿干细胞的神经与血管的特性及其在牙齿组织工程重要性

文摘

在组织工程领域,自然组织重建通过结合生长因子,干细胞,和不同的生物材料作为新组织生长的支架。足够的形成血管和神经支配是必不可少的组件再生组织的可行性,需要高容易干细胞能够支持这些功能。在人类牙齿及其周围组织,可以区分不同的干细胞数量,如牙髓干细胞,从人类乳牙干细胞,干细胞从顶端的乳头,牙科毛囊干细胞,干细胞和牙周韧带。考虑到他们简单,相对容易隔绝提取第三磨牙,牙干细胞(DSCs)已成为有吸引力的mesenchymal-like干细胞来源。在过去的十年里,已经有大量研究支持血管生成,神经保护和神经营养效果检查参与组成分泌腺的DSC。连同他们的能力分化成内皮细胞和神经细胞,这使得DSCs合适候选人牙齿组织工程和神经损伤修复。

1。介绍

组织工程的主要目标是重建自然组织结合祖/干细胞生长因子和不同的生物材料作为新组织生长的支架(1]。选择一个合适的干细胞来源可能是最成功的组织工程方法的重要组成部分。组织工程领域需要高质量的成人干细胞从一个方便的来源。在人体多种干细胞利基市场已确定,不仅在骨髓,脂肪组织,脐带还在牙齿2- - - - - -6]。在牙齿发育过程中,搪瓷的外层和内层原发性牙本质形成互惠,时空的神经嵴间质和胚胎口腔上皮细胞之间的相互作用(7,8]。主要成牙本质是由细胞被认为起源于血管前体细胞驻留在一个强烈的支配和软结缔组织内的牙齿,也就是说,牙髓。2000年,Gronthos等人首先描述异构,单独使用,在牙髓和高度增殖细胞群,即牙髓干细胞(DPSCs) [4]。类似的干细胞群也可以独立于人类乳牙牙髓的(9]。除了DPSCs和干细胞从人类脱落乳牙(了),其他一些不同的干细胞数量已报告驻留在人类牙齿及其周围组织。例如,干细胞从顶端的乳头(scap)可以在松散连接软结缔组织在发展中恒牙的顶点,即顶端乳头(10]。牙科毛囊干细胞(fsc),另一方面,是孤立的牙科卵泡。这是一个松散的结缔组织包围着发展中牙齿和后来发展引起牙周韧带和其他组织的牙周组织11]。牙周韧带,专门的结缔组织,不仅高度牙齿牙槽骨,也有一个感官的功能。在这个韧带,能找到另一个干细胞群,即牙周韧带干细胞(PDLSCs) [12]。根据最小标准定义的国际社会对于细胞治疗,DPSCs,棚屋,scap, fsc, PDLSCs(统称为牙齿干细胞(DSCs))被认为是间充质干细胞(msc)。除了塑料依从性和特征的表达表面标记,如CD73 CD90、CD105,他们还显示一个消极的CD14表达,CD34、CD45、他们能够成骨,chondrogenic,去4,13- - - - - -15]。旁边的牙齿组织的形成在体外和在活的有机体内DSCs也被报道,分化成肌原性的,神经源性内皮血统。由于这种multilineage分化潜力以及它们的免疫调节特性和微创隔绝提取第三磨牙,这些干细胞对潜在的临床应用(提出了很高的期望16- - - - - -21]。然而,一个人应该总是考虑潜在origin-related差异。一般来说,scap和fsc被认为更不成熟,考虑到他们的起源来自发展中牙齿组织,因此DPSCs相比更有效。scap已经报道有一个更高的增殖率,更独特的能力翻倍,相比,增强了迁徙的属性DPSCs (10]。此外,神经胶质的族群起源DPSCs表明组织的起源是DSCs的再生潜力的决定因素(22,23]。为了提供一个精心设计的概述不同DSC的血管生成和神经性属性数量以及他们目前的临床应用在牙科和神经与血管的领域,文献搜索PubMed上执行。使用了以下关键字:“牙齿干细胞”;“牙髓干细胞”;“干细胞从顶端乳头”;“从人类脱落乳牙干细胞”;“牙科毛囊干细胞”;“牙周韧带干细胞”。随后这些关键词与搜索条件相结合,“血管生成”;“内皮分化”; “neurogenic differentiation”; “neuroregeneration”; “dental tissue engineering”; “dental pulp regeneration”; “periodontal regeneration”; “peripheral nerve injury”, without any set limitations regarding the type or year of publication.

