骨形成蛋白4信号在神经干细胞和祖细胞在开发期间和之后的伤害

文摘

取得了实质性进展识别细胞外信号通路调节神经干细胞和前驱细胞生物学在中枢神经系统(CNS)。骨形成蛋白(bmp),特别是BMP4,是关键球员调节神经元和神经胶质细胞的神经前体细胞胚胎发展,产后,受伤的中枢神经系统。在这里,我们回顾最近的研究在BMP4信号生成的神经元,星形胶质细胞,oligodendroglial细胞在中枢神经系统。我们还讨论假定的机制,BMP4可能利用影响中枢神经系统损伤后的神经胶质细胞发展和突出开展进一步研究的一些问题。

1。介绍

神经干细胞(nsc)自我更新,多能祖细胞能产生神经元以及两个主要的神经胶质细胞,少突胶质细胞和星形胶质细胞1,2]。奥特曼和Das推测产后神经发生的可能性,由一位身份不明的池未分化细胞位于心室和生发区在年轻的老鼠3]。这已经被归因于nsc迁移从干细胞利基市场位于subventricular区(SVZ,也称为室区)(4]。成人nsc与星形胶质细胞(分享共同的特征5],可以被巢蛋白、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和Sox2表达(6,7]。成人nsc源于胚胎径向glia-like细胞(RGCs)在开发过程中8)和指定约E11.5在小鼠胚胎发生9]。成人nsc能增加神经前体细胞(npc),其中包括成神经细胞(10少突细胞祖细胞等)和胶质前体细胞(信息公开化11,12]。神经发生也发生在海马subgranular区(SGZ)齿状回的前驱细胞具有干细胞特性。是否这些SGZ祖细胞是“真正”的干细胞已经讨论(13,14]。有证据表明他们不会无限期地自我更新,但可以通过顺序产生神经元亚型分化(13,15]。这两个地区目前唯一已知的nsc在哺乳动物的大脑2,14]。

几个关键信号通路管理的规定NSC成人中枢神经系统维护和规范。这些包括WNT /β连环蛋白(16),声波刺猬(嘘)[17,18),纤维母细胞生长因子(FGF) [19,骨形成蛋白(BMP)信号(20.),这些通路之间的串扰的度(16,21- - - - - -23]。本文将在国家安全委员会研究BMP信号的角色规范发展中,成人,受伤的中枢神经系统。特别是,它将把重点放在BMP4的角色,特别是特征明显影响胶质发展(24]。SVZ nsc在BMP4方面更好的特征信号相比,SGZ nsc [20.综述将讨论),以牺牲后者。

2。BMP4信号是一个复杂的、严格监管系统

我国是最大的类转化生长因子β(TGF -β总科,至少20结构不同的成员。除了他们的同名函数在骨头和软骨形成,他们也有确定的角色在细胞和发育过程包括增殖和分化、细胞命运的决心,和细胞凋亡25]。蛋白质制备促进骨生成第一次从脱钙骨分离提取和研究对软骨细胞的刺激作用,1965年由Urist成骨细胞和破骨细胞(26]。最初不清楚是否单一蛋白质在这个混合物是负责任的,但是后来的研究Urist和其他导致一些蛋白质的描述描述为“骨形成蛋白由于其关键作用在骨形成27,28]。他们对脊椎动物发展的贡献已经被证明是如此广泛,一些研究人员认为这个名字“身体形态形成蛋白质”将更好地描述他们的意义29日,30.]。在这个广泛的和异构的家人,特别是BMP4有许多关键的角色在胚胎发生(神经系统的发展20.]。此外,BMP4再度出现,作为一个重要的因素调节神经细胞命运决定在成年后中枢神经系统损伤。

BMP4被Wozney纯化,克隆等人于1988年,最初称为BMP-2B由于其DNA序列相似性BMP2 (31日]。BMP4基因结构、人类是一种高度保守的,116 -残留蛋白质转译后的裂解从408 - preproprotein残留。功能性BMP4肽链(从残留292年起)之间高度保守的人类,老鼠,老鼠,和斑马鱼32]。糖基包含七个守恒的糖化的半胱氨酸残基,形成半胱氨酸结结构特征;这一领域允许BMP4组装成生物活性为和形式与其他形成最佳管理(33]。

合成后内质网和高尔基体的转译后的修改,BMP4肽链proteolytically裂解和二聚作用发生在疯狂的同源性(MH2)域。BMP4也有一个独特的二次裂解位点控制是否随后分泌短,可溶性同种型或延长同种型与细胞外基质(ECM) (34,35]。因此,BMP4可以有地方或区域的影响取决于二级prodomain劈理,它的确切机制尚不清楚,可能是上下文相关的29日]。它也可以通过矩阵膜泡运输、尽管BMP4的确切同种型运输仍然是未知的(36]。

考虑到各种类型的细胞和组织的影响,BMP信号网络是一个适切地不同的事件。BMP4信号并通过规范化TGF -β家庭途径(37- - - - - -40]。这包括糖化BMP4成形为在细胞外空间或细胞外基质膜结合受体复杂和随后的绑定。这个复杂的经典由两个BMP I型serine-threonine激酶受体,其中有两类,BMPRIA(或ALK3)和BMPRIB(或ALK6),和两个单个类的II型受体,BMPRII。这三种受体包含两个守恒的功能域在一个典型的跨膜域:侧面的氨基端细胞外配体结合域BMP为交互和c端细胞内激酶结构域。结构类似的受体也可作为BMP4的受体。激活素受体1型(ACVR1)可以作为BMP4的I型受体在特定上下文(41]。同样,激活素受体II型(ActRII)和激活素受体IIB型(ActRIIB)可以作为2型受体,具有类似绑定亲和力BMP4在某些组织(42,43]。

信号可能会通过两种机制:预制复合物(全氟化物)类型的I / II型受体结合BMP4为或初始绑定的BMP4为高亲和力I型受体,然后新兵II型受体的复杂(BMP-Induced信号复杂或包钢)[44]。相对,包钢高信号是依赖区域的等离子体膜促进留学生中心的形成,而PFC信号没有。然而,PFC信号似乎需要clathrin-mediated受体的内吞作用复杂的下游信号传输(45]。一般来说,BMP4具有更高的亲和力的类型我比2型受体(受体46- - - - - -49];直接绑定II型受体不常见。在规范化BMP信号通路,在绑定的BMP4为受体复杂,构象变化允许持续活跃的II型受体使守恒的甘氨酸和丝氨酸磷酸化I型受体激酶结构域。这个I型受体激活下游传播信号的磷酸化SMAD(信号母亲反对decapentaplegic [50)细胞内信号分子(参见图的家庭1)。

BMP4信号通过复合体由BMPRA / IB和BMPRII优先磷酸化receptor-associated SMAD1, SMAD5, SMAD8(称为R-SMADs) [29日),而不是SMAD2 SMAD3。这些激活R-SMADs每个表单和Co-SMAD4 heteromeric复合物,把原子核和作为转录因子(TF)绑定合作与其他助教和互动与特定的监管控制基因表达的DNA序列(51,52]。在某些情况下,激活BMPRIA / B也可能信号通过p38 /增殖蛋白激酶(MAPK)通路SMAD-independent的方式(53]。其他SMAD-independent或不在经典里的BMP信号通路被记录在各种应用程序54]:这些会选择性地讨论有关神经干细胞和前驱细胞分化。

精确时空调节BMP信号是至关重要的因为很多角色,每个位置施加在多个组织流程开发和成年。因此,BMP4可以由许多细胞外和细胞内信号通路的因素。内源性细胞外抑制剂BMP4的分类,包括‘诺金’(55],chordin [56],FSTL1 [57),丹(NBL1) [58),和麻烦59](评论,看到Mulloy和骑手,201560])。大量名为卵泡抑素的分泌‘诺金’,chordin专门组织的细胞称为组织者在开发过程中尤为重要的平衡bmp在原肠胚形成的背侧的影响(20.,49]。receptor-ligand层面,一些受体cobinding伙伴可以增强或抑制BMP4为配体结合调节下游信号。例如,小鹿斑比骨形态发生蛋白(BMP和过程膜结合抑制剂)是一种具有类似细胞外蛋白质受体模拟I型受体结合位点,但缺乏伴随的激酶结构域。这pseudoreceptor竞争性结合BMP4为但防止下游磷酸化(61年]。龙,另一个因素是排斥指导的glycosylphosphatidylinositol-anchored蛋白质分子(RGM)的家庭。这种蛋白质协会与两种类型的受体直接外部细胞膜和结合BMP4,增强其绑定受体复杂(62年]。龙同系物,排斥指导分子(RGMa)提高绑定BMP2和BMP4 BMP I型受体,导致激活BMP-SMAD信号(63年]。龙和RGMa都表达的小鼠在胚胎发生神经管(62年,63年),相应的增加作用BMP-SMAD信号在这个过程(64年]。

在一个细胞内水平,抑制SMAD7是稳定结合的胞质因素激活I型受体(65年),可以防止R-SMADs被磷酸化。下游的BMP中的交互,SMAD分子本身也受到监管。抑制SMAD6竞争性结合SMAD4干扰的形成R-SMAD / SMAD4 TF复杂[66年]。SMAD特定E3泛素蛋白连接酶(也称为SMAD泛素调节因子或蓝精灵)1和2是因素调节水平的ubiquitinated胞质R-SMADs [67年]。他们也可能合作结合抑制SMADs SMAD7等目标受体退化(68年]。

Heterodimerisation最佳管理是另一个细胞外信号调节的方法(29日,69年,70年]。共享半胱氨酸结域允许BMP成员形成与其他形成最佳管理(71年]。例如,BMP4可能结合BMP7形成BMP4-BMP7异质二聚体;这被认为是促进更有效的信号转导在某些应用程序(72年]。BMP4的降解途径为和其他绑定后形成尚不清楚。

