芳基碳氢化合物的抗氧化功能受体

文摘

芳基碳氢化合物受体(AhR)是一个转录因子属于基本helix-loop-helix / PER-ARNT-SIM家庭。是由多种配体激活,如环境多环芳烃或二恶英等污染物,也天然化合物和内源性配体。绑定的配体导致气道高反应性的二聚芳基碳氢化合物核转运蛋白受体(ARNT)和转录激活多种异型生物质期和二期代谢酶。人们普遍认为多环芳烃的毒性反应,二恶英、和结构相关的化合物是由激活气道高反应性的。大量的研究表明,气道高反应性的操作超出了异型生物质新陈代谢和产生多效性的功能。越来越多的证据表明气道高反应性的保护作用与致癌作用和氧化应激。在此,我要强调数据证明因果作用的AhR抗氧化反应和提供关于潜在的小说发现AhR-mediated抗氧化机制。

1。介绍

AhR是属于基本helix-loop-helix / PER-ARNT-SIM家族转录因子(1]。在这组蛋白质中,AhR是由配体激活的只有一个。unliganded受体主要是局部细胞溶质和与两种热休克蛋白90,气道高反应性immunophilin同源蛋白质交互(航,也称为ARA9或XAP2),和cochaperone p23。配体结合后,复杂的中断导致气道高反应性的核易位。与芳基碳氢化合物heterodimerization后核转运蛋白受体(ARNT) AhR / ARNT异质二聚体结合特定的增强子序列,称为异型生物质响应元素(xr)或二恶英反应元素(dre)。因此,transactivation几个基因诱导。这些基因编码阶段I和II异型生物质代谢酶等细胞色素P450单氧酶(CYP1A1),CYP1A2,CYP1B1)和glutathione-S-transferases(消费税),NADPH /醌氧化还原酶(NQO1),醛脱氢酶3分别(评论,看到2,3])。这个AhR-triggered通路称为规范化途径,异型生物质提供中介新陈代谢。

最初发现由于其刺激气道高反应性的各种平面芳香族碳氢化合物,如苯并[一个]芘(B [一个)P), 2、3、7日8-tetrachlorodibenzo -p二恶英(TCDD)和多氯联苯(pcb)。上述规范AhR信号通路至少部分解释了致癌性多环芳烃的不仅是解毒,还同时代谢基因毒性的化合物。然而,它并不有助于阐明引起的毒性作用的分子机制nongenotoxic AhR配体,如TCDD,这不是代谢。在活的有机体内两个基因不同的老鼠研究菌株表明AhR-driven CYP1A1诱导和促进肿瘤可以分开互相支持的想法附加AhR-triggered通路(4]。到目前为止,一些小说经典之中AhR-driven途径已确定和气道高反应性的研究^−−/小鼠气道高反应性提供强有力的证据功能之外的异型生物质的代谢(4- - - - - -6]。选择绑定地区气道高反应性和气道高反应性/ ARNT异质二聚体已确定(7- - - - - -12]。它也发现转录因子NF -κB调节信号(气道高反应性13]。除了众所周知的函数作为一个转录因子,已被证明具有气道高反应性的E3泛素连接酶活性(14]。

有趣的是,天然化合物,如吲哚和几类黄酮(例如,槲皮素),它们存在于食物,可以作为受体激动剂气道高反应性。寻找潜在的内源性配体气道高反应性,不同的化合物如色氨酸衍生品、花生四烯酸代谢物,equilenin,血红素代谢产物,靛蓝类的特征(15]。同时,药品可以作为配体气道高反应性,例如,奥美拉唑或酮康唑(16,17]。此外,色氨酸的AhR是由紫外线photoproducts激活和受nonligand信号如营(18,19]。然而,这些配体激活的气道高反应性生理或毒理学后果的大多是不清楚。