2。牙齿干细胞和血管生成

在健康人体,最主要和最血管的形成是血管生成的研究形式。一般来说,血管生成可以被定义为新毛细血管的发芽从先前存在的血管反应特定刺激炎症或缺氧等(42,43]。这种协调生物过程是由广泛的蛋白质,保持自然平衡刺激抑制信号通路。后者被认为是主导,内皮细胞通常保持静止在人体健康(44]。然而,在病理条件下,如缺血性中风,心肌梗死,癌症,糖尿病,这种平衡是打扰45]。

氧气和营养不足以来,由于缺乏血管供应,会导致组织坏死,血管生成在组织工程也起着重要的作用。然而,有限的成功增长的因素血管再生敦促更再生方法的需要促进血管生成的干细胞疗法(46,47]。msc被认为建立治疗性血管生成通过旁分泌血管生成生长因子的分泌或分化成内皮细胞(48- - - - - -50]。

2.1。旁分泌调节血管生成的牙齿干细胞

关于DSCs的血管生成特性,研究表明广泛的调节蛋白的分泌。DPSCs,例如,已报告表达刺激生长因子如血小板源生长因子(PDGF),基本成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)在基底条件或应对有害刺激,例如,受伤或缺氧(17,28,29日,34,35]。其他angiogenesis-promoting因素被发现在DPSCs血管生成素(ANG),而(ANGPT1)集落刺激因子(CSF), dipeptidyl肽酶IV (DPPIV) endothelin-1 (EDN1) interleukin-8(引发)、胰岛素样生长因子结合蛋白质3 (IGFBP3)、单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA) [24,30.]。检查参与组成分泌腺然而,DPSCs也由几个抑制蛋白质,如血管内皮抑制素、pentraxin-3 (PTX-3),色素epithelium-derived因素(PEGF),纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1),组织抑制剂矩阵metalloproteinase-1/4 (TIMP-1/4)和血小板反应蛋白- 1 (THBS-1) [24,30.]。可供比较的结果也对scap和fsc描述,尽管人口变量之间表达水平不同的干细胞(16,24- - - - - -26,31日,51]。检查参与组成分泌腺的棚屋和PDLSCs文献表明ANGPT2[的表达27],bFGF [16,27,32),血管内皮抑制素(16),肝细胞生长因子(HGF) [33),胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1) (27),VEGF (27,32,33,36]。检查参与组成分泌腺DSC的概述及其相关功能可以在表中找到1(44,45,52]。应该考虑这样一个事实:并不是所有的生长因子功能已经被描述为DSCs。

自DSCs表达各种血管生成调节蛋白,刺激以及抑制,重要的是要确定他们的潜在影响内皮细胞和血管生成的行为。每个协调事件在血管生成过程可以通过一系列的模仿在体外化验。例如,比色分析执行评估DSC-derived生长因子在血管内皮细胞增殖的影响。显著增加生存和增殖的人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)孵化后观察条件培养液CD31 (CM)⁻/ CD146⁻分组人口DPSCs [53]。Aranha等人也增加了时间在人类皮肤微血管内皮细胞的增殖(HDMECs)当孵化与CM hypoxia-preconditioned DPSCs [34]。希尔肯等,另一方面,DPSCs CM的报道没有明显影响,scap, fsc人类微血管内皮细胞的增殖(HMECs) [24]。迄今为止,潜在的棚屋和PDLSCs对内皮细胞增殖的影响没有被描述。为了评估内皮细胞迁移以及是否DSC-derived趋化因子的梯度,transwell迁移进行分析。DPSCs以及scap相比可以大大增强内皮迁移fsc (24,30.]。内皮tubulogenesis而言,元等人表示capillary-like结构在形成增加的直接coculture scap和HUVECs54]。类似的结果被发现DPSCs,棚屋和PDLSCs [29日,32,55- - - - - -57]。在这些直接cocultures DSCs被认为采用pericyte-like函数作为他们经常发现在靠近内皮细胞(54,56,57]。另外,内皮管形成也可以由旁分泌因子,如上所示Dissanayaka等人通过一种间接coculture DPSCs和HUVECs [58]。符合这些发现,Tran-Hung等人及其他报告显著增加引起的内皮tubulogenesis厘米DPSCs [24,29日]。关于PDLSCs和物流的影响内皮细胞的功能行为,更广泛的研究是必需的。