下游的特异性基因表达的转录控制中的BMP4在很大程度上是依赖于特定组合的细胞膜(29日]。几个因素可以导致这种交互:骨形态发生蛋白二聚体配体的组成,信号是否发生通过PFC包钢模型或模型,两种不同类型的相对贡献我受体在介导下游活动。特别是,变量信号通过BMPRIA / BMPRII复合物与BMPRIB / BMPRII复合物被证明发生在发展的不同阶段,影响下游独特的目标和调节各种细胞过程(38,73年]。使用成纤维细胞的研究,myoblastic,成骨细胞的细胞系也表明BMP2信号发生优先通过PFC复合物激活SMAD-dependent通路,而留学生中心绑定激活non-SMAD通路(44,53]。现在还不知道是否优惠信号激活发生在神经干细胞和祖细胞。应该注意的是,研究中的复合物和uncharacterised蛋白质之间的相互作用仍通知现场小说BMP信号机制。例如,最近的蛋白质组学分析小说监管者的BMP信号确定了首次non-SMAD蛋白质(蛋白质与SMAD1有关,或PAWS1)可以作为BMPRIA磷酸化的底物。随后与SMAD1导致upregulation SMAD4-independent目标基因,以及可能的小说之外的交互规范BMP信号通路(74年]。

3所示。BMP4信号在神经干细胞和前体细胞胚胎发育

因为他们发现有因素,我国也可以起到至关重要的作用在神经系统的发展,特别是neuroectoderm感应,神经嵴细胞规范和中枢神经系统的神经模式(20.,64年,75年]。BMP4特别是已被证明是关键在小鼠早期胚胎发育:Bmp4删除老鼠postcoitum致命的6.5到9.5天(76年]。删除它的同源受体小鼠BMPRIA也是embryonic-lethal [77年]。在胚胎发育早期,我国正积极的表达抑制大脑分泌,——卵泡chordin,过分生长从胚胎组织者允许神经感应开始(78年]。在体外‘诺金’的应用对人类胚胎干细胞激活microRNA-mediated退化SMAD4记录。这种机制推定地行为在活的有机体内阻止BMP4-SMAD信号途径在神经感应(79年]。镇压或激活BMP信号,结合相应的梯度的声波刺猬(嘘)表达,积极指定外胚层成神经元或nonneuronal组织,分别。此外,其他信号通路一般抵销BMP信号,如纤维母细胞生长因子(FGF) [19)和胰岛素样生长因子- 1 (IGF1) [80年),在调节中发挥作用的水平积极BMP信号在这一阶段,通过下调BMP4表达式和phospho-SMAD激活BMPRIA / B。这种互补的地貌成因的梯度的最佳管理(包括BMP4和其他人包括BMP2和生长分化因子7 (GDF7))和嘘信号建立背腹侧的轴,中间显示指定的区域神经嵴细胞(国立),最终形成了外围,同情,和感觉神经系统(81年- - - - - -83年]。NCC规范发生与两个途径与BMP密切相关:WNT /β连环蛋白(84年,85年和Notch信号86年]。WNT /β连环蛋白是一个特别频繁的合作者BMP4,暂时和在成年发展和空间类似的行动87年,88年]。

神经诱导后,分泌BMP4的外胚层和神经管roofplate细胞促进随后的几个关键的中枢神经系统的神经模式地形,包括前脑、小脑和脊髓背侧。BMP4之间的二元关系和嘘信号来自脊索和floorplate对脊髓的背腹侧的轴发展很重要。Liem等人表明,背侧细胞身份默认状态下不发生由于缺乏嘘ventralising信号。相反,它们表明,提供的背侧的信号BMP4(7)早期神经组织外植体直接诱导的表达高水平的决定性的背侧细胞标记MSX1 PAX3, DSL1,蛞蝓在这些细胞(89年]。

进一步发现,Wine-Lee等人表明,消融的BMP BMPRIA / B I型受体神经管扰乱了适当dorsal-ventral规范[中间神经元90年与BMPRIA / B超表达),小鸡脊髓导致dorsalisation发生在脊髓腹侧区(91年]。交互的BMP4 WNT /β在这个阶段连环蛋白是至关重要的。神经嵴形成后不久,同生WNT /β连环蛋白信号下游BMP4坐标的转录控制neurogenin-1 (Ngn1)和Olig3特异性神经元TFs [92年,93年),这对背中间神经原规范是至关重要的。金额等人表明,这涉及到一个平衡的proliferation-inducing WNT效应对differentiation-promoting对nsc BMP4的影响。这种平衡可能需要维持人口的自行车、背祖细胞在脊髓中间神经元发展(16]。除了脊髓模式,BMP4也被牵连在适当的前脑发展94年),以及产后早期小脑细胞分化[95年]。

以及在神经感应这些早期的影响,神经嵴规范,和背腹侧的模式,每个位置有一个重要的,暂时的依赖影响神经元和神经胶质的分化胚胎nsc和npc。原肠胚形成后,信号指定nsc BMP4和npc对神经元家族承诺在中枢神经系统和pn (64年]。在中枢神经系统中,李等人表明,治疗胚胎13天(E13)与BMP4鼠皮层神经上皮的细胞在体外显著增加的表达神经标记MAP-2 TUJ1和神经突结果导致更长。这是通过BMPRIA介导,截短形式的受体显著降低这种影响(96年]。神经突BMPRIA突变的能力应对脑源性神经营养因子(BDNF)被保留,这表明这不是一个堵塞的非特异性分化的因素。进一步研究利用生物技术将有助于排除的可能性截断受体阻断BMP信号之外的其他信号通路。

BMP4的神经源性效应在前脑皮层神经发生与SMAD-independent MAPK /细胞外signal-related激酶(ERK)的途径。月球等人主要从E13.5大鼠大脑皮质干细胞用于证明BMP4的接触促进表达TUJ1通过MAPK / ERK激活。这是进一步与BMP4和WNT /间信号串扰β连环蛋白,WNT /β连环蛋白信号激活增加后续下游BMP4 mRNA转录。增加BMP4水平促进Ras-mediated ERK信号级联激活。这发生作用与抑制表皮生长因子受体(EGFR)信号通过BMP4,同时逮捕EGF的有丝分裂作用[21在nsc和允许ERK激活TUJ1启动子诱导神经元分化(97年]。神经源性信号调控的复杂性是清楚地显示出来,与BMP4的关键中介这个主要的细胞信号网络。

4所示。BMP4促进病患分化通过多种机制

随着神经发生临近年末完成胚胎/产后早期发育,BMP4的神经源性效应减弱,其双重功能的启动子astrogliogenesis和抑制剂oligodendrogliogenesis变得更加明显。一些研究实验室的杰克·凯斯勒在1990年代中后期透露,BMP4(以及相关成员BMP2和BMP7)促进astroglial表型在胚胎神经祖细胞在晚期胚胎/围产期阶段。格罗斯等人培养小鼠胚胎(E17)多功能巢蛋白+神经祖细胞从subventricular带外生最佳管理,包括BMP4,发现BMP治疗显著增加GFAP +细胞在几个时间点。他们表明,这些细胞表达有关BMPRIA / B / II受体调解BMP信号,但没有测量下游信号分子(例如,phospho-SMAD1 / SMAD5 / SMAD8)是尝试98年]。后来的研究显示BMP4对胚胎干细胞的影响存在剂量依赖的相关性在体外,不同浓度可能激活不同的信号反应和结果(99年]。

每个位置的信号机制促进astrogliogenesis随后被发现通过SMAD1中岛美嘉等人发生激活和随后的转录与信号传感器和催化剂(统计)。统计数据是细胞质转录因子有至关重要的作用在原子核从细胞膜信号传送。激活SMAD1 / STAT3形成复合物与p300和CBP (CREB-binding蛋白质),这是多功能辅活化因子,促进SMAD1的绑定/ STAT3星形启动子(One hundred.]。Rajan等人进一步证明BMP4-mediated星形分化也会发生的交互FKBP12 / BMPRIA雷帕霉素相关蛋白(捆牢)。收紧serine-threonine激酶被激活的FKBP12,通常是拴在不活跃的BMPRIA受体。BMPRIA BMP4-induced构象变化,FKBP12释放与收紧激活STAT3和同事52]。STAT3然后同事与p300 / CBP激活星形基因启动子如上所述。

Bonni等人在此之前和其他人表明,睫状神经营养因子(据)和白血病抑制因子(生活)能促进astrogliogenic规范npc (101年,102年]。这些途径把BMP4 signalling-regulated STAT3激活通过进一步激活统计通过促进astrogliogenesis Janus激酶(激酶)103年,104年]。这些途径不是冗余:生活的信号似乎是重要的生产GFAP +星形胶质细胞的祖细胞,与BMP4-induced星形胶质细胞产生一个更成熟的,血统限制星形胶质细胞形态(105年]。

除了这些机制,p57kip2上游启动子是一个重要的BMP4-mediated astrogliogenesis BMP4拮抗剂和调节表达。短发卡RNA抑制p57kip2废除了典型的SVZ的GFAP +细胞生成增加和SGZ由外生BMP4 nsc在体外。他们进一步表明,‘诺金’和chordin表达增加p57kip2抑制,表明可能的调控表达这些BMP4拮抗剂p57kip2 [106年]。

5。具体对胚胎nsc BMP4影响是暂时的控制

鉴于BMP4的双重角色作为神经源性(早期胚胎)和astrogliogenic nsc(晚期胚胎/早期产后)因素,精确的时间控制BMP4活动由外在因素是至关重要的。例如,Ngn1神经发生的关键调节器(107年)与高水平的蛋白质和mRNA转录表达在神经发生(~ E12.5 E15.5),但降低水平在gliogenesis (~ P0-P4) [108年]。太阳等人表明Ngn1抑制BMP4-induced astrogliogenesis E13.5皮质NSC文化隔离SMAD1 / STAT复合物和阻止他们的交互与辅活化因子p300 / CBP。这扰乱了星形启动子的激活这些TF GFAP的复合物等。Ngn1表达的差别神经发生临近结束的时候,对这些成熟的神经细胞释放这些astrogliogenic转录启动子从封存109年]。进一步研究这种效应的赵等人表明Ngn1也增加转录表达下调的microRNA miR-9 JaK-STAT1-mediated astrogliogenesis在胚胎干细胞的文化110年]。因此,具体效果BMP4施加于nsc可能取决于水平的暂时依赖外部监管机构,如Ngn1。

