文摘

背景和目的。不可避免的胶质母细胞瘤复发的原因尚未清楚。然而,最近的数据表明,肿瘤癌症干细胞(二者)干细胞利基市场,与自我更新的能力,可能是负责肿瘤起始,传播和复发。我们旨在分析影响较高的辐射剂量的干细胞利基市场在无进展生存(PFS)和胶质母细胞瘤患者的总生存期(OS)。材料和方法。六十五例原发性胶质母细胞瘤治疗放疗是包含在这种回顾性分析。SVZ和DG分段治疗计划磁共振成像,和剂量分布的结构计算。剂量学数据和生存之间的关系是使用Cox回归分析评估。结果。传统分离患者()接受高剂量(≥40 Gy) IL SVZ显示改进的PFS(8.5和5.2个月;)。此外,高剂量(≥30 Gy) CL SVZ与PFS增加(10.1和6.9个月;)。结论。适度的高剂量IL SVZ (≥40 Gy)和CL SVZ剂量(≥30 Gy)与改进的PFS相关联。高剂量DG,第二个干细胞利基,并不影响生存。针对SVZ的潜在的癌症干细胞可能是一个有前途的治疗方法为胶质母细胞瘤和应该解决在一个前瞻性随机试验。

1。介绍

异构性胶质母细胞瘤中观察到致癌作用被描述由一个随机模型(1]。然而,有证据表明胶质母细胞瘤进展和起始是由于神经胶质瘤干细胞。胶质母细胞瘤可能是有组织的层级结构(2),负责干细胞自我更新的属性的一个子集,迁移的能力,肿瘤起始和进展,multilineage效力(3- - - - - -6]。未知是否这些干细胞是发起者原发性中枢神经系统恶性肿瘤,但是他们可能发挥重要作用在抗肿瘤治疗的反应。

在人类的大脑,两个解剖区域已被证明港神经干细胞(nsc):首先,subventricular区(SVZ), 3 - 5毫米厚地区位于邻近侧脑室,第二,subgranular层的齿状回(DG),这是一个分段的海马结构7,8]。这些nsc干细胞利基市场维护的能力在成年神经发生(9,10]。SVZ也猜测到港癌症干细胞(二者)[11]。此外,nsc怀疑去分化成二者通过一系列的癌基因和肿瘤抑制基因突变。因此,恶性胶质瘤浸润SVZ与降低了生存(12)和较高的多焦点的和遥远的复发13]。

CSC假说后,所有二者必须消除肿瘤变得死气沉沉。然而,当前的治疗策略不目标nsc或二者在干细胞利基市场。化疗和放疗抵抗的二者和疑似未焊透的化疗失败的干细胞龛或许可以解释目前的治疗方案(14,15]。此外,大脑干细胞利基市场不是故意包含在放疗期间目标体积。

剂量增加侧(IL) [16- - - - - -19]和双边SVZ [20.)已被证明在胶质母细胞瘤患者改善的结果。因此,我们的目标是评估SVZ的剂量分布的影响和DG在术后放射治疗在我们机构。

2。材料和方法

65名患者接受放疗的放射肿瘤学,海德堡大学医院,2010年5月至2012年12月进行回顾性确定。选择标准包括年龄18年来,组织病理学证实主幕上的胶质母细胞瘤,足够先生成像与最初术前和术后成像(见后续),可用放疗治疗计划CT数据集上的Oncentra平面图®(Elekta®,斯德哥尔摩,瑞典)规划系统,并记录进展或死亡。只有患者完成了治疗计划包括在分析中。Karnofsky性能状态(KPS)治疗开始前评估。所有患者获得了三维适形放射治疗(3比较计划与中等剂量的60.0 Gy(范围:40.05 -68 Gy)中等剂量的2.0 Gy /分数(范围:1.8 - -2.67 Gy) PTV规定。只有一个病人接受剂量升级到68 Gy体积很小的目标。Hypofractionated放射治疗主要是表现在老年患者。并发和辅助temozolomide疗法应用(至少两个完成周期)。总计切除(术前对比度增强)的完整切除或全切除(残余对比度增强)定义基于术后先生成像和审查由一位有经验的放射科医师。管理启动子甲基化状态测定进行了如前所述[21]。这项研究是由当地伦理委员会批准(S-056/2015数量)。