DSCs的血管生成属性也被精心调查在活的有机体内。Yeasmin et al .,例如,显示明显的皮下移植后血管化PDLSCs和内皮细胞。由于没有检测来自人体的血管,PDLSCs被认为是分泌旁分泌介质或作为对周32]。发现老鼠DPSCs VEGF-dependent方式诱导血管生成在一个鼠标人工基底膜塞试验(56]。DPSCs scap也导致绒毛膜尿囊的膜显著增加血管生成试验(24,30.]。多个临床相关疾病模型,Gandia等人表现出显著改善左心室功能的注入GFP-labeled DPSCs大鼠心肌梗死模型。除了减少梗塞大小和心室前壁的增厚,增加毛细血管密度也被检测到。没有迹象表明心脏组织内的分化DPSCs,上述改进可能是由旁分泌因子(59]。这些发现支持了Iohara et al .,报告CD31的移植后毛细血管密度高⁻/ CD146⁻分组人口DPSCs小鼠后肢缺血模型。的关闭位置附近的干细胞新形成的血管显示DPSCs的旁分泌作用[53]。上述分组人口DPSCs也促进功能恢复的大鼠局灶性脑缺血。除了神经营养因子,作者还演示了增强VEGF水平,可能扮演了一个角色在刺激血管生成和神经发生缺血性老鼠大脑(60,61年]。

2.2。内皮分化牙齿干细胞的潜力

正如之前提到的,msc不仅有助于治疗性血管生成分泌血管生成生长因子还能分化成内皮细胞在特定的环境因素。关于DPSCs的内皮分化潜力,达等人是第一个报道的所谓codifferentiation这些细胞成骨细胞和内皮细胞。后,在体外成骨分化的CD117排序⁺/ CD34⁺/ VEGFR2⁺DPSC人口流动仪结果证明VEGFR2的族群⁺/ Stro-1⁺/ CD44⁺/ CD54⁺内皮祖细胞标记表达式的血管性血友病因子(vWF)和血管紧张素转换酶(ACE) (62年]。由马尔基奥尼等人也发现类似的结果表明vWF及CD54的表达以及VEGFR1和VEGFR2增加,孵化后与VEGF DPSCs 7天。此外,这些细胞能够形成capillary-like结构上播种时人工基底膜或培养的纤维蛋白凝块(63年]。广泛的毛细血管网络形成也观察到Barachini et al .,以及在体外表达CD31 VEGFR2。的功能分化细胞成功建立了乙酰化低密度脂蛋白的摄取64年]。这些发现证实了早些时候观察Iohara et al .,报告的在体外CD31的内皮分化潜能⁻/ CD146⁻分组人口DPSCs [53]。然而,内皮分化的效果不仅取决于特定生长因子的细胞培养基,而且胎牛血清的浓度(的边后卫)和细胞播种密度似乎发挥重要作用。Karbanova et al .,例如,展示了upregulation CD31、CD34、CD106和vWF培养DPSCs后在无血清分化低密度介质。当细胞被播种在更高的密度,没有upregulation vWF的观察。添加的边后卫维持细胞增殖和内皮细胞表型DPSCs [65年]。除了DPSCs,物流也可以分化成内皮细胞。2008年,Cordeiro等人发现beta-galactosidase-positive毛细血管在移植牙片包含LacZ-transduced棚屋(66年]。相同的研究人员所作的后来证实这些结果在体外和在活的有机体内,表明毛细管发芽和VEGFR2 VEGF-induced表达式,CD31、VE-cadherin VEGFR1的连续表达了(67年,68年]。特别是VEGFR1似乎发挥重要作用的内皮分化潜力棚屋和DPSCs。这是证明了人类CD31-positive毛细血管的减少,移植后VEGFR1-silenced棚牙片模型在活的有机体内。的重要性VEGFR1 MEK1 / ERK信号级联了在体外的完全抑制内皮分化后的抑制信号通路(67年]。张等人的最近的研究还揭示了Wnt /β连环蛋白通路是一个重要的监管机构的内皮DPSCs和棚屋的命运69年]。关于其他的内皮分化潜力DSC人口,有限的数据是可用的。Bakopoulou等人最近展示了收购scap preendothelial表型,接触后的血管生成感应介质在常氧条件下28天。这些细胞不仅能够形成capillary-like结构也表现出时间upregulation不同标记的蛋白质,如CD31、vWF、VEGFR2 angiopoietin-1/2, Tie-1。此外,当剥夺scap的氧气和营养,他们的内皮分化潜力似乎更明显(26]。诱导分化为不同时间后,两人的一个重要upregulation内皮标记蛋白质和小管被观察CD105的形成⁺PDLSCs纯度的浓缩铀的族群。分子分析说明了关键作用的neuropilin-2 (NRP-2)血管生成这些干细胞的命运70年]。到目前为止,证据在活的有机体内内皮分化转移DSCs仍然稀缺。如前所述,张先生和他的同事观察到人类CD31的存在⁺血管移植后人类DPSCs和棚屋在一个类似于啮齿类动物牙齿的切片模型(67年,69年]。然而,DSCs主要认为假设pericyte-like表型,因为它们常常位于相邻内皮细胞在体外以及在活的有机体内(32,54- - - - - -57,71年,72年]。