从小鸡胚胎研究的证据表明,I型受体的微分表达式也可能参与调节双重neurogenic-astrogliogenic BMP4的效果。使用小鸡外植体文化,Agius等人发现npc迁移从地幔层中的神经上皮E5(对应于一段神经发生发展中小鸡胚胎),GFAP +星形胶质细胞没有背神经上皮中生成。他们展示了在体外这些背派生的祖细胞是服从astroglial血统的承诺,但这增加BMP4-SMAD信号通过BMPRIB dorsal-most区域的神经上皮促进神经元规范。BMP4治疗,可能通过BMPRIB表演,完全阻止星形胶质细胞发展更罕见派生小鸡脊髓E5外植体。然而,在E6, BMPRIA显著调节时,星形胶质细胞发展是允许的。‘诺金’治疗E5允许大量GFAP +表达式从背侧神经上皮的神经祖细胞,表明这一限制是一个阻塞背BMP4-BMPRIB信号的影响。因此,astrogliogenic效应可能是由于突然upregulation BMPRIA,在E5 BMP4的神经源性效应是通过BMPRIB介导的(111年]。这个网格与证据描述BMPRIA的直接作用在促进astrogliogenesis SMAD-independent的方式通过收紧激活数据52]。复制这些发现在转基因小鼠模型允许这些受体的选择性消融是至关重要的,进一步阐明特定时间BMPRIA / B在神经发展的功能。

6。BMP4对抑制Oligodendrogliogenesis至关重要

也许最BMP4的特征明显影响是其抑制作用myelin-forming少突细胞谱系细胞在体外和在活的有机体内(98年,112年- - - - - -115年]。指定信息公开化的nsc在开发和成年并能分化成myelin-forming少突胶质细胞的中枢神经系统116年]。信息公开化也可以形成星形胶质细胞,在特殊情况下,神经元,导致一些考虑OPC更恰当地描述为一个成年人NSC [117年]。确切的区域信息公开化是最初源自多年是一个有争议的话题,但最近的证据确定胚胎阶段信息公开化是首先指定在脊髓腹侧脑室区(118年]。规范信息公开化的这些罕见派生oligodendrocyte-lineage细胞已被证明是影响嘘floorplate和脊索的信号17,119年]。

从背来源信息公开化等也会出现在开发和后期影响Shh-independent通路(120年]。BMP4也已被证明能够抑制这些背派生信息公开化的代121年]。发展,信息公开化的特点是几个标记包括关键的表达基本helix-loop-helix (bHLH)转录因子Olig2,一个关键因素,促进少突细胞谱系的承诺(122年),和其他如血小板源生长因子受体-α(PDGFRα)[123年),硫酸软骨素蛋白聚糖喜欢的《忍者外传2》(124年),单克隆抗体O4 [125年]。

几组表明,过量的外生BMP4在开发过程中减少后续oligodendrogliogenesis在鼠标(112年和小鸡胚胎113年]。Mekki-Dauriac等人还表明,内生BMP4中断信号通过移植noggin-overexpressing细胞产生早期背少突细胞生产(113年]。BMP4在信息公开化的效果已被证明是存在剂量依赖的相关性。Grinspan等人接触信息公开化和“pre-OPCs”(巢蛋白−/ Olig2 +细胞缺乏古典OPC标记表达式)增加BMP4的浓度,以减少影响成熟为祖细胞进展通过少突细胞谱系(114年]。

鉴于全球embryonic-lethal BMP4基因敲除及其受体,有条件的时间标记的基因消融的表达提供了一个更微妙的方式理解BMP4胚胎发育的信号。BMPRI受体的基因操纵提供了有趣的和有点违反直觉洞察BMP4的作用受体在开发过程中从nsc指定信息公开化。两项研究尤其看着BMP4中断信号通过删除BMPRIA / B受体。看到等人使用Cre -loxP介导转基因的切除Bmpr1a从细胞基因表达BRN4,广泛的神经激活特遣部队在早期胚胎发生。这是与传统的交叉Bmpr1bKO小鼠生成Bmpr1a-Bmpr1bKO小鼠的两倍。这个修改会导致几个在老鼠P0发育缺陷。而在脊髓星形胶质细胞的数量减少,P0控制相比,中断BMP4信号通过BMPRIA / B似乎并不影响信息公开化的总数。有趣的是,成熟的少突胶质细胞的数量表达常见的髓磷脂蛋白包括髓磷脂碱性蛋白(MBP)在P0减少。这表明,一些基础水平的胚胎BMP信号需要通过BMPRIA / B产前成熟少突细胞(126年]。第二项研究由npc Samanta等人只删除BMPRIA表达通过简单地去除Olig1 E13.5神经管的。这并不影响后续OPC数据在出生或P20127年]。然而,在P20,增加成熟少突胶质细胞BMPRIA KO组。这项研究没有折扣的可能性增加补偿信号通过BMPRIB phospho-SMAD1, phospho-SMAD5, phospho-SMAD8还检测到。

进一步研究利用Bmpr1a有条件的KO系统检查删除BMPRIA的作用Emx-1表达nsc的鼠端脑。随后发现星形胶质细胞源于这些nsc异常表达血管内皮生长因子(VEGF)在P10,导致脑血管的破坏血管生成以及损害血脑屏障的形成(128年]。使用通过简单地去除Olig1——有趣的是,尽管先前的研究Cre简况Bmpr1a删除显示增加成熟O4 P20 +少突胶质细胞,没有观察到O4 +细胞的差异P20在这项研究中。此外,相对于早期的研究都删除Bmpr1a和Bmpr1b从BRN4-expressing GFAP +星形胶质细胞的细胞减少,没有这样的减少观察。这些观察可以归因于不同的区域和时间的表达谱Cre启动子驱动删除Bmpr1a,分别。

总之,胚胎研究利用广泛的超表达或抑制BMP4,或立即之前,gliogenesis证明这增加或减少后续oligodendrogliogenesis,分别。然而,阻止BMP4-SMAD信号通过删除BMPRIA / B早期胚胎胚胎发生(OPC规范)之前减少P0成熟少突胶质细胞的数量。重要的是,这并不是由于信息公开化指定数量的减少,如未发现OPC数量的变化。此外,第二行调查发现减少,但不是完全抑制,BMP4信号通过BMPRIA删除E13.5 P0对OPC数据没有影响。然而,通过这个阶段,减少了P20的BMP信号成熟少突细胞数量增加。原因尚不清楚。从这两项研究的结论和其他显示BMP信号通过BMPRIA / BMPRIB并不在规范中发挥作用从nsc信息公开化,但有很强的负面影响在随后的OPC分化(129年]。很可能从当前数据信号通过特定受体的组合(例如,BMPRIA-BMPRII与BMPRIB-BMPRII复合物)可能对oligodendrogliogenesis nsc和npc有独特的影响。此外,如上所述,特定的区域和时间的表达特定受体在开发过程中必须考虑。进一步研究使用诱导特异性基因淘汰赛和药物抑制个体骨形态发生蛋白受体可能阐明这些机制。

BMP4的机制被认为是调节oligodendroglial血统的承诺被认为涉及到基本helix-loop-helix转录因子命名为“差异化”抑制剂或id,这是已知的主要下游目标BMP / SMAD信号通路(130年]。过度的ID4 OPC文化促进astrogliogenesis和模仿BMP4的影响(131年]。Samanta BMP4和凯斯勒培养神经祖细胞和微阵列分析表明,在文化中,ID的转录因子家族显著调节,特别是ID4。ID2和ID4被用于慢病毒超表达分析使用神经祖细胞培养。ID4组显示,少突胶质细胞的数量明显减少,而星形胶质细胞的数量增加了2.5倍。从力学上看,coimmunoprecipitation研究显示ID蛋白质抑制分化通过络合Olig1/2,阻止他们进入细胞核。免疫组织化学分析表明,在缺乏BMP4, Olig本地化主要在细胞核转录因子。然而,BMP4治疗组中,他们发现colocalised与ID蛋白质在细胞质中(132年]。

最近的RNA序列(RNA-Seq)转录组数据库由张等人研究了完整的细胞基因转录在产后小鼠多种中枢神经系统细胞类型(133年]。有趣的是,Bmp4显示了信息公开化转录增加十倍相比,星形胶质细胞,神经元,小胶质细胞,内皮细胞在第七页。此外,新成立的少突胶质细胞不表达髓磷脂蛋白MBP等近似增加四倍Bmp4转录信息公开化,但这种反应是表达下调成熟髓鞘寡树突胶质细胞(图2)。最明显的问题:为什么Bmp4转录调节信息公开化,明显受BMP4是谁的分化?BMP4的一个解释是,增加当地表达拮抗剂平衡BMP4表达增加了信息公开化。近藤和拉夫观察增加‘诺金’mRNA表达P6视神经信息公开化和星形胶质细胞,但不能少突胶质细胞(134年]。此外,实验BMP4的差别显示对这些WNT /β连环蛋白调节转录因子7 2 (TCF7L)表明BMP4表达的信息公开化可以得罪转录后的方式在开发过程中允许少突细胞分化[135年]。这种类型的转录后的调控BMP4的特定神经胶质祖细胞需要进一步探索。

然而,正如上面提到的,BMP4可以表示为一个局部的形式与ECM以及分泌形式。到目前为止,还没有研究检查BMP4的确切同种型表达的信息公开化。另一个推测的解释信息公开化BMP4表达增加可能是本地的,ECM-tethered BMP4作为空间配置机制在OPC分化正确空间发展中少突胶质细胞在中枢神经系统。少突胶质细胞可以50个人在中枢神经系统轴突髓磷脂(136年),和适当的区域分布的少突胶质细胞可能是维持适当的和协调的髓鞘形成的关键。也许BMP4务实的作用,防止分化附近的信息公开化,让新发展中少突细胞祖细胞的“股份”的地方附近随后的髓鞘形成的无髓鞘的神经?本地化和分泌形式的微分表达式是否BMP4信息公开化的功能相关性是一个开放的和有趣的问题。

