建模与诱导多能干细胞阿尔茨海默氏症:当前的挑战和未来的担忧

文摘

阿尔茨海默病(AD)是最常见的类型的痴呆及其病理特点是细胞外的沉积β淀粉样斑块、胞内神经原纤维缠结和广泛的神经元的损失。虽然只有少数家族广告案例是由于三个诱发基因突变(应用,PSEN1, PSEN2),其余的背后的根本原因情况下,称为零星的广告,仍然未知。当前人类广告的动物和细胞模型,基于一个β和τ假说,部分类似于家族的广告。因此,迫切需要开发新的模型提供洞察广告的病理机制和治疗方法的发现或延缓疾病的发生。最近的临床研究表明,干细胞可用于模型的广告。事实上,人类诱导多能干细胞可以分化成disease-relevant细胞类型,概括独特的基因组的零星的AD患者或家庭成员。在本文中,我们将首先总结当前研究成果在广告的遗传和病理机制。我们将突出广告的现有的诱导多功能干细胞模型,最后,讨论这一领域的潜在临床应用。

1。介绍

自从阿尔茨海默病(AD)是第一次诊断阿尔茨海默在1906年博士(1),它已成为最常见的神经退行性疾病。全世界有3000万人遭受广告在2010年之前,和伯爵号估计每20年翻一番达到6600万2050年2030年和1.15亿年(2)(http://www.alz.co.uk/research/statistics;2012年10月9日访问)。

临床上,记忆丧失和广告的特点是逐渐的进步和学习障碍和无法执行日常任务。广告的主要病理特征被认为是细胞外老年斑由不溶性的沉淀β淀粉样蛋白(β)肽,细胞内的神经原纤维缠结的形成,和基底前脑胆碱能神经元的损失,杏仁核,海马和皮层区域。然而,只有一个β异常的截断和过度磷酸化τ假设不能完全解释所有的广告的症状。事实上,各种antiamyloid药物成功地降低了β大脑的水平,但未能减缓认知能力的衰退在治疗病人3,4]。此外,antitangle药物靶激酶和催化剂参与hyperphosphorylationτ(包括GSK-3抑制剂,Tideglusib和氯化methylthioniniumτ聚合抑制剂,记得)是成功的在二期临床试验5),但显示不精确的功效在较大的第二阶段试验。

由于广告的多因子的和异构特性,其最终病因的广告并不是彻底的理解。虽然突变Presenilin 1 (PSEN1),Presenilin 2 (PSEN2)和淀粉样前体蛋白(应用程序)占大多数的早发性家族性广告案例(6,7),剩下的95%的广告患者的病因很复杂,这是由于各种因素包括老化、性别、教育、和载脂蛋白E基因型(ApoE)[8]。因此,迫切需要新技术的出现和模型反映AD患者的进展,确认疾病病理学和预测小说或最佳治疗策略。

2006年成立以来,团体,诱导多能干细胞(iPSC)被认为是一个潜在的工具建模神经退行性疾病(9]。迫使某些基因的表达,包括10月3/4,Sox2, Klf4,原癌基因,病人的特定的体细胞重编程对其多能性状态。在这种方式,则生成的人工和恢复的能力转换成任何细胞类型的三个胚芽层:中胚层,外胚层和内胚层。几个临床前研究,通过建模家族和零星的广告,已经建立了有前途的方法来挖掘确切的细胞机制,潜在的治疗策略和个性化治疗的广告。这里我们总结当前研究发病机理和iPSC-based模型的广告和突出的未来应用这些细胞。

2。遗传学和病理学的广告

考虑到大多数广告案例是零星的,而且这种疾病发生在一个古老的时代,越来越多的证据表明,底层细胞或分子病理过程可能会开始早期和进展贯穿人的一生。早发性家族性广告(时尚)患者占不到5%的广告,和晚,零星的广告(SAD)影响剩下的95% (10)(http://www.molgen.vib-ua.be/ADMutations/)。时尚和悲伤似乎共享相同的临床和病理过程,这两种类型的广告展览、进行性痴呆临床细胞外β斑和细胞内磷酸化蛋白的积累。一般来说,理解广告的主要成就来自家族性广告的研究,大多来自时尚患者致病突变。