3所示。牙齿干细胞和本次

3.1。中介的神经保护和神经突旁分泌产物的牙齿干细胞

DSCs还生产多种神经营养因子,因此他们可以用于组织工程作为生长因子输送系统。这些神经营养因子发挥关键作用在保护神经元细胞凋亡和诱导内源性神经修复和神经突的形成。脑源性神经营养因子(BDNF), neurotrophin-3 (NT-3),神经胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF),神经生长因子(神经生长因子),以及各种其他检查参与组成分泌腺大量出现在DPSCs和scap(表1)[25,38,40,41,73年- - - - - -77年]。分泌神经营养因子的棚屋,PDLSCs或fsc仍有待特征。米德等人证明DPSCs表达更多的神经生长因子,脑源性神经营养因子,VEGF比骨骨髓来源间充质干细胞(BM-MSCs)和脂肪tissue-derived间充质干细胞(超导公司)40]。另一个研究小组表明scap分泌显著更多的趋化因子和神经营养因子BM-MSCs相比,而BM-MSCs分泌细胞外基质(ECM)蛋白质和proangiogenic因素(25]。有趣的是,DPSCs能力增加背神经节神经元的神经突结果更加明显在这些细胞分化成雪旺细胞(38]。此外,另一项研究表明,分化成神经元后,DPSCs VEGF和神经生长因子表达BDNF(更少78年]。

相比其他DSC人口,有充分的证据在神经保护和neuritogenesis DPSCs的有益作用在体外。DPSCs发现救感觉和多巴胺神经元凋亡[79年)和诱发三叉神经的神经元的存活和发芽75年,视网膜40,80年),和交感神经节38,81年]。因厘米也增强了生存能力和背根神经节神经元neuritogenesis [82年]。最近的一篇论文表明,液源自棚种植在laminin-coated三维海藻酸微载体能够抑制6-hydroxy-dopamine-induced细胞凋亡在多巴胺能神经元83年]。DPSCs显著增强neuritogenesis微鼠视网膜神经节相比BM-MSCs和超导公司拥有优越的神经保护属性。添加特定的fc受体抑制剂透露,VGF神经生长因子诱导(VGF)公布的责任因素DPSCs [40]。最后,DPSCs被证明是优于BM-MSCs拯救星形胶质细胞从oxygen-glucose不足引起的细胞死亡84年]。DPSCs还能指导神经前体细胞的分化过程:大鼠神经干细胞培养在P (EA-co-HEA) 90/10生物材料覆盖着DPSCs年轻Tuj1-immunoreactive分化成神经元(73年]。

大量研究证明了DPSCs的有利影响神经系统的伤害和疾病。亚瑟的先驱研究et al ., DPSCs三叉神经元移植后能够吸引到鸡胚(76年,81年]。如上所述,神经性predifferentiated DPSCs还可以整合在宿主的大脑一只老鼠(85年]。Intravitreal注入DPSCs促进神经元存活和轴突再生的视网膜神经节细胞在大鼠视神经损伤后(39]。在脊髓损伤的大鼠模型,移植的棚屋和DPSCs改善恢复下肢的运动功能。在同样的实验中,BM-MSCs或烹饪和成纤维细胞造成大幅减少运动功能的恢复。拟议的机制是抑制细胞凋亡的神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞和切断了轴突的再生(86年]。在缺血性中风的啮齿动物模型,移植DPSCs棚屋也导致神经行为功能的改善(61年,87年- - - - - -90年]。这可能是由于减少炎症,血管生成,增加或减少细胞凋亡。Nagpal等人宣布第一个临床试验应用自体DPSCs作为慢性卒中后残疾患者的治疗,所谓的牙试验(开放的牙髓干细胞疗法的研究对于人类来说,牙齿)(91年]。棚屋和DPSCs分化为多巴胺能神经元有增强机体功能行为的帕金森病大鼠模型。治疗成功归因于神经突的感应和神经元生存产物引起的各种神经营养因子(92年]。最近是描述一个注入了厘米小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎遭受疾病不仅显著提高分数和减少脱髓鞘和轴突损伤还减少炎性细胞浸润和促炎细胞因子水平在活的有机体内(93年]。