7所示。BMP4信号在SVZ nsc和神经胶质祖细胞在成年

BMP4继续调节NSC分化成神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞在成年中枢神经系统。鉴于其作为发展调节器NSC分化,形成的一个至关重要的部分更大的信号网络维护一个未分化的NSC, SVZ神经祖细胞(10]。SVZ的细胞元件部分包括室管膜细胞,和三个类别的祖细胞被称为A, B和C细胞(见图3)。SVZ室管膜细胞:支持细胞,促进脑脊液循环的区域(137年中风(期间),可以促进神经发生138年]。类型被定义为一个细胞链成神经细胞迁移和C型从附近生成高度增殖的细胞,这被称为瞬态放大祖细胞(水龙头)或中间前体细胞(ipc)。类型B细胞(nsc)缓慢循环祖细胞与星形胶质细胞的特点,但维持干细胞特性。进一步细分为B1细胞,这些细胞是位于室管膜层附近,和B2细胞,这与相邻纹状体薄壁组织(139年]。

BMP4及其相关规范受体表达在nsc (B细胞)和水龙头(C细胞)在成年人的SVZ [55,140年,141年]。SVZ室管膜细胞也表达‘诺金’,负责监管水平的BMP4信号和调节其neurogenic-gliogenic效应(55]。Colak等人表明,删除SMAD1 BMP4的关键中介下游信号,严重损害小鼠SVZ神经发生和行为规范的早期nsc水龙头,它按顺序生成成神经细胞。外生的大脑注入到老鼠SVZ提升oligodendrogenesis从水龙头在神经发生。磷酸化SMAD1、SMAD5 SMAD8也发现SVZ GFAP +细胞和水龙头,但不是在doublecortin(克莱斯勒)+成神经细胞。这项研究并没有专门涉及BMP4作为管理者的这种效应但注意它的表达增加,其规范的存在受体和激活下游SMADs。有趣的是,这项研究在SVZ不注意,BMP信号促进astrogliogenesis。作者推测,由于缺乏SVZ的统计表达式(142年),诱导的星形胶质细胞通过BMP-dependent SMAD1 / STAT交互不发生;因此,BMP4信号的神经源性效应主导(143年]。孙等人最近的一项研究表明,胼胝体和吻侧迁移流星形胶质细胞产生SVZ巢蛋白+ npc在老鼠身上;然而,BMP4的角色/ STAT信号在这一过程中尚未调查(144年]。内源性‘诺金’表达可能允许严格监管BMP SVZ的浓度保持祖池。类似的结果还发现,在一项研究中使用chordin调节BMP4水平和维护祖细胞可塑性的SVZ [145年]。

8。BMP信号在中枢神经系统损伤后神经干细胞和前体细胞

鉴于BMP4的作用在调节维护和分化的nsc在胚胎和成年,他们代表一个明确的兴趣因素操纵的内生和外生nsc治疗应用。每个位置的作用在中枢神经系统损伤被Grinspan全面回顾了在最近的一篇文章中(24];本节将进一步检查关键研究暗示BMP4 nsc的规范和npc在中枢神经系统疾病模型。

显示了中枢神经系统损伤表现出增加BMP4-SMAD信号在神经干细胞和内源性胶质祖细胞(146年]。鉴于BMP4少突细胞生产的特征明显的抑制作用,它被广泛研究的脱髓鞘疾病(24,129年]。然而,它也牵涉到一些其他神经退行性和中枢神经系统的急性损伤。BMP4增加活性astrogliosis在活的有机体内(147年),通常由几个细胞调节反应中枢神经系统损伤(24]。未知的正是调节这种创伤性upregulation BMP4基因。氧化应激参与一个宫内生长迟缓(IUGR)模型(148年),但这是否在其他中枢神经系统损伤是一种常见的机制目前还不清楚。

9。中枢神经系统脱髓鞘

BMP4首次涉及脱髓鞘疾病通过信使rna upregulation退化多发性硬化症(MS)脑损伤(149年]。神经祖细胞的双相形态和表达polysialylated神经细胞粘附分子(PSA-NCAM)被确定为早期oligodendroglial祖细胞迁移的SVZ脱髓鞘事件期间(150年]。几个实验模型的诱导髓鞘脱失了调节BMP4信号nsc和公开化。增加代信息公开化的nsc已被证明发生在焦点附近的髓鞘脱失本地化SVZ [11,151年]。有趣的是,有令人信服的证据表明,在中枢神经系统remyelination血统问题。兴等人利用基因fate-mapping策略在鼠标cuprizone-induced焦脱髓鞘胼胝体调查的相对活动NSC-derived信息公开化和公开化,迁移和分化大脑实质。从这个,他们表明NSC-derived公开化有助于更广泛remyelination(以有髓鞘的轴突直径)在6周后鼠标胼胝体相比parenchymal-derived公开化(152年]。正如上面所讨论的,BMP4抑制两NSC-derived oligodendrogliogenesis SVZ和成人OPC分化;因此,它可能会影响细胞介导remyelination中枢神经系统脱髓鞘后在多个水平。

Ethidium bromide-induced髓鞘脱失导致重大upregulation BMP4的老鼠。赵等人发现BMP4 mRNA显著调节信息公开化,而其他每个位置的表达式,以及‘诺金’,(没有明显变化153年]。BMP4的增加表达信息公开化的毕业典礼remyelination(一种内源性修复响应由当地和迁徙公开化脱髓鞘侮辱)不采取行动以自分泌的方式作为OPC分化期间remyelination没有阻碍。这些数据证实了与后续RNA-Seq分析转录调节BMP4的产后信息公开化(133年),并进一步在成年期间信息公开化BMP4表达式的阴谋和损伤。

BMP4的作用在调节NSC, OPC-mediated CNS remyelination也已进行两项研究。凯特等人表明cuprizone-induced髓鞘脱失导致重大upregulation BMP4,其受体BMPRIA BMPRIB, BMPRII,和磷酸化SMAD1 SMAD5, SMAD8鼠标SVZ [154年]。有趣的是,在后续研究中,BMP4灌注在脱髓鞘增加扩散信息公开化的数量(155年]。然而,增加代信息公开化并没有导致少突胶质细胞的数量增加,已被证明在许多研究评估信息公开化的分化块在慢性脱髓鞘疾病(156年]。两项研究表明,阻止BMP4信号通过‘诺金’注入到老鼠大脑的退化区域增加remyelination受损髓鞘。

如上所述,在开发期间,BMP4的一个至关重要的部分是一个复杂的信号网络涉及WNT /β连环蛋白,FGF,嘘,和其他主要信号通路。因此,任何试图调节BMP4信号改善损伤时,提高修复中枢神经系统损伤后必须考虑可能的串扰和监管相关的通路。例如,WNT /特异表达的抑制作用β连环蛋白信号在脱髓鞘疾病(OPC分化已经证明157年]。Feigenson等人使用在体外OPC文化证明WNT /β连环蛋白信号运作BMP4的上游信号调解这种效果。BMP4和WNT /β连环蛋白信号组件Wnt3a抑制少突细胞分化在OPC文化。阻塞的BMP4通过‘诺金’在OPC应用程序否定其astrogliogenic效果文化尽管Wnt3a继续存在,而抑制Wnt3a同时保留外生BMP4治疗并没有阻止增加astrogliogenesis [158年]。他们也证明了Wnt3a并不促进astrogliogenesis从早期产后OPC文化源自BMPRIA / B基因敲除小鼠。这种关系进一步证实了一个单独的组在活的有机体内利用基因敲除研究[135年]。基因敲除的WNT /β连环蛋白效应TCF7l2,以前认为WNT激活/抑制oligodendroglial分化β连环蛋白的信号,表明它具有双重作用,抑制BMP4-mediated SMAD激活信息公开化和早期的少突胶质细胞。这个因素是否与国家安全委员会相关模式在胚胎发育和分化尚不确定。

此外,吴等人使用一种表观遗传的方法来确定下游组蛋白脱乙酰作用作为一个关键的转录过程受BMP4在中枢神经系统脱髓鞘。BMP4 cuprizone-induced期间注入髓鞘脱失导致增殖星形胶质细胞数量显著增加,高浓度的乙酰化组蛋白H3 vehicle-infused相比,6周后小鼠。这是加上成熟的少突胶质细胞和减少下游效应器转录增加切口和WNT /β连环蛋白等Hey1和他。同意他们的发现在体外BMP4行为抑制Shh-mediated组蛋白脱乙酰作用在信息公开化。他们认为,信息公开化,Shh-mediated组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)契约染色质和屏蔽的倡导者激活的星形分化基因网络收敛BMP4, WNT /β连环蛋白,Notch信号(22]。进一步调查这些相关通路之间常见的转录元素确定最佳的治疗目标是至关重要的国家安全委员会/ NPC-based再生疗法。

10。脊髓等中枢神经系统损伤和疾病

BMP4也定义了作用在调节人大分化在脊髓损伤(SCI)。王等人表明,条件媒体星形胶质细胞来自脊髓受伤的鼠标信息公开化的抑制分化为成熟的少突胶质细胞。后续的蛋白表达分析表明,BMP4调节反应性星形胶质细胞的文化隔绝受伤的脊髓。肖等人发现BMP4和phospho-SMAD1 phospho-SMAD5,和phospho-SMAD8调节在大多数神经细胞类型,包括巢蛋白+ nsc,为了应对诱导SCI在老鼠身上。可以预见的是,在体外脊髓cord-derived nsc使用外源性的大脑阻止astrogliogenesis后续BMP4曝光。然而,在活的有机体内‘诺金’应用程序未能完全抑制升高GFAP +表达受伤的脊髓。研究人员将此归因于BMP4-independent的持续活动的倡导者astrogliogenesis包括据/ LIF-mediated JaK-STAT通路(159年]。