遗传因素被认为是主要贡献者广告的风险。致病基因的突变和相比较基因已确定,与早发性广告(EOAD)或迟发性的广告(负载)(表1)。EOAD通常在一个常染色体显性遗传方式,并通过链接分析三个罕见形式的EOAD已确定与他们的致病基因,包括一个编码的淀粉样前体蛋白(APP)和两个编码presenilin, PSEN1 PSEN2。大约50%的时尚病人携带三个诱发基因突变。其中,突变PSEN1代表绝大多数占大多数(约70 - 80%)的突变EOFAD,紧随其后的是应用突变(15 - 20%)和突变PSEN2占不到5%的10]。淀粉样蛋白级联假说演示了三个致病基因的潜在目标。在中枢神经系统(CNS),应用蛋白质功能神经元表面受体,参与神经突生长,神经粘连,axonogenesis。身体上,应用蛋白质裂解α- - - - - -,β- - - - - -,γ分泌酶分别为三大网站。的α分泌酶(主要ADAM10 disintegrin和金属蛋白酶10)介导的乳沟减少生产β,而β分泌酶(主要是确定新基点,β网站APP-cleaving酶)和我γ分泌酶导致β生产(11,12]。PSEN1和2是跨膜蛋白的成分γ分泌酶复杂的参与β生产期间应用程序处理。的一个β间隙通路包括Neprilysin, IDE(降解酶)、ECE (endothelin-converting酶)和ACE(血管紧张素转换酶)13,14]。不平衡生产和退化的β(例如,应用程序的突变,PSEN1,和PSEN2)结果在其大脑中积累和聚合。的后果β积累包括一系列不正常的细胞反应,如细胞内神经原纤维缠结的形成(非功能性测试)由异常截断和过度磷酸化τ(15,16],小胶质和星形激活炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍,最后神经元的损失。τ是一种microtubule-associated蛋白促进微管装配和稳定的函数,也可以参与神经细胞极性的建立和维护,轴突运输、和神经突结果,尽管还没有已知τ突变广告。在广告中大脑,τ病理学的主要标志是成对的形成螺旋细丝(公积金)和非功能性测试。τhyperphosphorylationτ病理学的有力诱导物,因为过度磷酸化τ显示形式公积金倾向增加。这是可能的β肽在广告的大脑最初积累可能会激活一些τ激酶促进τ磷酸化通过胰岛素或wnt通路(17,18]。在这其中,GSK3β标识能够使磷酸化τ神经原纤维缠结形成公积金的几个地点分布在大脑的广告(19]。GSK3在某些PSEN1突变的情况下,也成为活跃的存在β肽(20.]。另一方面,τ也是一个为各种蛋白酶底物。截断τ蛋白421 (D421)和天冬氨酸谷氨酸391 (E391)残留还存在一些与非功能性测试AD患者的大脑中(21,22]。在体外β治疗产生17 kDa片段(τ45 - 230)和超表达的细胞凋亡神经元(23]。此外,钙蛋白酶、凝血酶和组织蛋白酶也参与τ截断除了半胱天冬酶(24- - - - - -26]。然而,τ碎片中发现广告大脑不调查及其生产和影响仍有待确定。

由于广告的多因子的和异构特性,遗传咨询的经验和相对特异性的悲伤。往往是推测,悲伤是未知的环境因素的共同作用和多种易感基因。其中,频繁变化的载脂蛋白E (APOE)是唯一证据确凿的协会与悲伤。载脂蛋白e是一个组件的几个脂蛋白组成3亚型由cysteine-to-arginine替换位置112年和158年的氨基酸序列27]。杂合的APOE的人ε4是4倍为APOE开发广告而纯合子ε相对于个人没有APOE 4 8倍ε2和载脂蛋白eε3等位基因(28]。在中枢神经系统,APOE被认为促进的间隙β,载脂蛋白eε4个等位基因似乎较低的清除能力β导致高风险的发展广告。APOEε4也与大脑灰质体积小和加速老化(29日,30.]。