2.1。轮廓线和治疗计划

轮廓线进行患者的治疗计划的原始计算机断层扫描(CT)扫描,与术后coregistered磁铁使用对比度增强t1加权磁共振成像序列。最初的总值肿瘤体积(制造)被定义为充当病变和hyperintense低度恶性肿瘤在t1序列质量,手术切除腔,在T2病灶周边水肿fluid-attenuated反转恢复(天赋)。临床靶体积(CTV)包括一个额外的保证金占2 - 3厘米微观扩散。占技术错误,增加了安全系数的3毫米规划治疗体积(PTV)。

IL和侧(CL)心室波状外形的使用coregistered术后先生和CT成像。分配的一侧,我们确定肿瘤关键领域,无论双边肿瘤生长。IL和CL SVZ波状外形的5毫米的优势侧脑室外侧(图1)[20.,22]。IL和CL DG,海马结构的一部分,定义按照先前发表的指南(23)和RTOG等高线地图。

重新规划进行原计划剂量CT数据集和重新计算是使用最初的规划参数完成的。通常,器官(浆)风险包括脑干、视神经、交叉,眼睛,眼镜,和脊髓。根据治疗体积定位需要考虑额外的结构。器官的风险(浆)被认为是像在前面的治疗计划。剂量体积直方图(逆向)所有卷和构造值提取。传统分离病人的桨剂量被一剂≥40 Gy分层和< 40 Gy。CL SVZ和DG的截断值设置为≥30 Gy和< 30 Gy由于低剂量。截止值确定升级和降低剂量值。包括hypofractionated患者放射治疗的分析,桨计算生物有效剂量,剂量作为α/β2.0正常脑组织。然而,hypofractionated患者的数量太小,生成一个有效的统计分析在这个小组,进一步分析只进行了常规分级患者。

2.2。数据管理和自动剂量体积分析

中央研究数据库中所有数据回顾进口作为中央数据来源(24]。剂量体积分析已经完成在一个中央分析平台。工作流设计分析原始放射疗法的成像数据(RT数据)的患者上述自动仿形。首先,RT数据已经从中央研究数据库和检索预处理进行分析。在分析期间,剂量数据和剂量体积直方图(逆向)自动计算。所有结果都被写进中央存储的分析平台。最后,总结了所有患者的结果在一个单一的结果文件进行进一步的统计分析。

2.3。后续

病人数据包括图像先生治疗前评估,放射治疗6周后,每隔三个月,直到进展/复发或死亡。Pretherapeutic肿瘤定位和posttherapeutic肿瘤恶化是由放射学专家根据RANO标准(25]。至少在我们的病人队列随访间隔12个月(范围:12-54个月)。16例(24.6%)还活着的时候分析。无进展生存(PFS)计算从开始放射治疗的日子到进程的发生基于对比度增强先生t1加权成像在轴向和日冕图像。第一诊断和之间的时间一天一天死亡的价值总生存期(OS)。如果医生怀疑pseudoprogression,进一步随访MRI是澄清真正的影像学进展。所有生存数据被审查如果死亡发生没有诊断进展或没有随访检查。

2.4。统计分析

使用SigmaPlot进行了统计分析™(德国Systat软件GmbH)。存活率使用kaplan meier方法计算95%置信区间。使用生存率较生存率进行比较。单变量(为协变量,见表3和4)和多变量Cox回归分析比较生存率方面的协变量(KPS、肿瘤定位、管理子状态,手术切除状态,temozolomide疗法,IL SVZ≥40 Gy,CL SVZ≥30 Gy)。

3所示。结果

接受放射治疗的患者的放射肿瘤学,海德堡大学医院,2010年5月至2012年12月通过一个研究所的数据库搜索筛选。65例患者符合入选标准的研究。病人的整个群体的特点和子组与常规分离()和hypofractionated (放射治疗中描述表1。结果表明,子组是合理平衡。所有患者完成了分离协议规定。46名患者接受伴随temozolomide疗法根据粗汞华协议(26]。肿瘤定位分为中央和周边的定位肿瘤,例如先前描述(13]。39(72.2%)的传统分离情况下,肿瘤局部在< 10毫米到脑室系统(中位数:3毫米),15例(27.8%)≥10毫米距离脑室系统(中位数:23毫米)。决定了抢救治疗复发治疗医生和大范围覆盖,在再照射(5/65,7.7%),reresection(5/65, 7.7%),和系统性治疗(35/65,53.9%)。

