三维生物打印检查参与组成分泌腺对干细胞临床应用纳米技术及其在唾液腺再生

文摘

唾腺(SG)功能损害和严重口干(或口腔干燥)普遍观察到的范围广泛的医疗条件后自身免疫代谢紊乱以及放疗治疗特定的头部和颈部癌症。没有有效的治疗已经发展到完全恢复SG功能损害长期和扭转糟糕的口腔干燥的患者的生活质量。细胞和secretome-based策略目前正在测试体外和体内的修复和/或再生受损SG使用(1)上皮SG干细胞/祖细胞salispheres或外植体文化以及(2)nonepithelial干细胞类型检查参与组成分泌腺和/或它们的生物活性。这些策略将重点审查。在此,创新的3 d生物打印生成的纳米技术organotypic文化和SG瀑样/ mini-glands也将被讨论。这些生物打印技术将允许研究人员检查参与组成分泌腺分析组件和细胞外基质生产,以及摘要的影响在3 d mini-glands体外。检查参与组成分泌腺SG的改善我们的理解是至关重要的发展有效secretome-based疗法对再生和/或修复所有适当的SG隔间恢复口腔唾液分泌和流入。

1。介绍

不可逆转的唾腺(SG)损伤和口干(或口腔干燥)通常出现在一个巨大的范围的系统性条件(如干燥综合征,控制糖尿病,甲状腺疾病),和特别严重的头部和颈部癌症放疗(RT)后(HNC) [1]。每年,大约有500000新发病例HNC开发全球xerostomia-induced RT为谁是主要的治疗方法。为消化唾液分泌物是必不可少的,润滑,口腔内稳态,防止各种环境危害。因此,口腔干燥会导致各种生活扰乱副作用如口腔感染、疼痛,和牙齿脱落。这些副作用会损害味觉感知相关的日常活动,演讲,咀嚼和吞咽2]。唾液分泌部分改进后的小说形式,如SG免除或调强放射治疗,利用(2- - - - - -4]。尽管最近的这些努力,大约40%的口干的情况下仍然是不可逆转的。当辐射场(RT)期间将SG,辐射损伤是引起分泌上皮细胞间,血管,和相邻的神经5,6]。RT后,病人失去了多数腺泡上皮细胞(大约80%的总上皮细胞)与幸存的分泌细胞主要是导管;因此,RT将不可逆转地影响唾液分泌,导致在长期炎症损伤和纤维化。这种辐射损伤进一步耗尽SG干细胞/祖细胞利基阻止愈合和自然腺再生(5,7- - - - - -9]。然而,没有设计有效的治疗治疗RT-induced口腔干燥,和目前的治疗策略是局限于最小化SG辐射损伤或管理的人工唾液分泌的唾液替代品和刺激器(例如,毛果芸香碱)2,5]。

辐射诱导口腔干燥是一个不可逆转的终身条件可以显著影响HNC病人的生活质量。因此,小说和有效的治疗策略需要SG机能减退(10]。由于损耗的self-renewable祖/干细胞池在RT损伤,细胞疗法不仅产生新的saliva-secreting组织[至关重要10- - - - - -13),但也可能修复受损SG通过生产和细胞外释放生物活性由移植细胞分泌蛋白(14- - - - - -17]。这群non-membrane-bound检查参与组成分泌腺分泌蛋白质已经被命名为唾液(18]。根据检查参与组成分泌腺的人类阿特拉斯,唾液腺产生人体中最丰富的蛋白质(18]。重要的细胞差异存在于三大唾液腺(腮腺、颌下和舌下神经),主要在浆液粘液上皮腺泡细胞的比例和潜在的祖/干细胞池。尽管有这些差异,研究人员主要集中secretome-based和SG再生研究3 d系统颌下或腮腺腺体。不同的干细胞/祖细胞产生的检查参与组成分泌腺唾液将在下一节中讨论的,因为它可以改变我们的方式恢复患者的唾液流口腔干燥在不久的将来。