应用全基因组关联研究(GWAS)自2005年以来,下一代全外显子组(WGS)和全基因组测序(韦斯)来识别常见和罕见的变化,提出了一系列的基因或位点,增加广告的风险。其中包括识别常见的风险的变化CR1,俱乐部(31日,32),PICALM(32),BIN1(33),HLA-DRB5 / DRB1(34),CD2AP,MS4A,ABCA7,CD33的(35,36),INPP5D,MEF2C,SLC24A4-RIN3,CASS4,NME8,ZCWPW1,PTK2B,CELF1,SORL1(34]。它们的功能各不相同,从大脑发育,引导神经可塑性,细胞骨架组织,细胞凋亡,和脂质代谢β吸收和微管细胞骨架相互作用(了37])。虽然这些频繁变化负责广告的风险,罕见变异检测从韦斯/ WGS可能比常见的变化更大的尺度效应。一种罕见的变异在髓细胞触发受体表达2 (TREM2)基因,rs75932628 (R47H)突变确认增加负载患者发病的年龄(38]。进一步研究TREM2相关风险的广告表明它是隐性功能丧失的突变TREM2负责早发性痴呆(39]。一般来说,TREM2表达的小胶质细胞在中枢神经系统,被发现了老鼠大脑中的淀粉样蛋白斑块的广告,这表明TREM2可能扮演一个角色β间隙。的存在TREM2从法国R47H变体也证实人口40)、西班牙语(41],加泰罗尼亚[42),和比利时(43];然而,在一项研究涉及1133例患者和1157例来自中国,R47H变体不是检测(44]。在我们的研究中与公元360年病例和400中国人口的控制,对rs201280312-T (A130V)变体中检测出的两个广告案例(45),这表明基因异构TREM2突变的性质。

其他罕见的变化确定了基因编码Netrin受体,UNC5C(46),磷脂酶D3 (PLD3)[47),磷酸腺苷盒式运输车(ABCA1)[4810),disintegrin和金属蛋白酶domain-containing蛋白(ADAM10)[49,50),虽然其功能参与广告发生需要进一步调查。阐明遗传是一个主要问题在理解悲伤虽然有难过的动物模型和适当的细胞模型,建模在培养皿中悲伤。

3所示。万能干细胞重编程和阿尔茨海默病模型的基础

胚胎干细胞(ES)细胞和诱导多能干细胞(万能)有能力自我更新和分化成三个胚芽层,从而赋予我们重建的可能性,所有类型的细胞,组织,甚至器官。然而人类ES(他)的应用程序是有限的几个挑战同种异体免疫排斥等问题,潜在的肿瘤形成,和伦理问题涉及人类胚胎的效用51,52]。源于人类成纤维细胞,iPSC最早于2007年由山中组(53]。类似与ES细胞分化的能力,但没有免疫排斥问题或伦理问题的担忧,iPSC很快获得了全世界的关注。

3.1。万能干细胞技术的介绍

第一次小鼠成纤维细胞产生的细胞则通过retroviral-mediated引入四个转录因子(OCT4、SOX2 KLF4,和原癌基因)由高桥和山中2006年(9]。他们发现强制表达四个外在因素足以回报体细胞在几周内成纤维细胞到多能性状态。当一年之后这个突破,该技术应用于人类成纤维细胞(53,54]。诱导多能干细胞显示类似的菌落形态、基因表达、细胞表面标记表达式,并且能够自我更新和分化为胚胎干细胞(ESC)。从那以后,更多的转录因子的组合出现,如强制表达OCT4、SOX2, NANOG, LIN28通过慢病毒载体介导重组人类成纤维细胞变为一个未分化状态。55]。则担忧的方法之一是逆转录病毒载体插入人类基因组可能成为潜在威胁麻烦相信等变化。为了避免病毒载体相互作用带来的缺点,nonintegrating病毒已经申请代万能,包括腺病毒(56和仙台病毒57- - - - - -60]。然而,这些方法的低效率或技术不成熟。因此,更多的选择nonintegrating方法发明如转染microrna的转录因子(61年),游离质粒,三个oriP / EBNA质粒(一种质粒向量可以表达很长一段时间)窝藏一个Oct4、Sox2, Nanog,和Klf4 Oct4、Sox2,和SV40大型Tantigen或原癌基因和Lin28组合。这样,人包皮成纤维细胞重新编程到转染后细胞则只要20天(62年]。

