淋巴组织间充质基质细胞在发育和组织重塑中

摘要

次级淋巴器官（SLO）是促进产生适应性免疫反应所需的细胞细胞相互作用的位点。已经显示出非发育性间充质细胞的基质细胞在SLO功能，组织和组织稳态中发挥关键作用。基质微环境经历了深切的重塑，以支持免疫应答。然而，慢性炎症病症可以促进不受控制的基质细胞活化和异常组织重塑，包括纤维化，从而导致组织损伤。尽管最近的进步，所涉及SLO开发和重塑的间充质基质细胞的起源和作用仍然不清楚。

1.介绍

次级淋巴结（SLO）如脾脏和淋巴结（LNS）在主机防御中发挥着关键作用。该功能由特征在于固定间充质基质细胞和高运动造血细胞的淋巴组织的独特细胞组成来确保。虽然大多数关注都集中在造血细胞及其功能上，但最近将基质对应物作为调节免疫应答和组织稳态的重要球员[1］．基质细胞组成和功能的改变已经与自身免疫，感染和癌症等不同的病理条件相关。尽管该领域最近进步，但对稳态和疾病中的组织重塑中涉及的不同间充质基质细胞的起源和性质知之甚少。实际上，更好地理解有助于组织重塑的细胞和信号将为设计旨在促进慢性炎症等病理条件期间促进组织修复的策略提供基本知识。在这里，我们讨论了淋巴组织间充质细胞成熟中涉及的不同步骤以及这些细胞在正常和病理条件下如何有助于组织重塑。

2.次级淋巴组织和基质多样性起源的发展

Slos的发展在胚胎发生期间瞬间调节，并且需要淋巴组织基质组织者（LTO）源自造血血统衍生的淋巴组织基质组织器（LTO）细胞（LTI）细胞之间的相互作用[2-4.］．这两种细胞类型之间的相互作用通过几种分子接合而发生，包括淋巴酮蛋白β受体（LT.βR）通过淋巴毒素在间充质细胞上表达α.1β2（LT.αβ.）在造血细胞上表达。属于第3型先天淋巴细胞系列的LTI细胞，还表征CD45，CD4，白细胞介素-7受体的表达α.（IL-7Rα.），整合在一起α.4.β7，NF-的受体激活剂κ..B（等级/恍惚-R）和趋化因子受体CXCR5。相反，间充质基质细胞表达，除了LTβr，血小板衍生的生长因子受体α.（PDGFR.α.)和趋化因子CXCL13 [5.］．后者是用于吸引将LIE细胞吸引CXCL13-受体CXCR5至器官形成部位的关键信号[3.］．虽然脾脏和淋巴结发育的初始步骤中存在差异，但淋巴瘤相互作用对于促进间充质祖细胞对成熟基质细胞的分化并建立不同的组织隔室。LTI（例如，CXCR5）或LTO细胞表达的分子缺乏小鼠（例如，CXCL13，LTβr）显示了从器官刺伤到破坏组织建筑的缺陷[3.］．虽然淋巴组织原代胚胎间充质细胞与成体间充质细胞之间的发育关系尚未完全阐明，但最近的研究表明，脾脏间充质细胞起源于多能的胚胎间充质细胞Nkx2-5⁺ISL1⁺血统(6.］．研究发现，几乎所有成熟的间充质间质细胞，即b细胞滤泡的树突状细胞(fdc)、位于边缘窦下的边缘网状细胞(MRCs)、t细胞区纤维母细胞网状细胞(FRCs)和血管周围的NG2+细胞，都来源于胚胎间充质后代[6.］．虽然产生基质多样性的这种机制适用于脾脏，但是贡献LN的不同基质细胞的胚胎谱系仍然尚不清楚。此外，NKX2-5⁺ISL1⁺中胚层前体对脾脏或淋巴结内皮细胞没有贡献，从而表明不同的中胚层谱系涉及产生包括淋巴和内皮细胞的SLO基质多样性。有趣的是，心脏发育期间已显示内皮细胞经历内皮 - 间充质转换（ENDMT）[7.那8.］．这种机制还有助于在SLO开发期间产生基质多样性仍然是一个开放的问题。