强有力的证据表明,气道高反应性的激活导致氧化应激。这可能由于新陈代谢的配体和感应CYP1酶。众所周知,B (一个]P-metabolite B [一个]P-7 8-dihydrodiol由aldo-keto代谢还原酶形成B (一个]P-7, 8-diol。苯邻二酚组顺序是氧化导致半醌自由基的形成和B (一个]P-7, 8-dione。进一步减少通过NADPH-mediated机制原因再次形成B (一个]P-7, 8-diol。的氧化还原循环B (一个]P代谢物B [一个]P-7 8-diol导致释放超氧化物阴离子和H₂O₂从而迅速诱导氧化DNA损伤(20.]。在体外、生产活性氧(ROS)也可以解释说,在其他机制,诱导的CYP1A1 (CYP1B1),电子转移的解偶联,因此超氧化物释放(审查,请参阅[21])。然而,有越来越多的证据表明,AhR也显示对氧化应激保护功能。气道高反应性的目标基因销售税和NQO1是众所周知的酶扮演重要的角色在细胞防御活性氧。CYP1A2防止活性氧清除自由电子形成的(22]。气道高反应性的防护功能也被观察到在活的有机体内。降低气道高反应性结肠致癌作用鼠标(14]。AhR^−−/老鼠显示更高的结肠炎症的几个实验模型(23,24气道高反应性,激活减弱咪喹莫特(引起的皮肤炎症25]。在这里,我将重点介绍数据表明气道高反应性的因果作用的抗氧化剂反应。概述的潜在机制将和提出未来的发展方向。这也导致气道高反应性的抗炎机制减少氧化应激并不能解决的细节。最近在这里,读者被称为优秀的评论(26- - - - - -28]。

2。AhR-Nrf2通路

最好的研究抗氧化反应由核因子的AhR是激活红细胞2 p45-related因子2 (Nrf2)。Nrf2转录因子是防止氧化应激的关键。它不仅调节各种抗氧化酶,如NAD (P) H:醌氧化还原酶(NQO1),γ-glutamylcysteine合成酶、硫氧还蛋白和血红素oxygenase-1,而且几期和二期的药物代谢酶,例如,UDP-glucuronosyltransferase 1 a6 (UGT1A6)及谷胱甘肽S-transferase (GSTA1/2)以及耐多药resistance-associated蛋白质转运蛋白(评论,看到29日,30.])。Nrf2活性受各种机制。在生理条件下,细胞溶质,Nrf2必将Kelch-like ECH-associated蛋白1 (Keap1)的适配器蛋白质Cullin 3-based E3泛素连接酶复杂(Cul3)介导Nrf2泛素化,从而导致其蛋白酶体降解。因此,基底Nrf2水平保持在常氧条件下不断地低。增加氧化/亲电压力导致氧化Keap1的半胱氨酸残基,与此同时,抑制E3泛素连接酶的活动。因此,Nrf2蛋白质积累,Keap1分离,并转移到细胞核,它与加二聚或c-Jun。异质二聚体然后结合所谓的抗氧化元素(战神),有时也称为亲电试剂反应元素(epr),在响应基因的启动子区域30.,31日]。Nrf2活性可以进一步被磷酸化调节,例如,通过蛋白激酶C (PKC)或增殖蛋白激酶ERK1/2 [32- - - - - -34]。此外,表达Nrf2监管epigenetically CpG岛在启动子的甲基化和组蛋白乙酰化和微rna(审查,请参阅[35])转录水平,例如,在响应通过TPA-responsive致癌的Ras激活元素(混乱关系)(审查,请参阅[36])。

有趣的是,有一个重叠Nrf2气道高反应性和目标基因,也就是说,NQO1,GSTA2,UGT1A6。这些基因的启动子功能包含xr和阿瑞斯,因此,这些基因的诱导和Nrf2气道高反应性需要激活的37)(审查,请参阅[29日])。

两种不同的机制可能占Nrf2的激活,气道高反应性,(i)直接转录激活Nrf2和(2)生成的活性氧诱导CYP1A1(图1)。苗族和同事首先表明,转录Nrf2直接受(气道高反应性38]。暴露的肝癌细胞TCDD导致感应Nrf2信使rna和蛋白质,由核,废除了针对AhR。他们进一步确定三个潜在xr的小鼠Nrf2子似乎功能检测到定点诱变和电泳迁移率改变分析。气道高反应性的直接绑定到这些xr终于染色质免疫沉淀反应分析所示。值得注意的是,5 XRE-like元素被发现在人类Nrf2启动子(审查,请参阅[39])。的结果在体外研究证实在活的有机体内。耶格尔和同事证明TCCD介导感应Nrf2及其核易位和transactivation Nrf2目标基因NQO1,ugt,消费税在小鼠肝脏。Upregulation Nrf2的气道高反应性的肝脏完全封锁^−−/老鼠。诱导NQO1 AhR缺席^−−/和Nrf2^−−/老鼠。此外,增加TCDD-mediated UGT1A6和销售税几个亚型在Nrf2被废除^−−/老鼠(40,41]。取得了类似的结果关于NQO1 upregulation Nrf2^−−/小鼠气道高反应性接触后配体3-methylcholanthrene (3-MC) [42]。这意味着AhR和Nrf2都不可或缺的TCDD-mediated NQO1感应以及upregulation UGT1A6 GSTA1。