努力也针对提高重组效率与原始的方法重新编程,实现了效率只在逆转录病毒转导后30天~ ~ 0.02% (53和上面提到的mRNA表达方法能够提高效率1.4%(20天内61年]。人们已经发现,通过将文化条件5%啊₂在细胞培养基中添加丙戊酸,效率可能增加到4.4% (61年]。microrna一直被认为是另一个前景看好的因素可能会增加重编程效率有或没有Yamanaka因素自调节万能和为一些microrna。例如,与四个实验因素的存在,mir - 302 b和/或mir - 372可以增加MRC5和BJ-1成纤维细胞的重编程效率10 - 15倍和单独的四个因素相比(63年),而表达miR302/367只能BJ-1 ~ 10%的成纤维细胞转变成12 - 14天后的细胞则在感染后(64年]。

除了寻求更安全的重组因子和改善重编程效率,寻找合适的细胞来源重组代表另一个重要的策略。虽然皮肤成纤维细胞被认为是传统的、古典的细胞来源则一代,一个人必须经历一个相当侵入性程序捐赠样本。收集细胞从其他低收益来源可以侵入性较小,包括从外周血单核细胞的收集65年),或毛囊66年),甚至脱落的肾上皮细胞从尿沉积物67年]。然而,由于固有的低效iPSC代,大量的体细胞是必需的。此外,文化潜在的主要细胞通常根据不同捐赠者的年龄、身体条件和长期使用毒品。因此,迫在眉睫的是破译各种细胞之间的主要差异的潜在原因来源和找到一个更简单的方法分离足够的体细胞侵入性的方式。

3.2。应用iPSC在阿尔茨海默氏症

根据赋予的重要利益他们的自我更新和多向分化能力,则价值在再生医学和疾病建模的背景下,特别是神经退行性疾病。事实上,尽管限制强加的低效和耗时的重编程过程的本质,则仍然是一个相关的工具来研究神经系统疾病的基本病因并执行高通量药物筛选的中枢神经系统紊乱。事实上,一些神经系统疾病已经使用万能建模,如单基因疾病和版本引起的复杂疾病已知突变被万能建模。等,这些疾病包括帕金森病(PD)和SNCA PINK1, PARK2,体内基因LRRK2 GBA1,突变(68年- - - - - -70年),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)与TDP43突变(71年],亨廷顿氏病(HD)计画突变(72年),脊髓性肌萎缩(SMA) SMN1基因突变(73年]。同样,广告是另一个减缓疾病进展知之甚少病因和缺乏有效的治疗策略。因此,至关重要的AD患者无法满足临床需求,我们确定合适,disease-relevant细胞模型来解决这些问题。

可以定向分化为神经元的细胞则使用特定的协议。首先,由万能干细胞生成神经干细胞/祖细胞neuroectoderm诱导物的存在,视黄酸(74年- - - - - -76年]。类似的结果也可以通过抑制骨形成蛋白(BMP)和转化生长因子-β(TGFβ)总科信号转导途径(77年,78年),这两个有能力指导表皮或中胚层分化。然后,这些神经干细胞可以进一步暴露于某些生长因子直接分化成特定的神经元亚型。模型广告,引起胆碱能神经元可以使用生成的化合物E, 2 s-2-n-propanamide (Calbiochem)和复合W, 3, 5-bis (4-nitrophenoxy)苯甲酸,激活特定的胞内信号通路靶向抑制因子元素1-silencing转录因子(REST)及其辅阻遏物(核心)79年,80年]。这些诱导神经元进一步选择特定的标记神经元内源性表达。在移植到神经退行性疾病的动物模型,这些神经元功能好,导致一些神经赤字的复苏。

一般来说,孤立的体细胞进行一系列的重组和神经分化过程产生大量的诱导广告不同的神经元为研究和移植的目的(图1)。然而,也有一些障碍需要克服之前获得临床应用阶段。首先,即使和诱导神经元的细胞则保留原来的病人的特定基因,一些随机DNA和表观遗传变化无法避免重组或分化过程中(81年]。可能改变DNA剪接或基因表达可能导致克隆异质性在万能和导致细胞功能的变化。第二,神经胶质细胞参与免疫反应的诱导和β肽间隙在AD发病机制,星形胶质细胞和小胶质细胞细胞的参与可能会有重要的影响对我们的理解和解释的找出AD-specific细胞表型和药物的效率。实际上,GWAS分析得出一种常见的细胞通路参与广告患者携带某些风险变异。在未来,它将不足以诱导形成的胆碱能神经元。相反,三维人体神经细胞培养模型建模将是至关重要的,准确的广告(82年]。第三,在到达阶段的临床应用之前,这将是必要的,以确定最优、最安全的iPSC代和神经元分化协议使用。事实上,一些协议使用综合病毒和文化媒体或馈线细胞层含有动物组件构成潜在的健康威胁,由于潜在的有害的免疫反应和相信。

