控制血管生成和炎症之间的相声的间充质干细胞治疗眼表疾病

文摘

血管生成是有益的治疗缺血性心脏病和外周动脉疾病。然而,它促进炎症细胞过滤和炎症级联破坏的免疫和血管生成特权无血管的角膜,导致眼表疾病,甚至失明。尽管取得了巨大的进展,治疗严重的眼部表面损伤和免疫抑制角膜移植是最困难和具有挑战性的介入治疗眼部表面障碍。间充质干细胞(msc),来自各种成人组织,能够分化成不同类型的细胞,如内皮细胞和脂肪细胞。虽然它仍在争论是否msc可以产生功能性角膜细胞,最近的结果从不同的学习小组表明,msc可以改善角膜疾病恢复通过抑制炎症反应和免疫细胞的调制。因此,msc眼部表面障碍可能会成为一个有前途的工具。在本文中,我们讨论了血管生成和炎症策划在眼部表面疾病的发病机理。我们综述了msc和更新知识,然后总结了msc通过控制血管生成的治疗潜力,炎症和免疫反应治疗眼部表面疾病。

1。介绍

角膜是眼睛的透明的前部。鲍曼层,它是由上皮细胞基质,角膜后弹力层和内皮。缘的干细胞(lsc)居住的基底层异色边缘,可能分化成终端上皮细胞替换。在角膜损伤的阶段,lsc可以生成上皮细胞修复(1]。随着损伤的发展,血管生成和无血管的角膜lymphangiogenesis导致中性粒细胞和巨噬细胞的渗透以及Th1细胞进一步攻击。角膜缘的病理过程包括地区,lsc丢失和功能失调,无法取代受损的上皮细胞,导致失明(2]。在这种情况下,lsc和角膜移植是最可行改善眼部表面损伤和愿景。虽然移植的成功率高,移植排斥仍然发生导致术前高危因素,术后炎症,血管生成,lymphangiogenesis,免疫反应(3- - - - - -5]。到目前为止,据报道,已经有超过1000万名患者患有角膜盲的世界(6]。

间充质干细胞(msc)是源于多个成人组织如骨髓、肝脏和脂肪组织。作为多能细胞,msc可以分化成不同的细胞类型(7]。除了他们的分化潜能,msc对周围造成的免疫调节和抗炎效应细胞通过分泌细胞因子的释放8]。当cocultured lsc, msc可以刺激lsc[体外增殖和生长因子表达9]。因此,msc治疗可能是一种很有前途的方法通过控制lymphangiogenesis眼部表面疾病,炎症和免疫反应。在审查中,我们将首先概述msc的知识,然后专注于msc如何控制之间的病理相声lymphangiogenesis和炎症治疗角膜疾病。

2。msc的特点和潜力

2.1。对msc的定义

msc被孤立的从几个成人组织,包括骨髓、脂肪组织、肝脏、牙髓,子宫内膜,肌肉,羊水、胎盘和脐带血液(10- - - - - -12]。msc多能或多功能属性以及分化为中胚层细胞谱系的巨大潜力(如脂肪细胞,骨细胞和软骨细胞)和nonmesodermal细胞谱系(如心肌细胞,hepatocytes-like细胞,神经元,星形胶质细胞,内皮细胞)在体内和体外。此外,发现周出现在多个器官,如骨骼肌和胰腺,也表达了同样的标记用msc (13]。他们可以分享许多msc在体外分化的特征(14]。因此,血管周的细分市场可以被视为一个子集的msc (13- - - - - -16]。由于缺乏对这些特定的标记细胞,真正的msc是很难确定的。要解决这个问题,国际社会细胞治疗提供了最低标准定义多功能msc:塑料附着在标准培养条件;CD105的表达阳性,CD73 CD90表面标记;请假CD11b的表达、CD14、CD19、CD34、CD45、CD79a, HLA-DR表面标记;,能够分化为骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞在体外(一个特定的刺激17]。

2.2。分化的能力

msc内皮和上皮组织编码基因和可以提升为分化成内皮或epithelial-like细胞在体外和体内18- - - - - -20.]。在特定条件下,msc可以分化为角膜上皮细胞,keratocyte-like细胞,endothelial-like细胞来修复受损的角膜(21- - - - - -25]。然而,一些证据表明取代细胞来源于msc不像真正的组织细胞(26]。这可能是由于不一致的差异化协议和异质性的细胞群27,28]。