AhR-mediated激活Nrf2的第二种解释是基于这样的观察:气道高反应性的激活可能会增加细胞内ROS水平(审查,请参阅[21,43])。如上所述,活性氧的生产可以解释道在体外AhR-mediated感应的CYP1A1(审查,请参阅[21])。细胞内活性氧的增加会导致氧化Keap1和释放的Nrf2复杂。

到目前为止,还没有最后证明这两种机制的Nrf2激活响应刺激气道高反应性占了主导地位。数据存在支持两种途径。也许,啮齿动物和人类之间的差异有助于解释了结果的不同。在老鼠身上,TCDD-triggered upregulation Nrf2目标基因NQO1在野生型(wt)和Cyp1a1是相似的吗^−−/小鼠肝脏(44]。符合这一观点,TCDD Nqo1的表达增加,Gsta1, Ugt1a6 mRNA的肝脏Cyp1a1 / Cyp1a2 Cyp1b1 triple-null老鼠(45]。相比之下,CYP1A1 NQO1需要感应人类肝癌细胞(46]。TCDD-triggered感应NQO1 mRNA表达转染后废除是一个不活跃的CYP1A1突变和抗氧化剂n -乙酰半胱氨酸的存在。面对面,CYP1A1的过度会导致类似的增加过氧化氢形成和后续NQO1 mRNA相比,TCDD治疗。因此,数据说话对一个关键的角色的CYP1A1 Nrf2激活至少在老鼠和支持直接转录激活的Nrf2 AhR而CYP1A1激活似乎在Nrf2激活在人类肝细胞中发挥作用。

除了物种或细胞类型特异性,这是众所周知的气道高反应性的特征函数,ligand-specific最近被描述在人类角质细胞的影响。酮康唑,一种广泛使用的抗真菌化合物,导致AhR / ARNT-dependent Nrf2诱导蛋白和核易位和感应NQO1蛋白(17]。重要的是,这导致深刻的抑制细胞内ROS生成肿瘤坏死因子引起的α(肿瘤坏死因子α)或B [一个]P。(有趣的是,B (一个]P导致增加Nrf2蛋白质,而不是其核易位)。酮康唑本身并不导致活性氧的生产。值得注意的是,酮康唑只有弱影响CYP1A1的感应,从而支持了假设AhR-dependent通路可能是分开ligand-dependent。类似的结果使用cynaropicrin武井和同事,一个来自洋蓟植物化学的47]。Cynaropicrin导致AhR-dependent NRF2感应,其次是NQO1表达增加,从而抑制活性氧的生产由B (一个]P或者UVB, CYP1A1 mRNA显示弱的增加。提取的仙人掌属植物ficus-indica也导致尽管弱但显著增加Nrf2活性和NQO1表达式AhR-dependently和减少B [一个]P -或TNFα介导ROS生成(48]。

总之,这些研究显示突出的抗氧化功能的AhR诱导Nrf2响应与后续upregulation NQO1、GSTA1/2和/或UGT1A6。NQO1减少醌类中有一个重要的功能由一步2 e对苯二酚⁻还原过程,从而绕过了半醌步骤,避免ROS的生成。它还维护内源性抗氧化剂减少的形式,如辅酶Q(辅酶Q)α-tocopherol-quinone,减少脂质过氧化,造成失超氧化物(审查,请参阅[39,49])。消费税是需要亲电子物质的解毒反应与谷胱甘肽(50]。ugt也有助于抗氧化反应的催化葡萄糖醛酸结合,例如,与对苯二酚,从而促进他们的排泄51]。有趣的是,一些配体能够激活不同AhR / Nrf2 / NQO1通路而AhR / CYP1A1轴只有弱诱导。