4所示。特定的细胞表型iPSC-Based模型和流程的广告

建模的建模广告使用万能发起与致病基因的突变包括家族病例应用程序,PSEN1,PSEN2。直到现在,五的八出版物报道重组iPSCs-derived从时尚患者胆碱能神经元(总结表2),这表明建模广告使用万能仍处于起步阶段。然而,这些研究,试图找到AD-specific独特的细胞表型和AD-related细胞过程,表现为第一步获得的见解遗传贡献广告。

4.1。建模与iPSC流行疾病

已经生成的细胞则从几个突变的患者PSEN1,PSEN2,和应用程序由五组。两组的生产分析β肽和磷酸化蛋白的积累。这两个PSEN1A246E - - -PSEN2N141I-expressing突变体神经元显示比例的增加β42的β40相比控制神经元,但是万能线很低的比率,表明的分泌β肽在不同而变化。此外,没有积累τ蛋白中观察到这种类型的FAD-derived神经元(80年]。然而,PSEN1A246E突变进一步分析在分化和观察到的比例增加β42的β40在成纤维细胞,神经祖细胞(npc)和早期神经元83年],有点冲突的结果Takuya八木组(80年]。

诱导神经元携带一个重复的应用表现出更高水平的β40但不是β42。事实上,一个β42个和一个β38完全低于检测水平范围的分析84年]。通过fluorescence-activated细胞分类,研究人员能够隔离超过95%纯培养诱导的神经元。纯化神经元也表现出更高水平的磷酸化GSK-3τ(刺231)和活跃β。与控制神经元,RAB5-positive早期核内体放大神经元从重复的患者应用程序,这表明早期核内体可能调节应用处理导致phospho-tau水平的增加,神经原纤维缠结,突触减少,细胞凋亡。Muratore等人发现和神经元的细胞则窝藏应用程序(V717I)突变的生产增加了二倍β42,略有增加β40 (85年]。的一个β38和计算水平β38/40的比例也显著增加而控制神经元(85年]。此外,时尚神经元分泌比率越低的应用α/应用程序β。应用程序β生产与控制[会增加1.4倍85年),这表明V717I突变可能主要是改变最初的ε的乳沟内应用。在另一项研究中患者应用E693Δ突变(86年),一个β寡聚物的积累与应用E693ΔiPSCs-derived神经元和星形胶质细胞。大厅ER应激和氧化应激的标记,包括毕普caspase-4裂解,PRDX4-coding抗氧化蛋白peroxiredoxin-4,和活性氧水平,也增加了时尚的神经元。因此,有一个细胞内的可能性β寡聚物可能引发抗氧化剂应激反应导致增加活性氧的水平。这些结果支持假设氧化应激参与AD的发病机制。

4.2。悲伤的疾病建模与万能

主要从悲伤的病人也被用于细胞重编程的研究,大多是与iPSC来自细胞捐赠的时尚的病人。通过向悲伤的情况下,研究Hossini等人能画一个AD-related蛋白质交互网络组成的应用程序GSK3和β等(87年]。在以色列等人的研究中,相对于nondemented控件,则和神经元产生的突变应用程序基因和悲伤的患者显示水平升高β肽,GSK3 hyperphosphorylationτ,β。而神经元只有两个伤心的一个病人表现出增加水平的细胞内β骨料,类似于细胞来源于应用程序-E693Δ时尚的病人。可能一些潜在的新创获得基因也可能参与悲伤病例的发病机制,反映了万能固有的可变性。最近的基因表达研究神经元来自一个82岁的悲伤病人显示重要的主要细胞之间的基因表达变化和诱导神经元(87年]。万能的技术提供了一个机会来研究潜在的分子事件导致悲伤没有干扰的环境贡献,使小说AD-associated网络调控基因的识别。然而,一个问题相关的异构特性悲伤是iPSCs-derived神经元从AD患者没有继承需要扩大,直到细胞产生,使统计上有意义的分析。