基质细胞表达了包括LT的蛋白质TNF超家族的几个受体βR，等级和肿瘤坏死因子受体[9.］．通过与它们的配体接合，LTαβ.和造血细胞表达的肿瘤坏死因子（TNF），这些受体引发了稳态趋化因子的分泌，例如CCL19 / CCL21和CXCL13，其在吸引和定位SLO中的T-和B细胞时发挥着关键作用9.］．实际上，小鼠缺乏β编码由基质细胞分泌的趋化因子的r或基因对白浆区域的深切紊乱和缺陷的免疫功能，证明了间充质基质细胞作为淋巴室的“组织者”发挥的关键作用[10.］．基质细胞还产生细胞外基质（ECM），由提供结构支持的基底膜和间质基质组成的网状纤维的延长框架[11.］．在t细胞区，FRCs形成了所谓的导管系统，这是一个网状的胶原网络，允许小分子或颗粒从外周运输和分布到t细胞区[12.］．

在b细胞滤泡中，fdc在促进b细胞免疫中起着至关重要的作用[13.］．FDCS通过分泌CXCl13促进B淋巴细胞募集到卵泡中，该CXCL13结合在B细胞上表达的CXCR5。该基质细胞型以免疫复合物的形式呈现抗原，其通过Fc和互补受体结合，从而刺激B细胞通过B细胞受体（BCR）并促进生发中心形成。FDC网络的生成依赖于TNFR和LTβ发射信号;但是，只能通过LTβR被证明需要用于FDC维护[14.］．MRC是基质细胞，其在边缘窦下方和卵泡的最外部区域，表达CXCL13和MADCAM-1 [15.］．虽然MRCS的确切功能仍然难以捉摸，但最近的工作表明MRC在生发中心形成期间有助于FDC的积累[16.］．此外，B细胞趋化因子的表达和这种细胞型与CD169的紧密关联⁺边缘化金属巨噬细胞表明他们可能参与支持当地的利基。

3.次级淋巴器官的细胞外基质

基质被定义为组织或器官的结缔组织和功能载体结构。它由成纤维细胞和血管细胞和它们的相关细胞外基质（ECM）蛋白质组成，例如胶原蛋白，纤连蛋白，糖胺聚糖和蛋白多糖[17.］．细胞外基质一直被认为只是细胞附着的三维框架。然而，过去几年的研究表明，ECM不仅是组织内稳态的非活跃参与者，而且是一种具有明确的物理和生化特性，能够影响细胞行为的结构[11.］．实际上，连续的细胞 - ECM串扰允许细胞感测周围环境，导致基因表达的变化。例如，ECM通过不同机制影响细胞行为：（i）通过调节对生长因子的细胞可接触;（ii）通过为细胞表面受体提供配体的细胞;（iii）并通过ECM刚度和组合物影响迁移和增殖[18.那19.］．ECM结构和组合物中的放松管制已与不同的病理病理条件有关，包括促进凋亡逃避，细胞存活，增殖和侵袭，包括组织纤维化和癌症[18.那20.那21.］．

在外周淋巴组织中，存在两种生物化学和形态学不同的ECM：间质基质（IM）和基底膜（BM）。IM代表了连接成纤维细胞的ECM，由间质胶原（类型I，III，V和XI）组成，其赋予高柔韧性和拉伸强度，以及蛋白质面多糖合物和糖蛋白，例如纤连蛋白，Tenascin和Vitronectin，能够识别和结合几种细胞因子，趋化因子和生长因子[17.那19.］．BM是一片ECM，主要用于分离器官的不同功能隔间。它主要由四种分子组成：IV型胶原蛋白，属于层状蛋白，硫酸乙酰丙酯蛋白多糖和糖蛋白的非胶原胶原蛋白，非可粘连的糖蛋白[17.那19.那22.］．SLO的特殊三维结构之一是导管系统，FRC和网状纤维的复杂结构，促进小分子，例如趋化因子，细胞因子和小分子量抗原，从外周位点到淋巴样品隔间[23.］．导管还用作SLOS内的淋巴细胞运动的支架，从而促进细胞分布和相互作用[24.］．导管的网状纤维显示高度组织的胶原核心，主要是I型和III型，并与被基底膜包裹的原纤维相关。后者由层粘连蛋白异构体511、411和332、硫酸肝素蛋白聚糖、聚脂聚糖、IV型胶原和FRCs附着的氮素组成[25.-28.］．胶原蛋白IV可以染色几种趋化因子和细胞因子，例如通过FRC产生的CCL21和IL7，从而促进了乳糜片中的T淋巴细胞的定位。FRCS是互连的，鞘化系统，其中树突细胞（DCS）填充自由空间并直接从导管拾取抗原[29.那30.］．这意味着淋巴细胞与导管中存在的基础膜和存在的流体不与导管中存在的流体直接接触，尽管抗原和小分子可通过在导管的间隙中存在的FRC或DCs。最近，已经证明了紫外线薄膜的具体表达α.5在脾脏的边缘区（MZ）驱动了表达整合蛋白的专用B细胞群的定位α.6.β1到这个区域。而且，莱布林α.5不仅调控MZ b细胞的定位，而且调控其命运和长期存活，包括抗体应答。这些发现表明基质来源的ECM通过多种机制积极影响免疫细胞行为[18.那19.］．