研究描述fsc的神经保护效应,scap或PDLSCs稀缺。coculture系统与大鼠三叉神经节,scap能够刺激和引导神经突的产物在体外。这种效果是完全被中和抗体针对BDNF但没有效果观察神经生长因子和GDNF被封锁。此外,轴突生长后被证明是触发免疫缺陷小鼠皮下注射的包含scap的基底膜基质(37]。此外,scap也应用于脊髓损伤的大鼠模型。然而,功能结果是更好的动物收到植入整个顶端的乳头与动物相比在体外扩大scap [94年]。fsc播种在对齐实际上电纺聚己内酯)/ poly-DL-lactide-co-glycolide纤维也被应用作为细胞治疗脊髓损伤模型,但没有明显的功能改善移植后观察到的(95年]。

3.2。神经元和神经分化牙齿干细胞的潜力

随着DSCs embryonically来源于神经嵴和神经胶质组织,它并不奇怪,这些细胞显示神经源性属性。多个协议可用在文学DSCs诱导分化为神经元在体外。这些过程涉及DSC的孵化层的鸡尾酒各种生长因子和药理成分或漂浮的一代neurospheres DSCs,这概括成神经细胞形成的胚胎阶段(详细审查,请参阅[74年,96年])。一般来说,主要应用蛋白质诱导神经元分化DSC层包括表皮生长因子(EGF)和bFGF结合文化补充剂如B27, forskolin, insulin-transferrin-sodium亚硒酸(它)。DSC的人群都可以分化成neuron-like细胞。虽然成功的分化是验证通过神经元的表达增加标记,如NeuN神经细胞粘附分子,神经丝,synaptophysin, A2B5,和microtubule-associated protein-2,超微结构和/或分化细胞的电生理分析在大多数这些研究缺乏。此外,这些分化的协议主要是导致低收益率的神经元,原始的、不成熟的,不能够产生一连串的动作电位(78年]。然而,基拉等人的研究表明,predifferentiated DPSCs集成到主机时大脑移植到老鼠的脑脊液抱皮质损伤。这些细胞显示神经元特性,不仅通过表达神经丝和NeuN还表现出压敏电阻器钠和钾离子通道(85年]。DPSCs注入的啮齿动物的大脑卒中后主要分化为星形胶质细胞而不是神经元(87年]。DSCs代表一个异构干细胞群,排序前细胞神经感应可能增加差异化的成功率。

最近的证据表明,DSCs也分化为少突胶质细胞和雪旺细胞,神经元从中央髓磷脂和外围神经系统,分别。转染的helix-loop-helix转录因子Olig2 DPSCs导致增加的少突细胞标记,如巢蛋白的表达,喜欢的《忍者外传2》,髓磷脂碱性蛋白(97年]。此外,马顿斯等人报道DPSCs成雪旺细胞的分化。分化细胞显示层粘连蛋白的表达增加,低亲和力神经生长因子受体我,胶质原纤维酸性蛋白和CD104。此外,这些细胞能够神经元髓磷脂在体外,证实了超微结构分析(38]。DPSCs分化成雪旺细胞的能力可能会被解释为一个重要的人口的DPSCs embryonically来自外围nerve-associated神经胶质(22),因此可能代表去分化。其他DSCs是否能够区分成髓鞘细胞仍有待调查。由于其分化成雪旺细胞的能力,DPSCs可能代表一个有前途的治疗周围神经损伤的策略。神经缺损是当前黄金标准治疗诊所。这包括牺牲其他神经和临床结果通常是不满意,目前正在调查其他选项(98年]。尽管他们在内源性神经修复的关键作用,移植许旺细胞自身非常限制他们的隔离还需要破坏的另一个神经和膨胀率明显低(98年- - - - - -One hundred.]。在面神经损伤的大鼠模型,DPSCs被证明促进remyelination,血管形成,和神经再生应用结合硅,胶原蛋白,或聚(lactic-co-glycolic酸)(PLGA)管101年- - - - - -103年]。棚屋也被应用于治疗大鼠坐骨神经损伤。与硅桥接神经差距渠道包含CM导致了更多的有髓鞘的轴突和更好的功能恢复比硅渠道包含控制介质(82年]。最后,一项研究报告的使用PDLSCs在周围神经损伤。PDLSCs注入到crush-injured左精神神经大鼠显著提高感官功能和增加数量或逆行标记感觉神经元和有髓鞘的轴突104年]。

尽管在受控情况下DSCs能够分化成神经元细胞类似,雪旺细胞和少突胶质细胞,当前范式是他们的有益作用在临床前模型引起的神经退行性疾病和创伤检查参与组成分泌腺的细胞因子和生长因子。