3所示。超氧化物歧化酶的表达

超氧化物歧化酶(SOD)是一个关键酶在保护细胞对有害的过氧化阴离子自由基的既定来源于线粒体呼吸链的渗漏。SOD功能通过dismutating超氧化物阴离子自由基分子氧和过氧化氢,后者被过氧化氢酶解毒。三个亚型存在于人类:SOD1 (CuZn-SOD),胞质酶含有铜和锌离子在活性部位,SOD2 (Mn-SOD),轴承的线粒体酶锰离子,和分泌SOD3同种型表示只有几个细胞类型(评论,看到52,53])。然而到目前为止没有发现XRESOD2启动子、功能xr已确定的推动者人类和老鼠SOD1基因。他们最初被删除/启动子突变分析鼠或人工SOD1的构造。电泳迁移率改变分析显示绑定XRE TCDD-inducible受体复杂。最后,内生SOD1表达式可以刺激TCDD在人肝癌细胞系(54,55]。作者之后显示的启动子SOD1还包含一个功能是,TCDD-dependent激活SOD1需要监管两大元素,即XRE, (56]。有趣的是,基底SOD1的表达(SOD2)在原发性肺成纤维细胞来源于AhR减弱^−−/SOD1的小鼠,但表达不可能增加了香烟烟雾提取物wt-fibroblasts [57,58]。最近,这是证明胎儿肺气道高反应性细胞来源于^−−/小鼠显示减少SOD1感应反应氧过多(59]。在活的有机体内气道高反应性、数据关于感应SOD1的配体也不一致。急性照射3-MC诱导upregulation SOD1 mRNA的老鼠的肝脏(60),但不是在肝外组织,如肺、肾脏或心脏组织(61年]。相比之下,没有增加SOD1 mRNA的表达可以被发现在小鼠肝脏TCDD治疗后(41]。

4所示。Nrf2-Independent抗氧化功能

一些芸苔属植物派生的植物化学物质发挥抗氧化功能。一个著名的例子是萝卜硫素,Nrf2的有力诱导物。芸苔属植物蔬菜中富含的硫代葡萄糖甙水解消化各种产品,包括异硫氰酸酯、硫氰酸酯和吲哚(审查,请参阅[62年])。异硫氰酸酯的萝卜硫素的水解产物硫代glucoraphanin,尽管(I3C)吲哚- 3 -甲醇是一种主要来源于glucobrassicin自我分解产品。进一步转化为各种吲哚- 3 -甲醇冷凝产品酸性pH值在活的有机体内和在体外3、3′-diindolylmethane(暗)和indolo [3 2 -b咔唑(ICZ) (63年,64年)(审查,请参阅[15])。有趣的是,ICZ和昏暗的都是有效的气道高反应性的配体(63年)(审查,请参阅[15])。第一个证据ICZ对DNA氧化损伤的保护作用是由Bonnesen和同事提供。在结肠癌细胞系ls - 174,与ICZ预处理和萝卜硫素在一起可以减少DNA单链断裂反应B的水平(一个)P或者过氧化氢(65年]。因为B (一个]P和过氧化氢导致细胞内ROS增加形成(20.,66年(和我们自己的未发表的数据),数据显示抗氧化剂ICZ的函数。ICZ我们深入调查潜在的抗氧化作用和显示ICZ防止氧化各细胞株DNA损伤,包括结肠癌细胞系Caco-2 [67年]。ICZ减少DNA单链断裂(单边带)和8-oxo-2′脱氧鸟苷(8-oxo-dG)形成引起的过氧化氢,tertiary-butyl-hydroperoxide (t-BOOH),或B (一个当preincubated 24 h] P。我们发现细胞内ROS水平t-BOOH曝光后减弱。同时添加ICZ没有防止t-BOOH-induced单边带的形成,我们也不可能发现直接ICZ自由基清除效果的确认在体外DPPH实验。功能抑制气道高反应性和气道高反应性/ ARNT缺陷细胞系/ ARNT通路是强制性的气道高反应性证明了观察到的活性氧防御ICZ造成的,这表明AhR-mediated监管防御基因。保护也发现对TCDD的回应。额外的配体气道高反应性的影响还没有被调查。下游目标(s) / ARNT通路介导气道高反应性的防止氧化应激还不知道。的观察(i)保护作用无法逆转的葫芦巴碱,Nrf2的抑制剂,(2)我们可以发现无论是upregulation还是核Nrf2积累蛋白质毁谤Nrf2的参与。此外,我们没有发现任何增加SOD1 ICZ曝光后蛋白表达(未发表的观察)。实验解开AhR-mediated防止氧化应激的分子机制是在进步。