调查星形胶质瘢痕的形成脊髓病变的特征揭示了有趣的个人BMP I型受体的功能。萨尼等人有条件地删除Bmpr1a和Bmpr1b从GFAP-expressing星形胶质细胞在诱导SCI (160年]。受伤的野生型动物显示astrogliosis增加,增加phospho-SMAD1 / SMAD5 SMAD8反应性星形胶质细胞表达,以及增加Bmpr1a记录生产。受伤的Bmpr1aKO动物降低了星形肥大与野生型小鼠相比,astrogliosis受伤的SC病变,减少而导致免疫细胞浸润增加作为一个间接的结果。令人惊讶的是,Bmpr1bKO小鼠对SCI相比,表现出一种相反的反应Bmpr1a鼠标,增加astrogliosis和加速伤口闭合,想必通过BMPRIA增加的信号。长期,增加信号通过BMPRIB发现减弱神经胶质疤痕进展和缓慢的伤口闭合,导致贫困功能结果相比Bmpr1aKO小鼠。,建议通过两个受体信号水平调节中扮演对立的角色层次的星形胶质细胞反应和随后的胶质疤痕。虽然没有观察磷酸化STAT3或SMAD水平的差异Bmpr1aKO, microRNA-21的表达差异Bmpr1a和Bmpr1bKO建议可能成为监管机构在SCI GFAP的表达。这进一步证实miRNA-21超表达系统在小鼠161年]。

北等人的进一步研究显示,BMPRIB之间可能发生的交互β1-integrin在细胞膜可能改变下游信号激活受体的水平。β1-integrin ECM-interacting蛋白质,一群蛋白质发挥重要作用在干细胞维护。它最初显示β1-integrin表达调节小鼠SCI后室管膜细胞区。删除β1-integrin在室管膜细胞培养,生成将近一半的新分化星形胶质细胞SCI后,导致GFAP表达显著增加,星形比野生型细胞分化。蛋白质分离分析脂质筏分数β1-integrin KO文化确定增加BMPRIB的存在。随后中断的脂筏的形成脂质筏抑制剂减少phospho-SMAD信号和GFAP表达在这些文化。研究人员建议,β1-integrin防止BMPRIB本地化成脂质筏、下游阻塞信号(162年]。

实验通过Sandner等人利用骨髓基质细胞(bmsc) cotransplanted npc提高SCI大鼠后修复。集团曾表明,coculturing bmsc的海马npc增强npc的分化为成熟少突胶质细胞通过分泌的未知因素(163年]。在这项研究中,他们表现出相似的效果在体外使用SVZ-derived npc。然而,在大鼠脊髓受伤,cotransplantation SVZ-derived npc的bmsc没有导致增强的少突细胞数据相比,动物只接收npc。这种区分块与bmp 2和4的表达增加受伤的网站。回到在体外文化分析,他们表明并发BMP2/4治疗足以阻止正从SVZ-derived npc bmsc对少突细胞分化的影响。在体外,他们证明coculturing npc的bmsc overexpressing‘诺金’通过慢病毒基因转移阻止BMP4的抑制作用164年]。Cotransplantation noggin-overexpressing的bmsc结合SVZ派生npc不未遂,但将是一个有趣的后续调查。这项研究强调了治疗应用NSC移植面临的关键挑战:识别和调节关键内在因素在疾病环境中,可能会损害所需的新移植细胞的分化。

BMP4水平升高也被观察到具有其他中枢神经系统损伤和疾病,包括阿尔茨海默病(165年)和脑室出血(IVH)在早产儿(166年]。后者研究发现BMP4水平特别高SVZ和公开化,暗示可能作用所显示的hypomyelination IVH的病人。

显然,特征明显astrogliogenic antioligodendrogliogenic效果BMP4的胶质祖细胞可以在中枢神经系统损伤是有问题的,特别是白质脱髓鞘和SCI等伤害。因此,治疗目标BMP4的中枢神经系统损伤可能是有益的。然而,BMP4-based疗法的可行性取决于未来的研究努力识别关键部件调节信号通路网络。这将允许治疗方法有效地调节特定不良BMP4信号结果没有破坏任何的疾病过程中潜在的有利影响。

11。结论和未来的观点

为单个蛋白质BMP4具有广泛影响的中枢神经系统发育和产后的流程,以及中枢神经系统损伤后。BMP4 nsc的分化中扮演着一个重要的角色为中枢神经系统细胞的所有三个主要类别:首先神经元,星形胶质细胞,同时抑制少突细胞谱系的承诺在发展和成年。许多问题已经解决,但许多人仍然:信号通过不同受体在nsc组合产生不同的上下文相关的效应?有广泛的转录后的调控nsc BMP4的npc,添加进一步的变异已经惊人复杂的监管网络?什么程度上信号串扰之间BMP4和其他信号通路调节中枢神经系统脱髓鞘remyelination ?显然,BMP4信号通路有非比寻常的活动的宽度调节NSC和人大生物学在开发期间,成年期,和疾病。全面阐述其复杂性和与其他信号通路的关系将有利于进一步治疗应用nsc和npc。

缩写

国家安全委员会:	神经干细胞
全国人大:	神经祖细胞
骨形态发生蛋白:	骨形成蛋白
SVZ:	Subventricular区
SGZ:	Subgranular区
OPC:	少突细胞祖细胞
GFAP:	胶质原纤维酸性蛋白
MH:	疯狂的同源性
嘘:	声波刺猬
FGF:	纤维母细胞生长因子
MAPK:	增殖蛋白激酶
TGF -:	转化生长因子
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
兵:	细胞外signal-related激酶
BMPR:	骨形态形成蛋白受体
ECM:	细胞外基质
bHLH:	基本helix-loop-helix
RGMa:	排斥指导分子
PAWS1:	蛋白质与SMAD1
蓝精灵:	SMAD泛素调节因子(SMAD特定E3泛素蛋白连接酶)
PDGFR:	血小板源生长因子受体-
水龙头:	瞬态放大祖细胞
ipc:	中间前体细胞。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