IL心室的平均体积为21.39毫升(9.33 - -44.50毫升),CL心室的23.14毫升(2.95 - -23.14毫升),IL SVZ的14.05毫升(8.41 - -22.80毫升),CL SVZ的14.50毫升(8.68 - -23.80毫升),IL DG的3.35毫升(1.27 - -6.60毫升),和CL DG的3.43毫升(1.06 - -6.98毫升)。

意味着PTV体积为342.0毫升(117.4 - -674.7毫升)。在传统分馏病人,意味着PTV体积为280.6毫升(200.9 - -530.9毫升)和平均PTV hypofractionated患者的体积为351.0毫升(117.4 - -674.7)。

IL心室是39.77 Gy (14.51 - -56.37 Gy), CL心室是25.28 Gy (5.29 - -46.68 Gy), IL SVZ是40.67 Gy (14.84 - -56.87 Gy), CL SVZ是20.86 Gy (4.10 - -45.07 Gy), IL DG是33.30 Gy (3.32 - -55.95 Gy)和CL DG 13.15 Gy (1.47 - -52.32 Gy)。

PFS的学习小组中值为7.1个月(1.6 - -52.4个月)和操作系统中位数为20.8个月(4.3 - -53.8个月)。中位数PFS率(4.3和7.8个月;)和OS中值率(17.0和21.3个月;)hypofractionated病人没有显著差比常规分离患者,分别。传统分离患者接受高剂量IL SVZ (≥40 Gy)显示了PFS患者相比,低剂量(8.5和5.2个月;)人力资源为0.40(95%置信区间:0.24—-0.78;)(图2和表2和3)。可以观察到类似的发现在这个高剂量组(CL SVZ≥30 Gy)(10.1和6.9个月;)(图3和表2和3)。周边肿瘤定位与PFS增加(无关)。然而,操作系统显示趋势改善生存在这个病人群()。有趣的是,患者的比率> 40 Gy的IL SVZ相似的肿瘤定位SVZ(中央与周边55.6% 64.0%;)。

外科手术切除肿瘤显示改善的趋势PFS没有达到统计学意义(人力资源:0.48;95%置信区间:0.22—-1.03;)。但是,没有剂量体积关系对系统的影响可以发现(表4)。唯一的因素重要的单变量分析操作系统是temozolomide疗法(人力资源:0.49;95%置信区间:0.27—-0.90;)。十一hypofractionated病人(16.9%)纳入研究对象。正如所料,没有统计上显著的剂量效应桨可以生存分析中发现,Cox回归模型(数据没有说明)。

单变量分析的常规分次放射治疗的患者,IL SVZ≥40 Gy,IL心室≥40 Gy,CL SVZ≥30 Gy与PFS显著相关(表5)。在多变量模型中,包括KPS、肿瘤定位、管理子状态,手术切除状态,temozolomide疗法,IL SVZ≥40 Gy,CL SVZ≥30 Gy, CL SVZ平均剂量高于30 Gy PFS的预后因素。为操作系统,temozolomide治疗仍然是唯一的预测(表5)。

评估是否40 Gy IL SVZ和30 Gy CL SVZ的最小阈值增加PFS在传统分馏患者,进一步生存生存和Cox回归分析。我们分析了30 Gy ()和50 Gy (IL SVZ 20 Gy) ()和40 Gy (CL SVZ的)。超过30 Gy显示倾向改进的PFS(人力资源:0.56;95%置信区间:0.30—-1.08;)。完全,没有明显改善的操作系统可以在上述意味着桨剂量。