4.3。使用iPSC-Derived模型筛选广告的新药物

新颖的治疗方法针对淀粉样蛋白级联,应用程序处理,和ER应激测试iPSC-derived模型时尚和伤心。其中一些方面表现出显著的效率在细胞模型和可能成为候选药物治愈的病人在未来的广告。γ分泌酶抑制剂和神经元的细胞则首次放映PSEN1A246E和PSEN2N141I突变(80年]。在复合E,有力γ一个分泌酶抑制剂β42个和一个β40大幅减少剂量依赖性的方式在时尚神经元。另一个γ分泌酶底物,切口胞内域,也抑制方式存在剂量依赖的相关性,表明两者PSEN1和PSEN2iPSCs-derived神经元响应γ分泌酶抑制剂治疗。在Muratore等的研究中,两个时尚神经元应用程序回应榫眼V717I突变和悲伤的神经元,另一个地方γ分泌酶抑制剂,诱导神经元表现出抑制生产的β38、40和处理5时42μm榫眼48小时(85年]。一个β抗体结合,能隔绝β肽能够防止τ总含量的增加应用程序V717I神经元,表明淀粉样蛋白级联之间的串扰和τhyperphosphorylation广告大脑(85年]。然而,在临床试验,尽管抗体成功降低的水平β肽,它没有减慢病情恶化的认知障碍。二十二碳六烯酸(DHA)据报道提高ER应激或抑制ROS的生成(88年]。在应用程序-E693Δ神经元,DHA可以显著降低毕普蛋白质,caspase-4裂解,和peroxiredoxin-4水平,以及减少ROS生产、ER应激和氧化应激的标记。因此,神经元的应用程序-E693Δ突变DHA治疗后存活时间为16天的悲伤和控制神经元(86年]。考虑到A的水平β触发ER和氧化应激的寡聚物,保持不变,这表明DHA治疗缓解症状可能被视为一种发明而不是作为预防/治疗疗法。总的来说,这些结果表明,iPSCs-derived模型允许筛查适当的治疗策略在特定个体的基因组。

5。挑战和问题

重组技术的潜在应用提供一种很有前途的方法来生成准确的人类神经退行性疾病的细胞模型。在某种程度上,现在就有可能瞄准概括广告”的菜肴。“虽然iPSCs-derived细胞模型允许识别的因素与疾病表型和各种新颖的筛选潜在的治疗方法,例如,β- - -γ分泌酶抑制剂淀粉样蛋白级联假说的基础上,仍有更多的发现是由使用iPSC-derived模型广告(图1)。

5.1。对小说的突变应用程序,PSEN1,PSEN2

到目前为止,来自成纤维细胞的细胞则与几个时尚突变,包括PSEN1A264E, L166P M146L,PSEN2N141I,应用程序V717I、E693Δ和重复应用程序总结在表2。从控制神经元诱导成纤维细胞相比,时尚早衰素上。而应用程序突变体神经元不仅增加展出β42/40的比例,一个高水平的磷酸化蛋白,增加GSK3激活β。此外,他们也显示异常核内体,说明小说提供途径与应用处理和τ磷酸化。因此,更多的额外的时尚突变的细胞则应进行调查,以证实现有的结论和其他帮助识别潜在机制背后的不同表型的患者。

5.2。调查广告风险变异了,韦斯,WGS

全基因组测序和大规模的全基因组关联研究,旨在阐明导致悲伤的因素带来了光各种罕见的和频繁的变异,可能引起或保护某些广告。但是,这些数据的处理是一个重大的挑战。例如,这些变异在不同疾病筛查人群已经计划,但相关的潜在的分子和生化机制以及不同的基因变异的影响神经细胞表型和广告风险仍是一个尚未解决的难题。实际上,几种常见细胞通路与变化确定为GWAS相关联,如炎症和免疫反应,内吞作用和脂质代谢。的应用技术研究这些潜在的广告风险变异的细胞则可能是一个有效的方法来识别这些基因的最终影响病理的悲伤,区分真实和假阳性变化和发现新的途径与AD的发病机制有关。