4所示。预处理的牙齿干细胞,以提高它们的血管生成和神经性的属性

的一个主要障碍在组织工程领域的移植细胞的存活在活的有机体内。为了克服这个障碍,几个策略也已经被开发出来,以调节干细胞移植前为了提高细胞存活率和移植105年]。基因改造提供了一个潜在的策略来增加干细胞生存,例如,通过overexpressing凋亡基因如bcl - 2 (106年)或一种蛋白激酶(107年,108年]。另一种可能性是修改的一个关键蛋白质的表达某些疾病如帕金森病的多巴胺治疗糖尿病患者或胰岛素(109年]。然而,转基因是一个新的发展领域,许多问题仍有待解决之前使用转基因干细胞临床应用程序可以被视为可能的(109年]。

准备移植干细胞,让他们一个缺氧的环境可能是一个有用的技术来提高检查参与组成分泌腺干细胞,由于缺氧是一个强有力的刺激分泌的各种营养因素(表2)[105年,124年]。缺氧预处理已经显示出改善细胞生存,旁分泌活动,和血管生成能力的小鼠后肢缺血模型(125年- - - - - -127年]。牙髓中氧含量降低与其它组织相比,由于氧气只能通过血管运行,而狭窄的顶端提供孔的牙齿128年]。在低氧条件下培养DPSCs增加他们的增殖率110年,111年),VEGF表达(34),和迁移112年]。此外,缺氧也上调scap VEGF生产(26,31日)和牙周韧带细胞(118年]。这些报告都支持低氧预处理的有利影响。然而,模拟缺氧只需添加一个药理剂会大大增加这种方法(表的可行性2)。Prolyl羟化酶(博士)抑制剂代表这样一群缺氧模仿代理。博士hinokitiol等抑制剂不仅包括铁螯合剂,去铁胺或L-mimosine氯化钴和dimethyloxalylglycine [119年,129年]。这些抑制剂促进VEGF分泌和HIF-1博士α表达在牙科pulp-derived细胞(113年,114年],scap [123年),和PDL细胞(119年),即使在一个牙片器官培养模型(130年]。此外,事先已经DPSCs [115年]和scap [123年HUVECs]也提高毛细管网形成。此外,应用hinokitiol-stimulated DPSCs导致的鼠标人工基底膜塞化验血红蛋白增加内容和PECAM-1表达式(114年]。综合来看,这些报告表明一个有前途的未来使用缺氧模仿干细胞做准备在活的有机体内移植。HIF-1α及其下游目标刺激不仅血管生成,还神经发生。出于这个原因,低氧预处理对本次提供了新的前景。尽管有前景的结果使用BM-MSCs [131年- - - - - -133年和胚胎干细胞134年),没有发现报告使用预先处理这些DSCs治疗神经系统疾病。

最后,有几个更多的细胞因子,生长因子,或化学制剂,可用于提高DSCs(表的血管生成潜力2)。例如,细菌脂多糖(LPS)已被证明提高VEGF的分泌DPSC [116年,117年和fsc的迁移122年]。预处理PDLSCs il - 1α(36)和肿瘤坏死因子-α(120年)导致更明显VEGF分泌,而脂联素暴露增加液晶增殖率和伤口愈合能力(121年]。

5。牙齿干细胞和再生纸浆

尽管牙髓可以描述为一个专门的组织与许多重要的生理功能,它也非常容易受到龋齿,感染,和创伤。这些侮辱很容易干扰正常髓内稳态,随后影响根的正常发展,坏死的牙髓学的治疗,尤其是不成熟的恒牙[带来了许多挑战135年- - - - - -137年]。在过去的十年中,大量的进步有关的潜在应用进行了DSCs可行的牙齿再生的组织。不仅成功的牙髓再生DPSCs报道,而且scap fsc已被证明是有效的在不同在活的有机体内牙髓再生的模型。