4所示。讨论

在这项研究中,我们表明,增加剂量subventricular区胶质母细胞瘤患者的改善无进展生存。我们比较患者不同分级方案;然而,剂量反应关系只能显示病人在常规分馏。鉴于标准治疗剂量PTV主要是60.0 Gy SVZ的目标并非故意,31名患者接受剂量IL SVZ≥40 Gy, 12例接受CL SVZ≥30 Gy。更高或更小意味着阈剂量桨没有检测到。总干事不影响生存率。

当前三峰与最大安全的手术切除其次是放化疗治疗方案(26)只有实现贫困存活率约为15个月。大部分患者局部复发的经验(13]。然而,遥远的大脑复发也不例外13,27),可能通过改善成像模式和与发病率越来越与代理新救助治疗延长生存。持续治疗失败的一个可能的解释胶质母细胞瘤可能是神经胶质瘤细胞的迁移能力大大在皮质纤维(28,29日到健康的大脑区域的治疗量。一个有争议的假设,讨论了肿瘤干细胞假说,表明胶质母细胞瘤可能起源于神经胶质瘤干细胞和由这些添满。因此,SVZ侧侧脑室和DG,两个大脑干细胞利基市场,维持神经源性能力在整个成年期(9,10]。二者的SVZ可能代表一个潜在的撤退,这是假设能够招募神经干细胞和神经胶质瘤细胞诱导恶性转变[30.),导致神经胶质瘤传播,治疗抵抗,和复发与他们的自我更新能力和能力达到肿瘤(2,4]。

早前的一项研究[20.]调查改善无进展生存55年高档如果双边SVZ神经胶质瘤患者剂量大于43 Gy(15.0和7.2个月;)风险比为0.73 ()。作者得出结论,另外针对大脑干细胞利基市场可能优于单独针对肿瘤的质量。

古普塔et al。17]研究了一小批40新诊断的胶质母细胞瘤患者术后常规分级同步放化疗。在这里,增加IL SVZ预测改进操作系统。然而,剂量高于57.9 Gy CL SVZ与减少PFS和操作系统有关。在我们组,我们可以显示改善PFS如果CL SVZ收到剂量≥40 Gy。一个根本的区别在于波状外形的SVZ体积。我们包括前、优越,SVZ的伪劣方面意味着IL体积为14.05毫升和CL相比体积14.50毫升Gupta特别关注前SVZ的方面。此外,过度剂量升级的CL SVZ出现双边高剂量,这可能导致更多的潜在上来的副作用。

116年一系列更大的胶质母细胞瘤患者(16)与术后调强化疗患者IL SVZ剂量≥40 Gy总计切除术后(GTR)显著改善PFS SVZ相比,低剂量(15.1和10.3个月;;人力资源:0.39),分别。这种改进后的子群与迈凯轮可能转移到改进的操作系统(17.5和15.6个月;;人力资源:0.39)。GTR限制受益的病人也可能被解释的实质影响残余肿瘤肿瘤复发,这可能超越SVZ剂量对肿瘤复发的影响。此外,作者找不到相关性较高的CL SVZ剂量和降低放射治疗后患者KPS矛盾的假设古普塔等人并支持我们的研究结果。在这里,适度增加剂量(≥30 Gy)我们组改善了PFS的CL SVZ(10.1和6.9个月;),可能会影响SVZ细胞没有取消这个效果增加副作用。

与我们的研究结果相比,Slotman et al。31日)找不到相关性增加剂量的SVZ (IL): 48.7 Gy, CL: 29.4 Gy,和提单:37.5 Gy) 40原发性胶质母细胞瘤患者和PFS或操作系统。此外,较低的CL SVZ遥远遥远的脑复发的发生率更高,没有复发的亚组病人在GTR和CL SVZ剂量放疗期间≥43 Gy,没有达到统计学意义。作者得出结论:43 Gy可能不足以抵消防辐射的SVZ神经胶质瘤干细胞的(15,32]。有意思的是,接受hypofractionated Iuchi等人报道结果的改善患者放射治疗,发达SVZ内坏死(33]。

胶质母细胞瘤增长模式是很难理解。然而,大多数件位于外围地(13]。因此,在疾病进展,多数恶性胶质瘤与脑室系统在空间关系无论肿瘤起源(34]。Kappadakunnel和他的同事们(35]承认之间的关系胶质母细胞瘤病人的存活率和干细胞基因表达,虽然没有具体的胶质母细胞瘤干细胞基因签名可以证明。