5.3。建设银行的细胞则广告

虽然脐带血银行已经开始在许多国家,考虑到昂贵的过程和有限的可用性在出生的那一刻,则银行将会是一个有前途的替代脐带血银行恢复和回收细胞来自患者不同的表现型和基因突变,因为万能技术可以生成一个自我更新,祖人口稳定。公共银行的成纤维细胞的基因突变负责某些神经退行性疾病患者已经存在。这些银行的存在允许分类散发病例和家庭情况下不同的突变个性化医学的目的,调查每个人的独特的典型表型的遗传背景,并可能最终为再生医学提供潜在的治疗方法。

5.4。新颖的药物测试:大规模筛选(高温超导)和高含量筛查(HCT)

因为细胞则可以保留患者的基因型,使我们能够在培养皿中概括的广告,神经元来自特定疾病则有被用来测试几种候选药物,如γ- - -β分泌酶抑制剂和β抗体。五项研究基于iPSCs-derived模型AD患者窝藏PSEN1的突变,PSEN2,应用点突变以及应用重复,分别报告减少β肽水平iPSCs-derived神经元处理γ分泌酶抑制剂,Aβ抗体和DHA。减少磷酸化τ和GSK-3β神经元处理中可观察到的水平β分泌酶抑制剂。同样,非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)硫化苏灵大提出了成为小说的广告策略抑制疗法的一种β生产(89年]。干细胞的神经元表达野生型PSEN1用非甾体抗炎药治疗减少在展出β42岁的水平。然而,治疗效果在细胞窝藏缺席PSEN1L166P突变(90年]。这些研究构成主要的人类基因型筛选潜在的治疗策略的尝试,或者针对疾病的细胞。使用万能、高温超导、HCT可以允许快速分析成千上万的化合物和疾病特征,以及各种不同的细胞环境影响药物的效率,例如,或化学毒性。事实上,通过访问诱导神经元从一群病人和控制在96格式,研究人员可以快速分析大量的药物和化学物质等端点β肽水平或磷酸化τ的水平。使用高温超导技术作为预先筛分方法简化耗时的临床前动物实验和潜在减少失败的临床试验。目标药物或使用高温超导化合物鉴定后,高碳钢将使后续分析相关细胞信号通路。高效筛选基于iPSC-derived神经元可能成为常规药物发现途径。

5.5。基因疗法和万能干细胞移植

潜在iPSCs-based再生医学和基因治疗的广告包括基因修正和万能干细胞诱导神经元移植。基因修正已经进行了在万能高清利用同源重组阶段,导致标准化致病性高清信号通路,包括钙粘蛋白、TGF -β、脑源性神经营养因子和半胱天冬酶激活神经干细胞(72年]。细胞内源性的基础上重组机制,锌指核酸酶(ZFNs)和tal-effector核酸酶(取得)成为工程核酸酶可用来修改个人基因组(91年,92年]。首先,野生型核苷酸序列结合到FOK1核酸酶融合排列域引发DNA双链断裂。然后,内生复合机械出现诱发DNA同源重组和nonhomologous end-joining。最后,致病突变纠正到野生型基因序列。在中枢神经系统基因修正或诱导神经元移植的细胞则仍处于动物实验阶段。1985年,研究人员成功地将胚胎胆碱能神经元移植到一个AD大鼠模型。过程导致记忆改善,这表明胆碱能细胞移植诱导啮齿动物的大脑功能恢复(93年]。2006年一代的第一万能,自体移植的想法出现的优势减少免疫反应通常与异种移植有关。最近的一项研究的自体移植iPSC-derived多巴胺神经元在猕猴猴(CM) PD模型表明,后iPSC-derived中脑多巴胺神经元注入一侧,CM展出汽车改善移植方面不需要免疫抑制。本研究表明进展,是人类临床应用更近了一步94年]。然而,安全是一个重要的问题关于插入突变和肿瘤发生前临床使用。所需的诱导神经元功能改进是另一个障碍,改善神经元细胞则/代协议同等或更大的神经元生存是必不可少的。

毕竟,万能技术提供了一个潜在的治疗单基因疾病,为AD患者的突变应用程序,PSEN1,PSEN2,揭示了时尚的终极治疗纠正这些突变。这种策略也拥有更大的潜力等复杂疾病的悲伤。例如,修正风险基因的突变有选择地支持iPSC线之间的直接比较来源于WT和突变细胞在相同基因组的情况下,大大减少内在基因变异性存在不同的病人。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

周胖子张、周Miaojin和道的构思和写的纸,桌子,和成像;本焦和沈陆批判性的编辑。

引用

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