之前的定义和表征DPSCs,穆尼等人已经证明了建立pulp-like组织在体外当人类纸浆纤维母细胞培养到聚乙醇酸(PGA)矩阵为60天(138年]。符合这些发现,Buurma等人报道在PGA纤维母细胞生存和ECM生产结构在免疫力低下小鼠皮下移植后(139年]。大约在同一时间,Gronthos等人描述和其他人的存在在牙髓干细胞群,即DPSCs,能够形成一个血管牙质/ pulp-like复杂在活的有机体内当cotransplanted与羟基磷灰石/磷酸三钙(HA / TCP)粒子在免疫力低下小鼠4,14,140年]。这些发现导致其他概念验证模型的发展如牙片/支架模型,包括了人类牙片的应用程序包含一个支持性的支架(141年]。许多研究指出皮下植入后血管pulp-like组织的再生牙片包含DPSCs或物流支持的可降解支架(66年,67年,69年,141年,142年]。另一个概念验证模型,说明了牙齿内的血管供应有限,是根异位移植模型。2010年,黄光裕等人描述了新创形成的血管浸润牙质/纸浆复杂皮下移植了人类的根管封闭PLGA支架与DPSCs播种(143年]。类似的观察是由罗莎et al .,显示血管的形成牙质/ pulp-like组织经过皮下植入的棚屋和自组装多肽水凝胶在人类牙根(清空144年]。特定,粒细胞集落刺激因子(g - csf)动员族群的DPSCs还发现血管再生纸浆组织异位移植根模型经过短暂的21天移植时期(145年]。最近,Dissanayaka等人证明了成功的移植后血管再生的牙髓组织DPSCs DPSCs和HUVECs封装在一个商用水凝胶。根片段包含cocultures显示更明显的血管化,ECM沉积,和组织矿化独自DPSCs相比,表明协调和信息交互的重要性(58]。预处理DPSCs通过缺氧,在移植前,唤起更多的血管再生组织相比,控制条件(146年]。虽然根异位移植模型已被广泛应用,牙根的形状和大小实现的顶端孔容易变化(58,143年- - - - - -146年),导致较小的顶端开口是否会干扰正常的组织再生的“日冕”部分把根管(143年]。另一个重要方面,肯定需要考虑在分化和组织工程再生的当时特定的微环境。这就需要原位移植(部分)的DPSCs pulpectomized牙齿(更大的)动物模型。Iohara等人报道,在2004年的形成一个被截去一部分的犬类本质修复治疗后纸浆与自体DPSC颗粒与骨形成protein-2孵化147年,148年]。在过去的十年里这个研究小组和其他已经成功执行原位移植(不同的亚种)DPSCs完全血管再生的果肉组织(149年- - - - - -156年]。2013年,第一个坚实的一步DPSCs拍摄的临床应用。经过仔细核型分析和排除潜在的干细胞,肿瘤形成的Iohara等人报道的再生移植后血管浸润和牙质支配/纸浆复杂的DPSCs clinical-grade族群pulpectomized犬齿的顶端开0.6毫米(152年,157年]。

关于scap的再生潜力,Sonoyama等人证明了他们的能力形成牙质/纸浆复杂的移植与HA / TCP粒子在小鼠免疫功能不全的。的人类起源dentin-producing细胞建议scap的分化成odontoblast-like细胞(158年]。类似的结果也发现了黄et al .,指示新创异位移植后血管再生的pulp-like组织一个清空的人类根管包含PLGA支架与scap播种143年]。此外,分析显示更加连续和厚层牙质矩阵相比,相似的构造包含DPSCs [143年]。在免疫缺陷小鼠皮下植入SCAP-based细胞sheet-derived丸也导致血管的发展牙质/纸浆复杂连续的牙质层矩阵(159年]。

如前所述,fsc源自牙卵泡,发展中牙齿周围的疏松结缔组织(11]。随着牙科在牙齿发育卵泡引起牙周组织,研究主要集中在fsc的牙骨质再生能力和牙周韧带160年- - - - - -167年]。对他们形成牙髓组织的能力,郭等人表示,建立一个odontoblast-like细胞层以及形成的(前)牙质网膜囊的成年大鼠移植后的老鼠fsc和治疗牙本质矩阵(TDM) [168年]。为了工程师一个完整的牙根,移植相似的构造包含老鼠或人类fsc导致牙质/再生纸浆复杂以及牙骨质、牙周韧带(PDL) [169年,170年]。符合这些发现,娇等人描述皮下移植后血管的形成的牙科pulp-like组织人类fsc的封装在低温贮藏TDM (171年]。当比较fsc和scap的再生潜力时,没有发现显著差异尽管差异表达的蛋白质标记在体外。干细胞的数量都能再生血管牙质/ pulp-like复杂的裸小鼠移植后8周(51]。到目前为止,没有可用的报告是关于PDLSCs在牙髓再生的使用。鉴于其发展的起源,这些干细胞主要调查他们潜在的应用在牙周再生。