如果干细胞假说是正确的,重新在干细胞龛和胶质母细胞瘤细胞迁移模式的SVZ胶质母细胞瘤复发的可能是合理的机制和抗辐射性。

我们的数据表明,应用大剂量IL和CL SVZ改善无进展的时间间隔。从逻辑上讲,进一步改善PFS可能转化为增加操作系统,但我们的研究可能是动力不足证明这种效果。然而,历史数据从全脑放疗(WBRT) SVZ的报道并没有显示出优势在胶质母细胞瘤(36- - - - - -38]。整个大脑,高剂量可能导致更高的毒性和消灭SVZ的有益作用剂量,我们的研究结果不能直接进行比较。

剂量侧SVZ的胶质母细胞瘤的作用还不清楚。也许剂量的侧SVZ刺激修复nsc迁移而在其他情况下SVZ通常扮演一个次要角色如果肿瘤负荷是伟大的39]。多种因素没有评估可能导致我们的发现。有可能集中位于肿瘤早期临床症状比周边同行。SVZ的辐射可能引起immunomodulating过程,二者在体外可以诱导调控t细胞结合而抑制细胞毒性t细胞活化诱导的细胞毒性t细胞凋亡40]。的micromilieu干细胞利基市场,这似乎是一个多通道的关键调节器干细胞行为(41),很可能是在其功能由电离辐射的影响。另一个影响因素可能是放疗引起的炎症过程,造成人口减少辐照区域和损害神经发生的42]。

当前研究的不足nonconsecutive治疗患者的回顾性研究。我们调查稍微异构病人队列具有不同的治疗方案和大多数患者接受不同的抢救治疗,生存分析中可能代表一种偏见。管理启动子状态和其他预后和预测分子标记只适用一个子集的患者可以被认为是一个混杂因素影响生存率。很小数量的患者可能是一个潜在的偏见,因此多变量分析的结果应谨慎解释。没有公司可以得出结论关于hypofractionated放射治疗的剂量学和生存之间的关系由于病人数量低,这值得进一步调查。两个临床试验正在进行评估大剂量的干细胞利基市场(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02177578和NCT02039778)和爱惜剂量的神经干细胞。这两项研究将有助于阐明SVZ的好处辐照的正在进行的讨论。

本研究的力量的长期随访的病人。桨轮廓都是定义为一个最小化的放射肿瘤学家intraobserver可变性和确保一致性。已知的临床预测因素被认为Cox回归分析。十二和31名病人接受≥30 Gy CL SVZ和≥40 Gy IL SVZ可以被视为相当强度的这项研究中,文献研究发现,相比。

,目前还不清楚是否获利,胶质母细胞瘤患者放射治疗包括干细胞利基,但有数据支持的论文的一个子集胶质母细胞瘤发生更为积极的增长模式和多病灶的发生几率更高。这个子集可能容易故意SVZ瞄准在放射治疗。这种方法可以提供一个有价值的改善神经胶质瘤治疗。在下一步中,我们解决了这个话题,通过确定突变的概要文件和全基因组拷贝数概要文件的胶质母细胞瘤SVZ的方面。这些发现可能会带来更深的洞察胶质母细胞瘤基因和作为基础进一步SVZ的剂量反应研究方面。此外,剂量阈值必须通过未来的研究澄清;同样,过度剂量升级干细胞利基(17可能减少的好处SVZ辐照和导致相反的结果。

总之,这项研究能找到一个温和的更高的IL (≥40 Gy)之间的联系和CL (≥30 Gy) SVZ剂量,改善了PFS。高剂量DG,第二个干细胞利基,并不影响生存。OS率与剂量体积没有关联的参数。即使我们回顾数据必须被谨慎的方法目标CSC SVZ的承诺,应在一个前瞻性随机试验。

相互竞争的利益

作者声明没有潜在的利益冲突。

确认

作者承认Dietmar-Hopp-Stiftung的财政支持。他们也感谢Eric Tonndorf-Martini专家技术援助与治疗计划。