引用

1. 庙,“神经干细胞的发展,”自然,卷414,不。6859年,第117 - 112页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . m .债券G.-L。明,和h的歌,“成年哺乳动物的神经干细胞和神经发生:五年后,“细胞干细胞,17卷,不。4、385 - 395年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j·奥尔特曼和gdp Das,“Autoradiographic和组织学产后小鼠海马神经发生的证据,”比较神经病学杂志》,卷124,不。3、319 - 335年,1965页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j·g . Emsley b·d·米切尔g .几个和j·d·Macklis“成年神经发生和修复成年中枢神经系统的神经祖细胞前体,干细胞,”神经生物学的进展,卷75,不。5,321 - 341年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. f . Doetsch Caille, d . a . Lim j . m . Garcia-Verdugo和a . Alvarez-Buylla”Subventricular区星形胶质细胞在成年哺乳动物的大脑,神经干细胞”细胞,卷97,不。6,703 - 716年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d . c . Lagace m·c·惠特曼m·a·努南et al .,“动态的贡献nestin-expressing干细胞成年神经发生,”神经科学杂志》上,27卷,不。46岁,12623 - 12629年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c . Giachino o . Basak s Lugert et al .,“分子多样性将成人前脑神经干细胞群,”干细胞,32卷,不。1,第84 - 70页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. f·t·Merkle公元Tramontin, j . m . Garcia-Verdugo和a . Alvarez-Buylla“径向神经胶质引起成人神经干细胞subventricular区,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。50岁,17528 - 17532年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. l . c . Fuentealba s . b . Rompani j . i Parraguez et al .,“产后神经干细胞的胚胎起源,”细胞,卷161,不。7,1644 - 1655年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. r . a . Ihrie和a . Alvarez-Buylla湖滨的财产:一个惟一的生发利基的侧脑室成人的大脑,”神经元,卷70,不。4、674 - 686年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. b . Nait-Oumesmar l . Decker f . Lachapelle诉Avellana-Adalid, c . Bachelin和a . Baron-Van Evercooren,“祖细胞的成年老鼠subventricular区增殖,迁移和分化为少突胶质细胞髓鞘脱失,”欧洲神经科学杂志》上,11卷,不。12日,第4366 - 4357页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. b·梅恩的j . m . Garcia-Verdugo c . Yaschine o . Gonzalez-Perez d . Rowitch和a . Alvarez-Buylla“寡树突胶质细胞起源的subventricular区成人的大脑,”《神经科学杂志》上,26卷,不。30日,第7918 - 7907页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. n . d .公牛和p . f . Bartlett“成年小鼠海马祖是神经性的但不是干细胞,”《神经科学杂志》上,25卷,不。47岁,10815 - 10821年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. g .几个“成年神经发生的悲观主义者和乐观主义者的观点,“细胞,卷145,不。7,1009 - 1011年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j . m . encina和g . Enikolopov”识别和量化中神经干细胞和祖细胞在成年人的大脑,”方法在细胞生物学卷,85年,第272 - 243页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 金额,s . Atanasoski美国福克et al .,“Wnt / BMP信号集成控制之间的平衡神经上皮细胞的增殖和分化背侧脊髓,”发育生物学,卷304,不。1,第408 - 394页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. n . p .普林格尔W.-P。Yu s Guthrie et al .,”神经上皮细胞命运的决心:感应下腹正中细胞和少突细胞谱系的声波刺猬,”发育生物学,卷177,不。1,30-42,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 问:r·卢大爷我。的趣事,j·a·阿尔伯塔省et al .,“声波Hedgehog-regulated少突细胞谱系bHLH基因编码蛋白的哺乳动物的中枢神经系统,”神经元,25卷,不。2、317 - 329年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 美国威尔逊,e . Graziano r·哈兰德t . m . Jessell和t . Edlund”提前要求FGF信号采集的小鸡胚胎神经细胞的命运,”当代生物学,10卷,不。8,421 - 429年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a . m .债券,o . g . Bhalala和j·a·凯斯勒”的动态角色骨形成蛋白在神经干细胞命运和成熟,“发育神经生物学,卷72,不。7,1068 - 1084年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. l . Lillien和h拉斐尔“BMP和FGF调节EGF-responsive神经祖细胞的发展,“发展,卷127,不。22日,第5005 - 4993页,2000年。视图:谷歌学术搜索
22. m·吴m·埃尔南德斯美国沈et al .,“差分调制的少突细胞转录组通过反对声波刺猬和骨形成蛋白4对组蛋白乙酰化作用的影响,“《神经科学杂志》上,32卷,不。19日,6651 - 6664年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a·c·巴尔加和j·l·Wrana BMP在干细胞生物学的不同的角色,”致癌基因,24卷,不。37岁,5713 - 5721年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j·b·Grinspan“骨形成蛋白:抑制剂的髓鞘形成发展和疾病,”维生素和激素卷,99年,第222 - 195页,2015年。视图:谷歌学术搜索
25. s . Scarfi“使用间充质干细胞刺激骨形成蛋白的软骨和骨修复,”世界干细胞》杂志上,8卷,不。1、1 - 12,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m·r·Urist“骨:由autoinduction形成,”科学,卷150,不。3698年,第899 - 893页,1965年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m·r·Urist a . Mikulski和a . Lietze”可溶性和insolubilized骨形态形成蛋白”,美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷76,不。4、1828 - 1832年,1979页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. s . s .穆雷·e·j·b·默里j . c . Wang和m . e . l . Duarte”的历史和组织学骨形态形成蛋白”组织学和组织病理学,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. b . Bragdon o . Moseychuk沙尔丹哈,d .国王,j .朱利安和a . Nohe“骨形成蛋白:一个评论,”细胞信号,23卷,不。4、609 - 620年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a·古兹曼m . Zelman-Femiak j . h . Boergermann et al .,“SMAD与non-SMAD信号是由横向流动的骨形成蛋白(BMP)受体,”《生物化学》杂志上,卷287,不。47岁,39492 - 39504年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j . m . Wozney诉罗森,a . j .天蓝色et al .,“新骨形成的监管机构:分子克隆和活动,“科学,卷242,不。4885年,第1534 - 1528页,1988年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. UniProt财团”UniProt:蛋白质信息中心”,核酸的研究,43卷,不。1,D204-D212, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. Y.-T。肖,L.-X。香,J.-Z。邵,“骨形态形成蛋白”,生物化学和生物物理研究通信,卷362,不。3、550 - 553年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 和j·l·s·m·尼尔森基督教“因地制宜BMP4的乳沟furin, PC6, PC7,”《生物化学》杂志上,卷284,不。40岁,27157 - 27166年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. c . Degnin f·琼·g·托马斯,和j·l .基督教”内部分裂prodomain直接细胞内贩卖和成熟的骨形成含有,退化”细胞的分子生物学,15卷,不。11日,第5020 - 5012页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. n . n . Nahar l . r . Missana r·盖瑞s e . Tague和h·c·安德森,“矩阵囊泡是运营商的骨形成蛋白(bmp)、血管内皮生长因子(VEGF)和noncollagenous矩阵蛋白质,”骨和矿物质代谢》期刊上,26卷,不。5,514 - 519年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. b·l·m·霍根,“骨形成蛋白:多功能脊椎动物发展的监管机构,”基因和发展,10卷,不。13日,1580 - 1594年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j . Massague l . Attisano和j·l·Wrana TGF -β家庭及其复合受体,”细胞生物学的趋势,4卷,不。5,172 - 178年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. k . Miyazono y Kamiya m . Morikawa说道,“骨形态形成蛋白受体和信号转导生物化学杂志,卷147,不。1,35-51,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. a . Nohe e·基廷,p .呈递和n o·彼得森,“骨形态形成蛋白受体信号转导,”细胞信号,16卷,不。3、291 - 299年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. l .菅直人j . a . Kitterman d Procissi et al .,“中枢神经系统脱髓鞘在fibrodysplasia ossificans progressiva,”神经学期刊,卷259,不。12日,第2655 - 2644页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. k . Heinecke医师,w•施密茨·t·d·穆勒,w•泽尔和j .镍”受体齐聚反应和超越:一个案例研究在骨形成蛋白,”BMC生物学第1741条,卷。7日,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. d .丁p呈递,t·d·穆勒”结构洞察受体:特异性,激活和抑制,”细胞因子和生长因子的评论卷。27日,13-34,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 激战,s·施密特,哈尔顿a . et al .,“起始Smad-dependent和Smad-independent信号通过不同的bmp受体复合物,”《骨与关节Surgery-American体积补充3卷。85年,44-51,2003页。视图:谷歌学术搜索
45. 答:哈,k . Bitton-Worms m . m . Rechtman et al .,“不同路线的骨形态发生蛋白(BMP)受体的内吞作用影响BMP信号,”分子和细胞生物学,26卷,不。20日,第7805 - 7791页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. k . Miyazono s Maeda, t .主角,“骨形态发生蛋白受体信号:转录目标,调节信号,信号串音,“细胞因子和生长因子的评论,16卷,不。3、251 - 263年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 十Dijke p, h .山下式t . k .位于et al .,”I型受体鉴定成骨蛋白1和骨形成含有”《生物化学》杂志上,卷269,不。25日,第16988 - 16985页,1994年。视图:谷歌学术搜索
48. t .写到,美国方面,s . Iemura n . Kinto a .山口和n .上野”之间的交互可溶性I型受体骨形态形成蛋白和骨形成含有”《生物化学》杂志上,卷272,不。17日,第11540 - 11535页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. c .员工看来,j·科夫、c . Hiepen和p .呈递“最新进展在骨形态发生蛋白受体信号,”细胞因子和生长因子的评论,20卷,不。5 - 6,343 - 355年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 大肠Gazzerro和c . Minetti”潜在的药物靶点在骨形态形成蛋白信号通路,”当前舆论药理学,7卷,不。3、325 - 333年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 伊藤,f .伊藤,蔡明俊。Goumans, p . t . Dijke”信号的转化生长因子-β通过Smad蛋白家族成员,”欧洲生物化学杂志,卷267,不。24日,第6967 - 6954页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. p . Rajan d . m . Panchision l·f·纽威尔和r·d·g·麦凯”bmp信号交替通过SMAD或FRAP-STAT通路调节中枢神经系统干细胞命运的选择,”细胞生物学杂志,卷161,不。5,911 - 921年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. a . Nohe激战,m·埃利希et al .,“骨形成蛋白(BMP)的模式受体齐聚反应决定了不同的BMP-2信号通路,”《生物化学》杂志上,卷277,不。7,5330 - 5338年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. r . Derynck和y . e .张Smad-dependent TGF - Smad-independent通路β家庭的信号。”自然,卷425,不。6958年,第584 - 577页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. d . a . Lim公元Tramontin, j . m . Trevejo d . g . Herrera j . m . Garcia-Verdugo和a . Alvarez-Buylla“‘诺金’对抗BMP信号来创建一个适合成年神经发生,”神经元,28卷,不。3、713 - 726年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 陆y Sasai, b、h . Steinbeisser和e . m . de roberti”监管神经诱导的冠心病和Bmp-4敌对模式信号在非洲爪蟾蜍,”自然,卷376,不。6538年,第336 - 333页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 耿y, y盾,m . et al .,“Follistatin-like 1 (Fstl1)是一种骨形成蛋白(BMP) 4信号拮抗剂在控制鼠标肺发展,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。17日,第7063 - 7058页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. W.-T。挂,F.-J。吴,C.-J。王,C.-W。罗,”丹(NBL1)专门对抗BMP2 BMP4和调节的行为GDF9, BMP2,河鼠ovary1 BMP4,”生物的繁殖,卷86,不。5日,第158条,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. j .太阳之。壮族,j·e·Mullersman et al .,“BMP4激活和分泌负面调控是细胞内Gremlin-BMP4互动,”生物化学杂志,卷281,不。39岁,29349 - 29356年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. b . Mulloy和c . c .骑士”,骨形成蛋白和他们的对手。”维生素和激素卷,99年,第90 - 63页,2015年。视图:谷歌学术搜索