6。临床应用DSCs及其挑战

尽管有前途的DSC结果移植在临床环境的恶化DSCs从基础研究到临床应用仍拥有一些重大挑战。标准化的细胞隔离程序,例如,是不可或缺的保障临床安全、再现性,和有效性的DSC治疗(172年]。然而,第三磨牙的提取以及隔离DSCs目前正在使用不同的隔离程序执行在不同年龄的捐助者臼齿在不同的发展阶段,这不仅损害深入比较实验结果,也阻碍了发展的标准化治疗协议(15,23,173年,174年]。一致的隔离程序,DSCs也需要高档的临床实施生产这些干细胞在xeno-free文化条件下,为了提供足够数量的细胞没有任何污染的潜在传染性病原体(175年- - - - - -177年]。然而,由于固有的批次不同以及当前缺乏可靠的研究协议关于人类血液产品的使用作为一个潜在的选择,更多的研究需要在任何教育决策可以由科学家和监管机构178年- - - - - -180年]。除了与处理相关的挑战和DSCs的培养,还需要考虑一个内在行为的干细胞,它可以受到广泛的不同donor-related因素,如(口服)健康、年龄、和矫正牙齿运动(23]。

尽管许多研究都精心描述DSCs的免疫调节作用在体外,所知甚少涉及同种异体DSC移植的影响在活的有机体内(19,181年- - - - - -189年]。Tomic et al .,例如,报告的形成肉芽肿组织异种的移植后免疫活性的人类DPSCs和fsc的老鼠(190年]。当移植小鼠鼠DPSCs患有结肠炎,另一方面,观察炎症有很明显的下降(191年]。还有没有免疫排斥反应的迹象后注入人类了肌肉萎缩症的犬类模型(192年]。符合这些发现,发现了缓解自身免疫性脑脊髓炎的条件培养基以及改善认知功能在阿尔茨海默病小鼠模型通过诱导抗炎M2-phenotype小胶质细胞(93年,193年]。然而,同种异体移植DSC结果用于牙齿组织工程特别是在很大程度上仍是个未知数,因为大多数异位移植模型是在免疫力低下小鼠和执行原位模型应用自体DSCs [58,143年- - - - - -158年,162年,170年,194年- - - - - -197年]。因此更多的研究需要对同种异体的免疫调节行为DSCs在活的有机体内和潜在的移植物抗宿主反应。

当开关从基础研究到临床应用也很重要,包括足够的以病人为中心的结果。牙科临床试验常常专注于技术,clinician-centered结果而不是以病人为中心的结果。开发一组标准化的核心成果可以帮助克服这个固定clinician-based结果和导致更多的一致的研究设计198年]。

尽管存在这些挑战,一些临床研究使用DSC-based疗法目前招募参与者(表3)。在印度,目前正在进行的临床研究中,患有慢性牙周炎收到当地注入同种异体人类DPSCs为了提高牙周组织再生(ClinicalTrials.govNCT02523651)。同种异体DPSCs也被应用于临床试验在中国,调查的影响DPSCs骨整合的牙科植入物(NCT02731586)。还在中国,第二个临床试验集中在振兴年轻不成熟的恒牙坏死纸浆使用自体棚屋(NCT01814436)。最后,Nagpal等人宣布一项协议的安全性和可行性评价自体DPSC-based干细胞疗法在慢性卒中后残疾患者;然而,这项研究还没有招募参与者(91年]。

7所示。结论和未来的角度

综上所述,DSCs被认为是合适的候选细胞治疗策略和组织工程的应用。有充分的证据支持血管生成,神经保护和神经营养行为检查参与组成分泌腺的DSC(图1)。这些固有属性甚至可以增强预处理DSCs前移植。特别是缺氧和缺氧模仿代理方面显示了很大的潜力提高干细胞生存和提高检查参与组成分泌腺DSC。到目前为止,大部分的预处理研究已经关注改善DSCs对血管生成的影响;因此更多的研究可能增强他们的亲神经的/神经保护特性是十分必要的。除了他们的旁分泌作用,DSCs也被认为有能力分化成内皮细胞以及神经细胞类型(图1)。不幸的是,各种各样的差异化协议已经被使用,导致高度变量的结果,使得它难以比较研究结果,但比较不同DSC人群更是如此。此外,不同的参数往往是用来评估成功的分化。

基于他们的起源,DSCs预计将理想候选人等牙科组织再生牙髓和牙周韧带。成功的牙髓再生DPSCs已经报道,scap,和fsc,而PDLSCs牙周组织的再生潜力巨大。此外,DPSCs棚屋,PDLSCs已经报道提高周围神经损伤后再生的促进remyelination、血管形成和神经再生。这些令人鼓舞的结果导致了两个临床研究的批准,目前正在招募参与者,从而采取第一步DSC-based疗法引入诊所。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

杰西卡联手和Annelies Bronckaers同样导致了本文。

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