2.3。免疫调节和抗炎的潜力

msc是免疫反应和炎症的强有力的监管机构。msc可以激活炎症微环境通过接触促炎细胞因子、干扰素等γ(IFN -γ)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和效应T细胞(29日,30.]。在体外,msc与先天和后天免疫反应和抑制T细胞的增殖和功能,B细胞、树突细胞和自然杀伤细胞(31日- - - - - -33]。免疫细胞的调控msc主要来自一个面板msc、细胞因子分泌的il - 6、il - 10,将生长因子-β(TGF -β)、金属基质蛋白酶(MMP)、前列腺素E2 (PGE2)、indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO)、人类白细胞antigen-G5 (HLA-G)和一氧化氮(NO)34,35]。第二,msc可以减少Th1细胞因子的表达水平(IFN -γ和- 2)的表达水平,增加Th2细胞因子(il - 4和il - 10),从而促进免疫反应天真的CD4 +细胞向Th2型反应(32]。第三,当cocultured与淋巴细胞,msc产生PGE2和TGF -β促进调控t细胞亚群)分化和扩张36,37]。众所周知,亚群有能力抑制激活T细胞的增殖。因此,调制的亚群被建议作为msc在维持免疫耐受的主要机制为同种异体生存在器官移植38]。

msc在器官移植中的应用已经在老鼠和灵长类动物移植模型进行测试。msc似乎明显抑制免疫排斥和延长移植物存活在心脏、肝脏、肾脏、胰腺、和其他固体器官(39- - - - - -42]。系统注入后,msc不仅迁移到损伤,也可能被困在肺和其他器官43]。虽然尚不完全清楚,msc归航监管通过趋化因子、趋化因子受体、细胞内信号,粘附分子,和蛋白酶,如基质细胞衍生因子- 1α(SDF-1α)和C-X-C趋化因子受体类型4 (CXCR4) [44- - - - - -47]。目前正在调查改善msc归航能否带来更好的治疗效果。

然而,msc治疗并不总是成功的,甚至加速器官移植后同种异体移植物排斥反应(57]。有争议的结果可能会受到许多因素的影响,包括输液时间和剂量,管理模式和自导msc的效率。

2.4。血管生成msc的属性

越来越多的证据表明msc的调控血管生成的影响。这种效应主要是由于血管生成因素的调制产生的msc。例如,血管上皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)促进血管内皮细胞的迁移和增殖(58]。在心脏缺血,msc刺激新血管形成的梗塞组织通过上调VEGF改善心脏功能59]。的影响可能与TLR2的作用[60]。然而,之间的直接交互VEGF和TLR2 msc还不清楚。此外,一些报道表明,msc可以额外的重要细胞proangiogenesis形成临时造粒矩阵在伤口愈合的扩散阶段61年]。

不同于proneovascularization缺血性组织和肿瘤的影响,msc显示相反的影响炎症相关的角膜化学伤后血管生成。这一行动与小得多的均值neovascularized面积和降低VEGF的表达水平62年),这可能归因于高血小板反应蛋白- 1的表达(TSP-1),而抑制VEGF (63年]。这些结果表明,不同的微环境调节不同行为和msc的函数。下面,我们介绍了msc应用眼表疾病。

3所示。msc在眼部表面疾病(表1)

3.1。角膜创伤修复

角膜损伤是由热引起的损伤,碱或酸烧伤,和免疫或遗传性疾病并导致角膜炎症,新血管形成,conjunctivalization,视力下降,甚至失明64年]。LSC是一个重要的细胞群为角膜上皮再生和重建眼表面。不幸的是,在角膜缘LSC损失和功能障碍引发严重的炎症和新血管形成65年]。注意,LSC移植仍然是有效的策略来治疗LSCD但受到有限的捐助者和同种异体移植物排斥反应(66年,67年]。

替代治疗是改善居民LSC和角膜上皮细胞(CEP)扩张修复(10,68年,69年]。体外研究表明,msc可以刺激LSC CEP核扩散cocultured时。全身和局部的msc可以加速角膜再生和愈合48,49]。在实践中,增加局部浓度,msc注入受伤角膜中空的塑料管(70年),通过msc(结膜下管理62年)或通过移植msc与组织工程材料,如羊膜(AM) (50,71年和纳米纤维支架72年]。结合组织工程材料的策略是角膜恢复比msc或组织工程材料单独使用(51]。

除了刺激LSC扩散,msc注入有效减轻炎症和受伤角膜新生血管形成。msc抗炎细胞因子il - 10的表达增加,TGF-1, TNF -α刺激基因/蛋白6 (TSG-6),抗血管新生因子血小板反应蛋白- 1 (TSP-1)和促炎因子- 2的表达水平降低,干扰素-γIL-17,巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α),MMP-2 [70年,71年,73年,74年]。最终,中性粒细胞和巨噬细胞浸润主要是减少了。

3.2。角膜移植

角膜移植是最常见的人体组织移植。与其他类型的器官移植相比,正常风险角膜移植有异常高的成功率高达80%的5年以上,主要是基于特异性免疫角膜的特权包括低级表达MHC I和MHC II,缺乏自主的抗原递呈细胞(巨噬细胞、朗格汉斯细胞),缺乏淋巴血管,前房相关免疫偏离(ACAID) [75年- - - - - -77年]。然而,随着风险因素,既存lymphangiogenesis一起和血管炎症促进移植注射(78年]。