2。检查参与组成分泌腺唾液干/祖细胞和他们的

第一个概念验证研究移植自体SG细胞使用体外漂浮spheroid-like救援唾功能不良文化的鼠标SG祖细胞,salispheres命名。体外salisphere文化可以丰富SG干细胞/祖细胞群,包括工具包(c - KIT, CD117),本来,Mushashi-1 [11]。KIT-expressing(设备+)祖细胞也发现在其他器官上皮在SG,比如前列腺和肺,装备+祖细胞有显著的再生能力20.,21]。salisphere对老鼠的研究,100 - 300年装备+ donor-derived细胞分离salisphere文化足以形成两个新的腺泡和saliva-transporting导管结构,恢复辐照SG的形态和功能。因为人类salispheres一样包含装备+细胞,有一个潜在的未来的临床使用的装备+细胞亚群(22]。最近,普林格尔和其他(13)已经成功地移植人类salispheres辐照小鼠恢复唾液流,特别是当这些salispheres积极选择装备。然而,装备+细胞在人类族群的SGs是非常有限的年轻人不到总人口的0.4%,这个数字大大减少与衰老(13]。此外,这些salispheres体外自我更新和增殖能力有限制,限制其增长早2 - 3人口倍增的段落(P1-P4) [13]。

因此,它是至关重要的,了解祖细胞增殖和扩大特别是在器官形成。几个研究团体已经证明,装备和纤维母细胞生长因子受体2 b (FGFR2b)信号是必不可少的在胎儿颌下腺祖生存和扩张,肺、胰腺、牙齿和皮肤(39- - - - - -41]。此外,其他公认的标记可以用来隔离SG干/祖细胞包括KRT5(细胞角蛋白5),CD49f, CD29 (Itga1), CD133 (Prom1) Sca1, CD44, CD34, CD90 (Thy1)、CD105, CD9、和研究,但只有少数人群证明积极恢复受损的腺体(11,42- - - - - -45]。然而,装备+细胞群仍然有最高的阀杆/ progenitor-like潜力。

研究一直在努力增加装备的数量+细胞体外使用生长因子(32检查参与组成分泌腺]或管理因素扭转SG损伤体内(60]。检查参与组成分泌腺几个组件研究了包括特定的硫酸乙酰肝素肽(32)和一些生长因子和细胞因子(见表1对于一个完整列表)。检查参与组成分泌腺的大多数组件(EGF、IGF1 FGF2 [26,27,33),FGF7(或KGF) (28),il - 6 (34],ALDH3 [24),或EDA活化剂25])也有类似的细胞等下游影响细胞凋亡的减少和/或促进上皮细胞增殖。这些secretome-based策略可能是有利的,虽然绝对细胞功能再生所需数量的人类SG仍然是未知的。相反,non-SG细胞可能被认为遏制这个约束。

综上所述,多个研究小组表明,啮齿动物SG-specific上皮细胞移植是一种可行的方法来修复辐照SGs。未来的研究将决定人类SG细胞以类似的方式在体外和体内试验(13]。而成功实现了上皮装备+细胞在啮齿动物中,目前,其他更多功能干细胞/祖细胞候选人和/或舱储层细胞可以调查(如细胞角蛋白14)(61年]。尽管如此,在临床场景自体SG细胞数量减少,我们可能需要利用non-SG干细胞的再生能力,nonepithelial细胞(如骨骨髓来源),检查参与组成分泌腺或简单。这些潜在的治疗选择在以下部分进行了综述。

3所示。Nonsalivary检查参与组成分泌腺腺体细胞和他们的

有大量的报告的有利影响检查参与组成分泌腺non-SG干细胞和再生辐照SGs(见表2和3)。这些报告包括几种类型的干细胞,如骨髓(BM)派生细胞(63年,64年),BM-derived间充质干细胞(msc) [14,52),人类脂肪msc (53,54[],SG-derived MSC-like细胞55],羊膜细胞[56,57),胚胎干细胞(ESC) [58),和诱导多功能干细胞(iPSC) (59]。

最近,BM-derived移植使用间充质干细胞(MSC)或检查参与组成分泌腺BM(也叫“汤”或“生物活性溶解产物”)已被证明诱导旁分泌prosurvival影响剩余SG组织向更功能性SG组织架构(14,15]。当检查参与组成分泌腺intraglandular移植细胞及其实现,结果在辐照小鼠SG承诺;这些包括改善唾液分泌,减少细胞凋亡,和微脉管密度的变化(15]。早期的研究在小鼠辐照SG有类似功能的结果,当BM-derived细胞是由g - csf动员/ FLT3 /自洽场(50,62年]。这些细胞旁分泌效应导致的临床翻译调查人员检查参与组成分泌腺识别等生物活性组件由BM-derived分泌细胞(15,16]。蛋白质微阵列检测到几个angiogenesis-related因素(CD26 FGF1, HGF, MMP-8, MMP-9, OPN, PF4、和SDF-1)和细胞因子(IL-1ra IL-16)检查参与组成分泌腺大英博物馆(表3)[16];因此,几个信号通路可能参与和检查参与组成分泌腺每个组件的贡献对上皮修复和SG再生需要进一步调查。