5。诱导Paraoxonases(桥)

paraoxonases家族(脑桥)由三个酶,也就是说,PON1, PON2和PON3。PON1主要是发现细胞在血液与HDL(高密度脂蛋白)相关联。PON2和PON3胞内蛋白(审查,请参阅[68年])。PON1和PON3在肝脏合成,PON2广泛表达在很多组织。虽然函数的精确机制在很大程度上是未知的,所有的脑桥发挥抗氧化功能。PON1最初确定为等离子体水解酶代谢对氧磷,具有重要的抗氧化性能,至少部分,占HDL的保护功能。例如,PON1减少脂质过氧化和丙二醛的生成。丙二醛是触发细胞内途径抑制内皮NO-synthase(以挪士)信号和eNOS-dependent没有生产。因此,适当的PON1函数没有形成是至关重要的。此外,PON1抑制髓过氧物酶活动在炎症条件下高密度脂蛋白(审查,请参阅[68年])。PON2和PON3也减弱脂质过氧化作用,降低细胞内ROS,特别是通过维持适当的线粒体功能。例如,PON2是局部内线粒体膜中电子传递链的正确功能的必要条件。因此,PON2减少mitochondria-derived超氧化物的释放(评论,看到68年,69年])。

十多年前,Barouki导致气道高反应性的实验室发现,激活诱导PON1以及人类肝癌细胞在活的有机体内在小鼠肝脏。有趣的是,3-MC phytocompounds槲皮素和黄酮PON1而TCDD引起的强烈诱发者只有边际影响PON1表达式(70年]。CYP1A1的事实归纳强烈TCDD之后,尽管是弱槲皮素治疗后,再次表明,单独的刺激气道高反应性的途径是可行的,可能依赖于配体。功能抑制气道高反应性的药物或核,减少quercetin-triggered PON1感应,而气道高反应性的超表达增强。这些观测结果强烈表明quercetin-mediated PON1激活气道高反应性要求。然而,PON1基因表达并不是由古典XRE,而是由经典之中XRE (PON1启动子识别核心序列GCGGG) (70年]。有趣的是,白藜芦醇,它最初被描述为一个对手(气道高反应性71年),也导致一个AhR-dependent PON1表达方式72年]。然而,PON1 AhR-mediated感应的功能结果在活的有机体内尚未被研究过。最近,沈和同事证明了类二恶英PCB126不仅仅导致增加PON1 mRNA在鼠肝和活动,而且海拔PON2和PON373年,74年]。重要的是,海拔在血清PON1活性也可以检测到。没有任何可以看到其酶的诱导的肺动物PCB126治疗后。相比之下,3-MC调节PON3表达式在肝和肺,而TCDD只有PON3信使rna诱导的肺。这些ligand-specific影响其表达的基本机制目前尚未阐明。虽然作者没有调查PCB126-mediated诱导的气道高反应性的因果作用PON1(或PON2/3)的老鼠,气道高反应性的参与很可能由于著名的平面多氯联苯(气道高反应性的行动75年]。排队,non-dioxin-like多氯联苯没有导致增加,而是减少血清PON1活性。不幸的是,它是不可能的,分析其PCB126-mediated感应的潜在的抗氧化作用,由于多氯联苯自己生成的氧化应激(73年,74年]。