61. r·d·Onitchtchouck y . g . Chen Dosch et al .,“沉默的TGF -β信号由pseudoreceptor小鹿斑比。”自然,卷405,不。6752年,第763 - 757页,1999年。视图:谷歌学术搜索
62. a t a Samad Rebbapragada, e·贝尔et al .,“龙,骨形态形成蛋白受体,”《生物化学》杂志上,卷280,不。14日,第14129 - 14122页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. j·l·Babitt y, t . a . Samad et al .,“排斥指导分子(RGMa),龙同系物,是一种骨形态形成蛋白受体,”《生物化学》杂志上,卷280,不。33岁,29820 - 29827年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. 美国诉赫加蒂g·w·奥基夫和a . m . Sullivan”BMP-Smad 1/5/8信号在神经系统的发展,“神经生物学的进展卷。109年,28-41,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. h . Hayashi s Abdollah y邱et al .,“MAD-related蛋白与TGF Smad7 associatesβ受体和功能作为TGF的拮抗剂β信号。”细胞,卷89,不。7,1165 - 1173年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. 答:哈塔,g . Lagna j . Massague, a . Hemmati-Brivanlou”Smad6抑制BMP / Smad1信号特别和Smad4肿瘤抑制竞争,”基因和发展,12卷,不。2、186 - 197年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. h·朱p . Kavsak s Abdollah j . l . Wrana g·h·汤姆森,”一个SMAD泛素连接酶目标BMP途径和影响胚胎模式形成,”自然,卷400,不。6745年,第693 - 687页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. p . Kavsak r·k·拉斯穆森c . g .导致et al。”Smad7 smurf2结合形成一个目标的TGF E3泛素连接酶β受体退化。”分子细胞》第六卷,没有。6,1365 - 1375年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. s . c .小和m . c .马林斯”骨形态形成蛋白组装形成heteromeric I型受体复合物模式背腹侧的轴,“自然细胞生物学,11卷,不。5,637 - 643年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. j . t . Koh赵z z, Wang p h . Krebsbach i s . Lewis和r·t·Franceschi”组合与BMP2/7增强基因治疗颅骨再生,”牙科研究杂志》,卷87,不。9日,第849 - 845页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. d . i以色列,j .诺k . m . kern et al .,“Heterodimeric骨形成蛋白显示增强的活动在体外和体内,”生长因子,13卷,不。3 - 4、291 - 300年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. a . Aono m . Hazama k Notoya et al .,“强大的异位bone-inducing骨形态形成蛋白- 4 - 7异质二聚体,活动”生物化学和生物物理研究通信,卷210,不。3、670 - 677年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. l . Attisano和j·l·Wrana TGF -“信号转导β总科。”科学,卷296,不。5573年,第1647 - 1646页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. j·沃格特,k . s . Dingwell l . Herhaus et al .,“蛋白质与SMAD1 (PAWS1 / FAM83G)是I型基质骨形态形成蛋白受体和调节骨形成蛋白的信号,”开放的生物学,4卷,不。2、文章ID 130210, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. m·f·梅勒·c·Mabie d . Zhang和j·a·凯斯勒“骨形成蛋白在神经系统,”神经科学的趋势,20卷,不。7,309 - 317年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. g软件名,m .祝福,p . a . Labosky和b·l·m·霍根“骨形成中胚层的形成需要含有和模式的鼠标,“基因和发展,9卷,不。17日,第2116 - 2105页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 铃木y Mishina, a . n .上野,r . r .百灵达“Bmpr编码I型骨形态形成蛋白受体小鼠胚胎发生时对原肠胚形成至关重要,”基因与发展,9卷,不。24日,第3037 - 3027页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. g·h·汤姆森,”对抗内部和周围的组织者:BMP抑制剂在脊椎动物体内模式,”遗传学趋势,13卷,不。6,209 - 211年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. c . Boissart x日产、k . Giraud-Triboult m . Peschanski和a . Benchoua”mir - 125强化早期人类胚胎干细胞神经规范,”发展,卷139,不。7,1247 - 1257年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. e . m .啤梨o . Wessely S.-Y。李,e . m . De roberti“神经和头部感应通过胰岛素样生长因子的信号,”细胞发育,1卷,不。5,655 - 665年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. r·摩根·m·g·萨金特,“翻译起始因子的作用在神经模式eIF4AII;诱导神经褶皱的基因。”发展,卷124,不。14日,第2760 - 2751页,1997年。视图:谷歌学术搜索
82. 黄x和j。Saint-Jeannet”感应的神经嵴和边缘生活的机会,“发育生物学,卷275,不。1、1 - 11,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. d . Sela-Donenfeld和c . Kalcheim”的监管出现神经嵴迁移BMP4的协调活动和背神经管‘诺金’,”发展,卷126,不。21日,第4762 - 4749页,1999年。视图:谷歌学术搜索
84. c . LaBonne和m . Bronner-Fraser”在非洲爪蟾蜍神经嵴感应:两个信号模型的证据,”发展,卷125,不。13日,2403 - 2414年,1998页。视图:谷歌学术搜索
85. j。Saint-Jeannet, x, h·e·Varmus, i . b . Dawid”调节背神经轴的命运Wnt-1 Wnt-3a,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷94,不。25日,第13718 - 13713页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. c·r·科夫p . Skoglund w·a·哈里斯和c r . Kintner”表达的细胞外删除Xotch转移在非洲爪蟾蜍胚胎细胞的命运,”细胞,卷73,不。4、659 - 671年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. n Itasaki和s .脚栓”Wnt和成骨蛋白信号之间的串扰:动荡的关系,“发展动态,卷239,不。1,16-33,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. f . Ulloa和e·马蒂Wnt赢得了战争:拮抗作用Wnt在嘘控制脊椎动物神经管的背腹模式,”发展动态,卷239,不。1,第76 - 69页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. k . f . j . Liem g . Tremml h . Roelink和t . m . Jessell“背神经板细胞分化诱导由表皮外胚层BMP-mediated信号”细胞,卷82,不。6,969 - 979年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. l . Wine-Lee k·j·安·r·d·理查森y Mishina, k·m·里昂和e·b·克伦肖三世,“通过BMP信号1型受体的发展需要背侧脊髓中间神经元细胞,”发展,卷131,不。21日,第5403 - 5393页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. j . r . Timmer c . Wang和l . Niswander”BMP信号模式背和中间神经管通过同源框的监管和helix-loop-helix转录因子,”发展,卷129,不。10日,2459 - 2472年,2002页。视图:谷歌学术搜索
92. c·马色尔·m·r·斯塔克和m . Bronner-Fraser“协调行动的每个位置,实际上wnt,嘘,‘诺金’背体节的调解模式,”发展,卷124,不。20日,第3963 - 3955页,1997年。视图:谷歌学术搜索
93. d . Zechner t·穆勒h . Wende et al .,“Bmp和Wnt /β连环蛋白信号控制表达的转录因子Olig3和脊髓神经元的规范,“发育生物学,卷303,不。1,第190 - 181页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. r·m·安德森a·r·劳伦斯·r·w·Stottmann d . Bachiller和j . Klingensmith”Chordin前脑和大脑促进组织中心发展的老鼠,”发展,卷129,不。21日,第4987 - 4975页,2002年。视图:谷歌学术搜索
95. c . Angley m·库马尔k . j . Dinsio a . k .大厅和r·e·西格尔,“信号由骨形成蛋白和Smad1调节产后小脑的分化细胞,”《神经科学杂志》上,23卷,不。1,第268 - 260页,2003。视图:谷歌学术搜索
96. c·a·w . Li Cogswell, j . j . LoTurco”神经元分化的前驱皮层心室区是由BMP,”神经科学杂志》上,18卷,不。21日,第8862 - 8853页,1998年。视图:谷歌学术搜索
97. s。月亮,J.-Y。尹,M.-Y。金,工程学系。李,t . Choi, K.-Y。崔”,骨形成蛋白4刺激神经元分化的神经干细胞通过ERK通路,”实验和分子医学第41卷。。2、116 - 125年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. r·e·格罗斯,m·f·梅勒·c·Mabie z藏,和j·a·凯斯勒助理l . Santschi指出,“骨形成蛋白促进astroglial家族承诺哺乳动物subventricular区祖细胞,”神经元,17卷,不。4、595 - 606年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. m·f·梅勒·c·Mabie g .朱s Gokhan和j·a·凯斯勒,”祖细胞发育变化响应形态形成了;蛋白质不同调节进步CNS家族的命运,”发育神经科学,22卷,不。1 - 2、74 - 85年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. k .中岛美嘉m .平贺柳泽h .荒川et al .,“协同信号在胎儿大脑由p300 STAT3-Smad1复杂的桥梁,”科学,卷284,不。5413年,第482 - 479页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. a . Bonni, y太阳,m . Nadal-Vicens et al .,“监管gliogenesis JAK-STAT在中枢神经系统的信号通路,”科学,卷278,不。5337年,第483 - 477页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. p . Rajan和r·d·g·麦凯,中枢神经系统中的多个星形分化的途径。”《神经科学杂志》上,18卷,不。10日,3620 - 3629年,1998页。视图:谷歌学术搜索
103. m . Namihira和k中岛美嘉astrocytogenesis机制在哺乳动物的大脑,”目前在神经生物学的观点,23卷,不。6,921 - 927年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. r . Kanski m . e . van Strien p . van Tijn和e . m .假日“恒星诞生:新见解astrogenesis的机制,”细胞和分子生命科学,卷71,不。3、433 - 447年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. m·a·Bonaguidi t·麦奎尔m . Hu l .菅直人j .萨曼莎和j·a·凯斯勒”的生活和BMP信号生成单独的和离散的GFAP-expressing类型细胞,”发展,卷132,不。24日,第5514 - 5503页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. j . j . Jadasz f·j·里维拉,a Taubert et al .,“p57kip2调节胶质成人神经干细胞命运决定,”发展,卷139,不。18日,第3315 - 3306页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. 问:妈,c . Kintner和d·j·安德森的“识别neurogenin,脊椎动物神经测定基因,”细胞,卷87,不。1,43-52,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. f .他w .通用电气、k Martinowich et al .,“积极的自身调节的循环Jak-STAT信号控制astrogliogenesis发病,”自然神经科学,8卷,不。5,616 - 625年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. y太阳,m . Nadal-Vicens s Misono et al .,“Neurogenin促进神经发生和抑制胶质分化由独立的机制,”细胞,卷104,不。3、365 - 376年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. j .赵问:林,k . j . Kim et al .,“Ngn1抑制astrogliogenesis期间通过感应miR-9神经元命运规范,”ELife文章ID e06885卷。4日,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. 大肠Agius y•德克尔c . Soukkarieh c . Soula和p . Cochard“最佳管理的作用在控制的时空起源GFAP在胚胎脊髓星形胶质细胞,”发育生物学,卷344,不。2、611 - 620年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. w·a·戈麦斯·m·f·梅勒和j·a·凯斯勒”转基因BMP4的过度增加astroglial和减少oligodendroglial血统的承诺,“发育生物学,卷255,不。1,第177 - 164页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. s . Mekki-Dauriac大肠Agius、p .菅直人和p . Cochard“骨形成蛋白消极控制少突细胞前体规范小鸡脊髓,”发展,卷129,不。22日,第5130 - 5117页,2002年。视图:谷歌学术搜索