目前,广泛的治疗策略提出了增加移植存活的时间。预防移植排斥反应的主要方法是糖皮质激素和免疫抑制,如环孢霉素A, fk - 506队(79年- - - - - -81年]。然而,长期免疫抑制可能产生药物毒性和潜在的并发症;使用的剂量是有限的。最近的工作都集中在endothelia移植(只有endothelia病)和片状移植(endothelia不是病)减少免疫排斥反应(82年- - - - - -84年]。

msc管理被广泛测试已报告在角膜移植和不一致的结果。一些研究表明,移植前注入msc是有效的延长移植物存活;同时,使用msc术后更有效,特别是对肾脏和心脏移植。这可能是由于这一事实术前注入msc调制treg扩张和诱导免疫耐受之前发生的炎症和免疫的进展(85年- - - - - -87年]。哦,et al。52]表明,移植前系统注入人类msc抑制免疫反应很大程度上是由于抑制炎症引起的早期手术,减少抗原递呈细胞(apc)的激活在角膜和引流淋巴结(DLNs)。msc的作用主要是对通过分泌可溶性蛋白质TSG-6抗炎。然而,贾庆林等。53]表明,msc长期角膜同种异体移植物存活时间只有当注射后立即手术,术前管理施加没有显著的影响。角膜免疫特权触发dth为角膜移植可能需要更长的时间来激活免疫反应比其他类型的实体器官移植。

相比之下,哦et al。88年)是第一个研究msc在角膜移植的免疫调节效应pig-to-rat模型。同种异体大鼠msc是局部使用为2 h后立即移植角膜移植。他们观察Th2型细胞因子表达水平的增加(il - 10)拒绝了移植从MSC-treated老鼠和转变从Th1、Th2细胞类型在msc。然而,msc注入未能延长猪角膜异种移植小鼠生存。同样,Fuentes-Julian et al。89年获得一个结论不足adipose-MSCs治疗,防止角膜移植排斥反应。在这项研究中,局部或全身性adipose-MSCs政府在兔角膜移植模型在正常或高风险拒绝不延长移植物存活。adipose-MSCs缺乏免疫调节能力用于T淋巴细胞和immunophenotypical分泌分子,这可能是为什么adipose-MSCs摧毁了先天眼免疫特权和加速排斥反应(89年]。

所有上述的观察表明,msc将是一个潜在的治疗工具,异体角膜移植和行动的分子机制需要进一步研究。重要的是,许多因素包括msc的来源,注入时间、剂量的注入,政府将模式影响msc治疗角膜移植的最佳效果。此外,msc结合免疫调节药物替代治疗。静脉输血msc和环孢霉素(CsA)取得了协同效应抑制角膜移植免疫排斥反应[53]。

3.3。干眼综合征

干眼综合征(DES)或角膜结膜炎新铸的卢比(;)是主要的眼部表面疾病影响范围从7%到33%的全球人口(90年,91年]。干眼病是一种常见的眼部并发症与慢性移植物抗宿主病(GVHD)同种异体造血干细胞移植后,发生在60%的病人(92年,93年]。DES的特点是缺乏泪液膜组件(脂质,水,和粘蛋白)。虽然DES是未知的机制,炎症在泪腺和眼表面的发病机制中扮演着重要角色障碍。DES也是一种自身免疫性疾病,免疫介导的破坏在整个生产过程中(94年,95年]。泪腺的免疫组织化学显示免疫细胞渗透和腺泡上皮细胞的损失,和促炎细胞因子的表达增加96年]。研究表明,抑制神经递质释放的促炎的因素导致泪腺分泌不足(97年]。此外,泪腺可以作为目标参与一些系统性和自身免疫性疾病包括干燥综合症,结节病,慢性移植物抗宿主病(96年]。当前的治疗策略,包括更换,消炎药,和准时闭塞,往往无法解决DES的潜在问题。

局部应用msc的可能是一个安全的和可用的治疗眼周的疾病与免疫介入,如;/ DES (98年,99年]。同种异体adipose-MSCs植入在泪腺体在狗;One hundred.]。植入细胞有效减少临床体征在九个月的随访。李等人。55)也表明,眶周的msc可以保护管理局DES的眼部表面在一个小鼠模型。在眶压升高和眼表面,CD4 + t细胞浸润减少。msc抑制炎症和增加水撕裂生产(55]。在最近的临床实践中,22例继发于慢性GVHD耐火干眼患者接受msc、12人减少症状改善干眼的分数。结果是伴随着增加的数量CD8 + CD28−T细胞,这表明msc调节Th1、Th2[之间的平衡56]。有一个人类I / II期临床试验涉及同种异体msc治疗原发性干燥综合征(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00953485)。基于炎症和免疫调节之间的双重效果,msc是一种有前途的治疗来源染料眼睛综合症。

4所示。总结和观点

眼部免疫和血管生成的特权作为屏障保护角膜功能。灶新血管协调炎性细胞浸润导致炎症和上皮细胞修复受损。msc显示几行角膜表面疾病治疗效果的机制:抑制炎症细胞浸润和炎性细胞因子释放,灯的开关向Th2细胞类型Th1细胞类型,Treg细胞的激活,刺激上皮细胞再生(图1)。因此,msc将是一个非常有前途的治疗角膜疾病的工具。msc归航的进一步研究将专注于增加效率,时间,和安全与msc管理局,一起评估MSC-based表面处理眼部疾病的疗法。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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