6。Upregulation Sulfiredoxin的

的一个重要功能sulfiredoxin (Srxn)氧化抗氧化蛋白的再生。众所周知,降低抗氧化蛋白过氧化物导致hyperoxidized的形成,cysteine-sulfinic酸形式的酶类(Prx-SH→Prx-SO₂H)。由于其亚磺酸还原酶活动,Srxn逆转的酶类hyperoxidation ATP-dependent方式(审查,请参阅[76年])。尽管众所周知,转录诱导小鼠Srxn需要Nrf2和激活蛋白1 (AP-1) Sarill和同事最近发现,香烟烟雾提取物上调Srxn mRNA气道高反应性,这部分取决于函数。香烟extract-mediated Srxn诱导气道高反应性明显降低^−−/成纤维细胞。有趣的是,香烟烟雾提取物诱导感应Srxn mRNA的成纤维细胞来源于相似小鼠,携带突变无法绑定到xr(气道高反应性77年wt-mice相比),(58]。这表明Srxn upregulation,香烟烟雾提取物,不涉及古典AhR-XRE途径而是由经典之中AhR-dependent介导机制。一个可能的解释是heterodimerization NF -κB蛋白RelB和绑定/ RelB复杂气道高反应性的不同启动子区域XRE [78年]。然而,其他可能的靶基因以来被认为是几种不同的绑定地区气道高反应性和气道高反应性/ ARNT异质二聚体已确定(7- - - - - -12]。转录激活也可以间接介导的AhR-triggered upregulation组件AP-1家族的转录因子,如c-Jun或JunD [79年- - - - - -81年]。此外,它已经表明,microrna的AhR调节内源性水平可能占Srxn mRNA的稳定增长82年]。

7所示。在气道高反应性氧肺损伤的保护作用

尽管prooxidant AhR的函数描述了氧肺损伤(83年),其他报告演示气道高反应性的保护作用。氧过多(> 95%₂)导致感应CYP1A1、NQO1和消费税在体外和在活的有机体内这被认为是[气道高反应性要求59,84年,85年]。相比之下,hyperoxia-induced upregulation CYP1A2不涉及的信号(气道高反应性84年]。符合这些观察,ROS生成函数增加胎儿主要气道高反应性破坏的肺细胞在氧过多和结果在易感性高氧肺损伤在成人和新生鼠59,84年,85年]。江和同事展示了肺水肿的增加,气道高反应性氧治疗后中性粒细胞招募^−−/老鼠(84年]。尽管NQO1诱导和消费税部分可能导致气道高反应性的防护功能,一些研究显示CYP1A酶的保护作用。大约三十年前,曼苏尔和同事发现,预处理大鼠或小鼠β-naphthoflavone (βnf)或3-MC hyperoxia-mediated减少肺水肿,肺毒性的脂质过氧化和杀伤力86年,87年]。后来CYP1A1活动表明,增加与保护对氧肺损伤大鼠由胸膜腔积液的量检测(88年]。面对面,抑制CYP1A亚型的1-aminobenzotriazole导致易感性增加氧肺损伤和杀伤力的老鼠89年]表明CYP1A酶(s)的保护作用。经研究Cyp1a1的数据^−−/老鼠。Cyp1a1^−−/老鼠对hyperoxia-mediated肺损伤更敏感;他们显示增加中性粒细胞浸润和大量的脂质过氧化作用90年]。值得注意的是F的水平较高₂-isoprostanes Cyp1a1的(和isofurans)在肺部^−−/wt-mice相比,这提供了一个解释CYP1A1的保护作用。F₂-isoprostanes来自非酶的脂肪酸的过氧化反应,主要是花生四烯酸,从而形成前列腺素F₂例如产品。F₂-isoprostanes是氧化应激的显著标记在活的有机体内。同时,循环F₂-isoprostanes被认为在炎症性肺部疾病中发挥作用的各种receptor-triggered通路(审查,请参阅[91年])。王在最近的一份工作和同事92年),结果表明:敲门Cyp1a2,主要表现在肝脏,也增加了氧肺损伤易感性。这是评估的比率组织学,肺中性粒细胞浸润,细胞因子表达,脂质过氧化反应,F₂-isoprostane水平在肝和肺92年]。作者最后PGF CYP1A2-mediated代谢提供依据₂- - - - - -体外α支持认为CYP1A1和CYP1A2防止氧化应激通过减少肺癌的数量——或者liver-derived循环F₂-isoprostanes。因此,这些数据表明CYP1A1和CYP1A2氧肺损伤的保护作用,可能是由于降低脂质过氧化。