4.重塑急性炎症中的基质微环境

适应性免疫应答的急性阶段的特征在于淋巴结膨胀，以便在分辨率阶段返回其生理规模之前寄出Naïve淋巴细胞的进料波和抗原特异性淋巴细胞的增殖[31.-33.］．在该过程中，基质细胞及其相关的ECM的分布经历瞬时变化以支持免疫应答。这些包括膨胀成纤维细胞网和淋巴结网络以及高内皮场所（HEV）和淋巴管的尺寸和渗透率的增加，以便于甘露淋巴细胞和流体从周边的广泛积累[34.-37.］．尽管参与LN肥大和重塑的基质细胞的起源和性质仍然是难以捉摸的，但最近的研究已经确定了FRC作为过程中的关键参与者[38.］．LN扩大涉及预先存在的FRC网络和FRC增殖的延伸[33.那36.那39.］．树突状细胞(DC)已被证明通过DC上的CLEC-2与FRC上的podoplanin (PDPN)结合，从而抑制PDPN介导的FRC收缩和基质网络的松弛来调节FRC的伸展[31.那32.］．FRC收缩性的变化可以通过机电展示直接影响FRC增殖，该方法已知将机械力转化为细胞水平的化学或遗传变化[32.那40］．炎症刺激的性质影响了FRC的激增的定时。实际上，当注射后，LPS刺激FRC增殖，在注射后24小时，完全弗氏佐剂（CFA）或蒙土中的卵戊匹蛋白（OVA）免疫导致基质细胞在2天内促进体内促进，并且在注射后的第5天剧烈剧烈剧烈增殖[31.那33.那41.］．初始增殖阶段依赖于CD11c⁺DC，而T-和B细胞有助于随后的膨胀阶段[33.那41.］．消融LT的发现β在基质细胞中发出信号传导，废除Frc增殖表明LTαβ.从淋巴细胞至少部分地发挥FRC网络的重塑作用[41.那42.］．有趣的是，CFA免疫后的炎症会导致T细胞区基质细胞内的基质组成和基因表达的变化。据报道，发炎的B细胞卵泡朝向T细胞区延伸并诱导CXCL13的表达，在基质细胞中，通常由FDC产生的趋化因子。CXCL13的诱导显示依赖于LTαβ.来自B细胞和诱导表达CXCL13的细胞称为通用基质细胞（VSC）[43.］．有趣的是，在B细胞卵泡的收缩阶段期间，VSCs下调CXCl13表达，从而指示该间充质细胞类型的可塑性。从发展的角度来看，VSC的起源和性质仍然是其可塑性的信号传导[43.］．

许多病毒感染诱导急性期间或延长慢性病毒感染期间可能是短暂的免疫抑制。在淋巴细胞脉细胞训练炎病毒（LCMV）的情况下，表明感染的FRCS被LCMV特异性CD8杀死⁺在感染的急性期间T细胞。FRC的丧失似乎是由穿孔素依赖性和穿孔素的机制介导的，并且与CCL19和CCL21表达的损伤强烈相关，两个趋化因子对于定位FRC区内的T细胞重要性[1那44.］．有趣的是，在LCMV感染后大约四周发生重组和恢复基质网络完整性，并且至少部分地取决于LTI-基质相互作用通过LTβr信令[44.］．成人Lti细胞的存活率和增殖由IL-7诱导。表达IL-7的基质和淋巴内皮细胞在LCMV感染后的LN重塑期间是至关重要的，如表达IL-7表达基质细胞的发现强烈损害组织完整性[45.］．在脾脏中，显示基质网络的再生依赖于本地NKX2-5⁺Islet1⁺间充质后代，可能具有干细胞活性。在该设置中，间充质基质细胞的局部扩增且不迁移外周细胞似乎是组织再生的潜在机制[6.］．然而，在LCMV感染后，在组织修复中参与组织修复的间充质基质细胞的确切性质尚不清楚。已经提出了血管血管细胞在组织修复期间用作间充质干细胞，因此可以在组织完整性丧失后，可以代表SLO重塑中的良好候选物。