尽管初步BM-derived细胞的分化和msc SG腺泡的细胞在体外,实际贡献上皮分化体外和体内令人费解。高度同质BM克隆MSC (BM-cMSC)最近显示潜在的再生SGs,尽管当前的再生机制不清楚14]。此外,一个使用BM体外研究干细胞(bmsc) cocultured新生儿鼠腮腺腺泡细胞显示增加acinar-specific的感应α淀粉酶表达bmsc [51]。这个coculture场景间叶细胞和上皮干细胞/祖细胞可以是一个有趣的治疗方法结合使用时检查参与组成分泌腺相关因素。仍需要进一步的研究来测试这些acinar-like细胞的分泌功能的骨髓来源。有些期望,BM-MSC和mesenchymal-like细胞来源于SG可以抑制免疫系统的65年]。

有趣的是,研究人员还研究了脂肪来源的干细胞。人类脂肪间充质干细胞(hAdMSCs)通过系统性的管理表现出改善放疗后唾液流率4个月(54]。腺体与hAdMSC移植显示较小的上皮腺泡的细胞凋亡和组织纤维化和分泌粘蛋白和淀粉酶水平更高。在4周,大量注入体内发现了hAdMSCs和被发现有区别54]。此外,检查参与组成分泌腺的从hypoxia-preconditioned hAdMSC组成高水平的gm - csf, VEGF、il - 6和igf - 1(表3)[17]。这个检查参与组成分泌腺hAdMSC强烈诱导上皮增殖和施加在SG体内凋亡的影响。检查参与组成分泌腺共同发现在这些成年干细胞研究的存在secretome-based旁分泌减少辐射诱导上皮细胞凋亡的影响,增殖主机SG祖细胞,诱导血管生成。

检查参与组成分泌腺的已知组件来源于成体干细胞在表中做了总结3因为他们是多种多样。凋亡,proproliferative, proangiogenesis检查参与组成分泌腺中发现的线索可以支持不仅上皮细胞的修复,而且微环境(17]。然而,可以带来以下问题:检查参与组成分泌腺的策略可以成功治疗每个病人,特别是对病人没有任何剩余的SG放疗后细胞离开吗?检查参与组成分泌腺的战略就像当前的涉及唾刺激(例如,刺激口腔毛果芸香碱平板电脑)依赖于数量的剩余SG细胞;因此,临床结果将取决于剩余的细胞旁分泌刺激需求。

虽然proangiogenesis因素在某些secretomes已报告,现在还不知道是否存在神经营养因子(66年]。副交感神经元已知支持上皮再生后RT (43,60]。神经营养因子如neurturin (NRTN)或神经胶质细胞衍生神经营养因子(GDNF)目前正在测试恢复辐照SGs的hypofunctional状态(43,60]。

其他多能细胞类型,如ESC和iPSC最近调查作为新的细胞来源生成成熟的唾液腺细胞(58,59]。研究人类与老鼠的ESCs cocultured SG-derived纤维母细胞提供了(ESCs)线索表达SG-specific标记和重组SG结构;然而,目前尚不清楚是否SG功能可以恢复(58]。ESC - (58]和ips的衍生SG细胞[59)有潜力成为一个辅助细胞疗法,只要属性如基因组稳定性和缺乏肿瘤发生在移植了。

尽管如此,在临床场景全新SG体内移植器官或mini-glands是必要的,三维(3 d) SG体外培养系统(有或没有bioscaffolds)需要集成多个细胞系(特定生长因子条件下)的一代腺隔间(腺泡和导管上皮细胞、肌上皮、内皮/血管和神经)。

4所示。生成唾腺瀑样/器官和3 d生物打印的角色

最近的一次突破SG整个器官再生领域的显示,生物工程腺由胎儿上皮和间质可以移植到成年小鼠形成新的整体功能腺在成年人的微环境(67年]。这个生物工程腺包含各种各样的胚胎细胞,包括上皮细胞的祖细胞,间叶细胞,内皮细胞和神经细胞。重要的是,与现有的导管腺重新连接系统,功能的唾液分泌,保护口腔的细菌,并恢复正常的吞咽。因此,这一概念可能导致创建新的外科技术体外SG提示植入的器官将与现有的循环系统和神经系统结构和内源性唾导管结构一致。然而,这种小鼠模型系统可能不能完全转化为诊所由于胎儿腺体的使用。因此,这一重大进步促使研究人员开发3 d organotypic文化生产SG瀑样或mini-glands概括体内本地环境和SG形态和建筑(10]。