114. j·b·Grinspan大肠爱戴,d . f . Carpio et al .,“Stage-specific影响骨形成蛋白少突细胞谱系,”神经生物学杂志》上,43卷,不。1,1卷,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. j .看到x张:Eraydin et al .,“少突细胞成熟是由骨形态形成蛋白,抑制”分子和细胞神经科学,26卷,不。4、481 - 492年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. r·h·米勒,“少突细胞调节脊椎动物中枢神经系统的发展,“神经生物学的进展,卷67,不。6,451 - 467年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. a·h·克劳福德j . h . Stockley r·b·特里帕西w·d·理查森和r . j . m .富兰克林,“少突细胞祖细胞:成体干细胞的中枢神经系统吗?”实验神经学卷。260年,50 - 55,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. w·d·理查森:Kessaris, n .普林格尔“少突细胞战争,”神经系统科学自然评论,7卷,不。1,11到18门,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. d . m . Orentas和r·h·米勒”脊髓胶质细胞的起源来自脊索的依赖于当地的影响,“发育生物学,卷177,不。1,利润率达到,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. j . Cai y、x胡et al .,“一代少突细胞前体细胞的鼠标背侧脊髓Nkx6独立的监管和嘘信号”神经元,45卷,不。1,41-53,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. a . Vallstedt j . m .绝,j . Ericson”少突细胞生成的多个背腹侧的起源在脊髓和后脑,“神经元,45卷,不。1,55 - 67、2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. 问:周、g . Choi和d·j·安德森的“bHLH转录因子Olig2促进少突细胞分化与Nkx2.2合作,”神经元没有,卷。31日。5,791 - 807年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. n·p·普林格尔和w·d·理查森,”一个奇点PDGFα受体的表达在神经管的背腹侧的轴可能定义少突细胞谱系的起源,”发展,卷117,不。2、525 - 533年,1993页。视图:谷歌学术搜索
124. m·r·l·道森,j·m·莱文和r·雷诺兹”NG2-expressing细胞在中枢神经系统:他们是oligodendroglial祖细胞吗?”神经科学研究杂志,卷61,不。5,471 - 479年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. 即大梁和m . Schachner单克隆抗体(O1 O4)少突细胞细胞表面:immunocytological研究在中枢神经系统中,“发育生物学,卷83,不。2、311 - 327年,1981页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. j .看到,p . Mamontov k .安l . Wine-Lee e·b·克伦肖三世和j·b·Grinspan”BMP信号突变小鼠表现出神经胶质细胞成熟缺陷,”分子和细胞神经科学,35卷,不。1,第182 - 171页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. j . Samanta g·m·伯克·t·麦奎尔et al .,“BMPR1a信号确定数量的少突胶质细胞和calbindin-expressing皮层中间神经元,”神经科学杂志》上,27卷,不。28日,第7407 - 7397页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. r·阿瑞亚m .奖赏m .【et al .,“BMP信号通过BMPRIA星形胶质细胞是必不可少的适当的大脑血管生成和血脑屏障的形成,“分子和细胞神经科学,38卷,不。3、417 - 430年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. j . m .看到和j·b·Grinspan”发送混合的信号:骨形态形成蛋白在髓鞘形成和髓鞘脱失,”神经病理学和实验神经学杂志》上,卷68,不。6,595 - 604年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. a . Hollnagel诉Oehlmann j . Heymer路德,和a·诺”Id基因的直接目标骨形态形成蛋白诱导胚胎干细胞”《生物化学》杂志上,卷274,不。28日,第19845 - 19838页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. t .近藤和m .废料”Id4通过蛋白质和少突细胞分化的时机,”在EMBO杂志,19卷,不。9日,第2007 - 1998页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. j . Samanta和j·a·凯斯勒”ID和OLIG蛋白质之间的相互作用调节的抑制效应BMP4 oligodendroglial分化,“发展,卷131,不。17日,第4142 - 4131页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. s . a . y, k . Chen斯隆et al .,”一个RNA-sequencing转录组和拼接神经胶质的数据库,神经元,大脑皮层的细胞和血管,”《神经科学杂志》上,34卷,不。36岁,11929 - 11947年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. t .近藤和m . c .废料,”‘诺金’的角色少突细胞前体细胞的发展,“发育生物学,卷267,不。1,第251 - 242页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. e·哈蒙德j . Lang y Maeda et al .,“Wnt效应转录因子7 2积极调节少突细胞分化的方式独立Wnt /β连环蛋白信号。”《神经科学杂志》上,35卷,不。12日,第5022 - 5007页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. e·r·坎德尔,j·h·施瓦茨和t . m . Jessell神经科学原理麦格劳-希尔,2000年。
137. k . Sawamoto h . Wichterle o . Gonzalez-Perez et al .,“新的神经元遵循脑脊液的流动在成年人的大脑,”科学,卷311,不。5761年,第632 - 629页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. m . Carlen k . Meletis c Goritz et al .,“前脑室管膜细胞Notch-dependent和卒中后生成成神经细胞和星形胶质细胞,”自然神经科学,12卷,不。3、259 - 267年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. Doetsch f·j·m·Garcia-Verdugo, a . Alvarez-Buylla”细胞成分和三维组织subventricular生发区在成年哺乳动物的大脑,”《神经科学杂志》上,17卷,不。13日,5046 - 5061年,1997页。视图:谷歌学术搜索
140. p . Peretto d·卡明斯c·摩德纳et al .,“BMP mRNA和蛋白表达在发展中老鼠的嗅觉系统,”比较神经病学杂志》,卷451,不。3、267 - 278年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. p . Peretto c·蒂美国德马奇et al .,“‘诺金’和骨形成蛋白的表达分泌因素室层和嗅球的成年老鼠的大脑,”神经科学,卷128,不。4、685 - 696年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
142. 美国鲍尔和p h·帕特森白血病抑制因子促进神经干细胞自我更新在成年人的大脑,”《神经科学杂志》上,26卷,不。46岁,12089 - 12099年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. d . Colak t·森m . s .布里尔et al .,“成年神经发生需要Smad4-mediated干细胞成骨蛋白信号,”《神经科学杂志》上,28卷,不。2、434 - 446年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
144. 郭孙j·l·Orosco f . et al .,“subventricular区继续生成胼胝体和吻侧迁移流星形神经胶质在正常成年小鼠,”《神经科学杂志》上,35卷,不。9日,第3763 - 3756页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
145. b . Jablonska Aguirre, m . Raymond et al .,“Chordin-induced血统的可塑性成人SVZ成神经细胞脱髓鞘后,“自然神经科学,13卷,不。5,541 - 550年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
146. j·k·Sabo t·j·基尔帕特里克,h . s .美食”的影响成骨蛋白在神经前体细胞和调节中枢神经系统损伤,”NeuroSignals,17卷,不。4、255 - 264年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
147. m·l·富勒a . k . DeChant b Rothstein et al .,“骨形成蛋白促进脊髓脱髓鞘病变,神经胶质过多症”神经病学年鉴,卷62,不。3、288 - 300年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
148. m . v . Reid k·a·默里·e·d·马什,j . a .黄金r·a·西蒙斯和j·b·Grinspan”推迟了髓鞘形成的宫内生长迟缓模型是由氧化应激移植骨形成蛋白4”神经病理学和实验神经学杂志》上,卷71,不。7,640 - 653年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
149. 局,m . Deininger r . Meyermann, h . Schluesener”两个转化生长因子-的检测β有关的形态因子,骨形态形成proteins-4和5,RNA的多发性硬化和克雅二氏症病变,“Acta Neuropathologica,卷90,不。1,第79 - 76页,1995。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
150. b . Nait-Oumesmar n . Picard-Riera c Kerninon et al .,“激活subventricular区在多发性硬化症:早期神经胶质祖细胞的证据,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。11日,第4699 - 4694页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
151. 黄j . k . s . p . j .花式赵c, d·h·Rowitch c . Ffrench-Constant和r . j . m .富兰克林“髓鞘再生在多发性硬化症:针对内源性干细胞”神经病治疗,8卷,不。4、650 - 658年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
152. y l .兴p·t·罗斯j . a . s . Stratton et al .,“成人神经前体细胞的subventricular区对少突细胞再生和remyelination作出了重大贡献,”神经科学杂志》上,34卷,不。42岁,14128 - 14146年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
153. 赵c, s . p . j .花式l . Magy j . e . Urwin和r . j . m .富兰克林“干细胞、祖细胞和髓鞘修复”解剖学杂志,卷207,不。3、251 - 258年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
154. h . s .美食,j·k·Sabo d·梅洛et al .,”调制的成骨蛋白信号改变数量的星形胶质细胞和少突神经胶质在subventricular区cuprizone-induced髓鞘脱失,”神经化学杂志,卷115,不。时间为1页。月11日至22日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
155. j·k·Sabo t·d·奥曼·d·梅洛,t·j·基尔帕特里克和h . s .美食,“Remyelination成骨蛋白信号改变的脱髓鞘病变,“《神经科学杂志》上没有,卷。31日。12日,第4510 - 4504页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
156. t .了诉miron2005崔,c·韦格纳j . Antel和w·勃拉克”分化块oligodendroglial祖细胞在慢性多发性硬化症remyelination失败的原因,“大脑卷,131年,第1758 - 1749页,2008年。视图:谷歌学术搜索
157. s p . j .花式s e . Baranzini赵c . et al .,“失调的Wnt通路抑制及时在哺乳动物中枢神经系统髓鞘形成和remyelination,”基因与发展,23卷,不。13日,1571 - 1585年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
158. j . k . Feigenson m•里德,e·b·克伦肖三世和j·b·Grinspan”规范Wnt信号要求BMP通路抑制少突细胞成熟,”ASN神经,3卷,不。第三条ID e00061, 2011。视图:谷歌学术搜索
159. 问:小,y Du、w·吴和h . k . Yip“骨形成蛋白调节细胞反应,加上‘诺金’,调节脊髓损伤后星形胶质细胞分化,“实验神经学,卷221,不。2、353 - 366年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
160. 诉萨尼,a . Mukhopadhyay诉Tysseling et al .,“BMPR1a和BMPR1b信号对脊髓损伤后神经胶质过多症,起到相反作用”《神经科学杂志》上,30卷,不。5,1839 - 1855年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
161. o . g . Bhalala l .锅诉萨尼et al .,“microRNA-21调节脊髓损伤后星形反应。”神经科学杂志》上,32卷,不。50岁,17935 - 17947年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
162. h·a .北l .锅t·l·麦奎尔s布鲁克和j·a·凯斯勒。”β1-integrin改变室管膜干细胞骨形态发生蛋白受体定位和变弱astrogliosis脊髓损伤后,“神经科学杂志》上,35卷,不。9日,第3733 - 3725页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
163. c . Steffenhagen F.-X。Dechant,大肠表层构造et al .,“间充质干细胞主要聚居区,成人神经祖细胞向少突细胞的命运,”干细胞与发展,21卷,不。11日,第1851 - 1838页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
164. b . Sandner f·j·里维拉,m . Caioni et al .,“骨形成蛋白预防成人移植骨髓基质细胞介导oligodendroglial分化的神经祖细胞脊髓受伤,”干细胞研究,11卷,不。2、758 - 771年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
165. j . d . Li, h .徐x粉丝,y呗,和l .杨”减少海马细胞增殖与表达的增加BMP4 APPswe / PS1ΔE9阿尔茨海默病小鼠模型的身上,“海马体,18卷,不。7,692 - 698年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
166. k . Dummula g . Vinukonda p .楚et al .,“骨形态形成蛋白抑制促进神经恢复脑室内出血后,“《神经科学杂志》上没有,卷。31日。34岁,12068 - 12082年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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