5.慢性炎症期间持续的基质重塑和组织纤维化

慢性炎症的特征在于持续的炎症刺激或通过解除解决方案所涉及的机制的放松管制[9.］．该病症刺激不受控制的基质细胞活化和随后的异常组织重塑，包括纤维化[9.那46.］．一个例子是由人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）引起的慢性感染。实际上，尽管抑制了血浆中的复制病毒，但患有HIV-1感染的大量感染HIV-1的患者具有深远的淋巴组织紊乱，并且显示有限或不存在免疫重建[47.-49.］．

免疫组织学研究表明，急性HIV-1感染与广义淋巴结扩大有关。此外，异常的LN结构与免疫应答的渐进丧失相关，并与疾病进展相关，最终阶段艾滋病患者[50.-54.］．此外，几个观察结果描述了CD4的数量之间的反向相关性⁺HIV-1受感染患者的LN Paracortical区的T细胞和组织纤维化[55.那56.］．在乳糖激素（NHP）的情况下，感染了Simian免疫缺陷病毒（SIV），积累了表达转化生长因子的细胞β1（TGF.β1）通过T细胞区间充质细胞与纤维化胶原的病理沉积相关。确实，显示细胞分泌TGFβ1并刺激居民成纤维细胞，以产生胰蛋白酶和几丁质酶3样-1（CHI3L1），该酶参与Progollagen和纤维化的成熟[42.那57.那58.］．这种增加和不受控制的纤维化ECM的沉积强烈影响T细胞识别FRC产生的刺激因子IL-7的能力。这种机制似乎可以解释高度的凋亡和NaïveCD4的枯竭⁺和CD8.⁺在感染患者中发生T细胞（后者通常不受HIV-1感染）[42.那59.］．另一方面，FRC的存活取决于LTαβ.来自T细胞[42.[T细胞凋亡的增加导致LT的降低αβ.最终导致FRC网络的丢失，从而导致促生存信号IL-7的丢失[42.那60.那61.］．最近在小鼠中证明FRC和T细胞之间的往复相互作用βR-Ig治疗，消耗FRC网络或抗CD3给药，诱导T细胞凋亡。实际上，具有耗尽的FRC网络的小鼠具有降低的T细胞，反之亦然T细胞的小鼠丢失了FRC网络[42.那62.］．除了LTβR，TNF也参与了FRC的维持，如通过用抗TNF抗体处理的NHP中的降低的淋巴组织纤维化所证明的[63.］．

鉴于FRC网络在淋巴细胞运动中的重要作用，它的丧失对LNS内的T细胞迁移产生了影响。因此，尽管抑制了等离子体中的复制病毒，但逐渐破坏的逐步破坏的恶性循环最终限制了恢复正常免疫应答的可能性[47.-49.］．仍然尚不清楚除FRC以外的基质细胞亚群是否有助于纤维化，并且如果该过程可以通过药理手段再次恢复。内皮细胞涉及组织纤维化，尽管该谱系涉及通过在慢性炎症期间通过子宫内瘤转变改造淋巴结微环境的改造淋巴结微环境[64.］．

除FRC外，还在HIV-1感染中描述了FDC网络的逐步丧失。结果，对HIV-1和其他病原体的B细胞特异性免疫应答受到损害[65.］．研究发现，经过2.5年的抗逆转录病毒治疗后，HIV-1感染患者体内存在FDC网络，其模式与健康志愿者的SLO中显示的模式类似，这表明滤泡基质细胞的组织重塑和修复是可逆的。然而，尚不清楚fdc的变化是否与纤维化相关，还是与病毒载量直接相关[66.］．然而，在治疗后恢复FDC网络的细胞机制仍不清楚。

六，结论

次级淋巴器官是启动和发展适应性免疫反应的主要部位，也是维持淋巴细胞稳态的主要部位。炎症期间，间质微环境经历了深刻的重塑以支持免疫反应，间充质间质细胞正在成为重要的参与者(图)1）。更好地理解参与淋巴组织的间充质基质细胞的性质与有助于基质细胞激活和增殖的信令网络的知识将有助于识别新的目标和设计新策略，以防止组织损伤并恢复完整性受伤。

利益争夺

作者声明没有潜在的竞争利益。

作者的贡献

所有作者都有良好的智力讨论和对论文的批判性审查。

致谢

这项工作得到了Associazione Italiana Ricerca Sul Cancro（Airc）Grant Ig No的支持。14511和特殊程序分子临床肿瘤肿瘤5每米尔勒没有。9965年，意大利卫生部（RF-2011-02347691）到Andrea Brendolan。

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