因此,小说3 d生物打印纳米技术公司最近开发了使用磁模式或悬浮,其中细胞结合磁性纳米颗粒组装在一夜之间呈现它们磁(19]。这些生物打印系统是有效的,因为他们需要不到24小时的时间组装细胞3 d工作时间,根据细胞类型和使用的磁性纳米颗粒数量(数字1和2(一个))[68年,69年]。他们的磁性纳米颗粒组装包括黄金、氧化铁、poly-L-lysine,可以很容易地标记在质膜级别不同的细胞类型。resuspended介质时,外部磁场漂浮和可以集中不同的SG细胞在气液界面,他们聚集形成更大的3 d瀑样(数据1和2(一个))。由此产生的密集的文化可以合成细胞外基质,可以分析类似于其他2 d / 3 d文化系统,使用检测/技术,如细胞毒性检测,免疫组织化学分析、免疫印迹等生化指标(70年]。这些3 d打印系统之前发现概括本机从一些组织如脂肪细胞外基质,肺,主动脉瓣、血管,和乳腺癌和胶质母细胞瘤肿瘤(19,68年,69年,71年- - - - - -74年]。

这些magnetic-based生物打印策略是一种大道,我们正在探索,因为他们的生物相容性与传统的3 d系统使用centrifugation-based力量聚合(图2 (b))。这些生物打印细胞组装系统可以整合所有人类SG细胞隔间(腺泡的/导管上皮细胞,肌上皮、内皮细胞和神经元)到organotypic文化。更有趣的是,这些3 d生物打印系统已经测试与口头文化干细胞等人牙髓干细胞(hDPSC)检查参与组成分泌腺结合组件(例如FGF-10)和显示α-amylase-secreting细胞(图2 (c))。然而,在这些分泌上皮细胞极性仍然需要评估。

在SG瀑样的发展,创建apicobasal支lumenized导管的上皮细胞极性和派拉蒙达到一个适当的方向性的唾液流和生产唾液。这些上皮细胞极性的属性SG瀑样或mini-glands一直难以实现75年]。然而,这些生物打印策略显示承诺当应用于体内动物模型中使用磁铁(76年]。在这个特殊的体内研究中,磁化干细胞生物相容性并成功目标局部受损神经组织恢复其功能。

综上所述,这些创新magnetic-based 3 d生物打印SG再生领域的相关策略,因为他们可能(1)首先生成比例增大的xeno-free生物相容性的3 d组织隔间与环境因素提供一个架构,支持细胞生长、分化、和biointegration剩余组织(损伤)后恢复体内平衡和功能;(2)其次他们可能建立coculture检查参与组成分泌腺产生SG细胞来源的方法,矩阵,和组织隔间比例增大的方式。这些cocultures将允许研究人员整合,在3 d体系结构中,不同人工SG组件的复杂性;和(3)最后测试新的外科技术利用磁场体内立即植入并保持稳定磁化SG瀑样/ mini-glands到损伤部位(76年]。

5。未来的发展方向

有研究的发展趋势secretome-based治疗策略来修复和/或恢复唾液腺(SG)受到放射治疗。这些策略在啮齿动物模型相对成功的临床情况的大多数SG细胞和组织依然存在的小隔间里。尽管如此,当病人需要一个全新的SG, organotypic三维细胞培养系统需要生成健壮的3 d瀑样或mini-glands为适当的腺泡上皮体外刺激,唾液分泌和释放到口腔。这些3 d mini-glands可以建立3 d使用coculture系统集成的复杂性不同的SG细胞/组织组件,如上皮腺泡和导管细胞,肌上皮细胞,副交感神经的网络,lumenized导管和血管。为此,小说3 d生物打印方法已经开发组装上述SG coculture和生产3 d细胞组织隔间和导管mini-SG相似的结构。

总之,secretome-based和3 d organotypic细胞策略必将成为下一代的生物医学疗法修复受损的SG或者开发一个体外SG瀑样/ mini-gland移植人类患有口腔干燥。

相互竞争的利益

所有作者没有披露,没有经济利益,除了Glauco Souza博士。Glauco Souza博士是总统(CEO)和公司的首席科学官“Nano3D生物科学公司,”休斯顿,TX,美国;和他是作为一个兼职助理教授在休斯顿,德克萨斯大学健康科学中心美国德克萨斯州。

确认

我们的研究是目前由新加坡国立大学ODPRT启动格兰特(r - 221 - 000 - 072 - 133),由新加坡国家医学研究理事会资助(CNIG14NOV008)和Mahidol大学。

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