最后,AhR-mediated保护可能是由于其与NF -交互κ蛋白质RelB B。在一个在体外张的方法,和同事使用AhR-deficient人类胎儿肺微血管内皮细胞(HPMEC)解开(气道高反应性的保护作用机制59]。Downregulation表达式通过RNA干扰导致气道高反应性的增加活性氧的形成和增强hyperoxia-mediated毒性。作者发现衰减CYP1A1和NQO1 (SOD1)表达AhR-deficient细胞,此外减少核RelB表达式。事实上,一些研究表明,减少肺气道高反应性炎症的移植RelB表达式(57,93年]。RelB应该是消极的调节器的促炎NF -κB通路,可能通过与p50交互,从而减少p50形成活跃的数量与p65蛋白二聚体(p50: p65),经典的NF -κB复杂。总之,有证据表明在气道高反应性氧肺损伤的保护作用可能是通过调节介导的抗氧化酶的表达,如NQO1和CYP1A1/2。额外的机制也可能有助于保护,如增加表达RelB导致抑制促炎NF -κB通路。

8。结束语

气道高反应性提出了数据清楚地表明,在抗氧化防御中发挥作用。保护可能由不同的机制,比如AhR-dependent Nrf2激活,脑桥,SOD1, CYP1A1/2或额外的机制仍有待澄清。似乎也不在经典里的途径,如upregulation sulfiredoxin的古典XRE独立的。

对一些人来说,但不是所有的抗氧化机制在活的有机体内相关性已经在动物模型中得到证实。Nrf2^−−/老鼠容易增加氧化应激、炎症、神经衰弱,致癌作用(审查,请参阅[94年])。AhR^−−/小鼠结肠更容易致癌作用、炎症、和氧肺损伤84年)(审查,请参阅[95年])。肺成纤维细胞获得病人患有慢性阻塞性肺疾病(COPD) AhR蛋白质表达低于病人没有慢性阻塞性肺病和显示减少upregulation NQO1和Srxn香烟烟雾提取物(58]。低表达的AhR是还发现,在炎症性肠病(96年]。面对面,针对Nrf2通路Nrf2-activating化合物,如萝卜硫素,防止氧化stress-mediated致癌等疾病,神经衰弱,心血管疾病在不同的动物模型(审查,请参阅[97年])。因此,可想而知,AhR-Nrf2信号通路的激活AhR配体也应该发挥chemopreventive效果。然而,激活气道高反应性之间的直接联系,Nrf2感应,抑制ROS,化学预防尚未被证实在活的有机体内然而。也仍然是未经证实的AhR-mediated激活脑桥是否会导致防止动脉粥样硬化和ICZ是否chemopreventive在动物模型。最后,可能的机制(s)的抗氧化功能CYP1A1/2仍有待阐明。

发现与描述知名增加氧化应激激活气道高反应性,例如,TCDD(评论,请参阅[引起的21,43])。必须强调,观察对DNA损伤的影响在体外似乎依赖于细胞类型测试和一般很小(98年- - - - - -One hundred.]。氧化应激的结果净的氧化和抗氧化平衡机制。此外,将导致气道高反应性的激活诱导的多个信号通路。因此,我们可以合理的假设氧化剂和抗氧化剂反应引发的并行AhR,很可能具有不同的动力学(图2)。保护机制保持低氧化受损DNA的水平,尽管氧化应激的产生,也会解释缺乏TCDD-mediated诱变在老鼠101年]。著名的细胞类型的函数,气道高反应性和器官特异性的它是合理的假设,根据细胞类型或器官,氧化或抗氧化途径占主导地位(气道高反应性67年]。

从机械和治疗的观点,应该寻找更多的无毒配体选择性地激活保护AhR-dependent通路。如前所述,歧视可以观察到通过使用酮康唑,cynaropicrin或槲皮素。不同的信号也发现当比较TCDD气道高反应性的影响和昏暗的102年]。这种ligand-specific效应的原因尚不清楚。一个可能的解释是不同代数余子式的招聘(103年]。选择性的识别,最好是无毒的配体不仅将有助于明确触发保护信号通路气道高反应性,但也可能有助于更好地了解气道高反应性机制的功能。

相互竞争的利益

作者说,她没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的德国研究基金会和ECNIS(环境癌症风险,营养和个体易感性),一个优秀的网络操作在欧盟第六框架计划下。作者热情地感谢她所有的学生他们的贡献,特别是,达格玛浮士德对她长久的出色的工作。

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