间充质干细胞的免疫调节效应的预防或治疗过度的伤疤

文摘

过度的疤痕,包括瘢痕疙瘩和肥厚性疤痕,结果从畸变生理伤口愈合的过程。夸张的炎症过程的主要病理生理的贡献者之一。疤痕可能导致疼痛,瘙痒,限制关节的灵活性,并导致一系列化妆品畸形,影响患者的生活质量。广泛的研究已经完成肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成,导致过多的练习今天的治疗和预防方法。间充质干细胞,在他们的多功能角色,是已知的炎症和监管机构已收到关注作为一个主要候选人细胞疗法治疗或防止过度的伤疤。本文广泛评论的研究检查机制和潜在的干细胞疗法治疗过度的伤疤。

1。介绍

过度瘢痕,第一次描述了史密斯纸莎草约公元前1700年,是一个持续的现象,提供了一系列的障碍造成的(1]。特定于人类,它们可能发生在任何类型的伤害包括烧伤,伤口、擦伤、穿刺、手术切口,或注射。肥厚性疤痕或瘢痕疙瘩疤痕,存在过多的真皮胶原蛋白,增加皮肤的水平之上。这样的病变,不仅是表面上没有吸引力,但也可能限制关节功能并引起不舒服的症状,如疼痛和瘙痒。由此产生的心理负担影响病人的生活质量和升级医疗费用(2]。

尽管潜在的过程这样的疤痕形成尚未阐明,调节,夸张的炎症反应被发现是一个关键的步骤,实现过度疤痕(3- - - - - -5]。正常生理伤口愈合在成人经历三个重叠的阶段:炎症、增生,改造(6]。后立即损伤,血小板脱粒和激活凝血级联补充导致形成纤维蛋白凝块的损伤。这种结构提供了止血和功能的座位伤口趋化性。这个临时细胞外基质(ECM)刺激炎症细胞的招聘(中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞),进而产生促炎介质包括巨噬细胞炎性protein-1alpha (MIP-1)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1),咆哮,interleukin-1beta (il - 1)和白细胞介素- 6 (7,8]。炎症细胞也提供多种生长因子,转化生长因子1 (TGF -1),转化生长因子-α(TGF -),基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF) [9,10]。扩散后10天开始在48小时内损伤,以取代临时纤维蛋白支架血管ECM合成了招募了成纤维细胞。肉芽组织的建设,由胶原、弹性蛋白,蛋白聚糖,透明质酸,为血管的生成提供了框架和角化细胞的迁移和增殖11,12]。myofibroblasts,在这个阶段,修改成纤维细胞含有肌动蛋白丝,调解伤口收缩将伤口边缘在一起(4]。与伤口关闭装修阶段,损伤后开始大约14 - 21天。ECM是重组和退化,各种蛋白水解酶包括基质金属蛋白酶(MMPs),及其抑制剂(TIMPs基质金属蛋白酶组织抑制剂)扮演了重要的角色。I型胶原III型胶原蛋白的比例增加(3]。成熟的疤痕导致减少的细胞结构和多血管组织(6]。myofibroblasts的数量显著减少通过细胞凋亡的过程13]。

很明显,纤维蛋白凝块的变换成成熟的疤痕组织之间的微妙的平衡需要一个ECM沉积和降解。伤口愈合的生理需要及时解决炎症反应,当这个过程中断异常疤痕。在文献中有大量的证据增加炎症是疤痕的先决条件(9,14]。哺乳动物胎儿伤口愈合无疤,合并炎症细胞和炎症介质越来越少,更短的炎症阶段(15]。口腔粘膜皮肤伤口愈合的结果相比,减少疤痕形成,和研究发现,粘膜ECM组件类似于胎儿皮肤和减少炎性细胞浸润和促炎介质(16,17]。

间充质干细胞(msc)的特点是其再生能力,被认为是一个合法的球员加快伤口愈合过程(18- - - - - -21]。msc可以在家受伤的网站,transdifferentiate表皮或真皮血统,免疫调节,antifibrotic,血管生成能力发挥旁分泌生长因子的分泌大量数组或细胞间的接触22- - - - - -25]。msc管理局监管过度的炎症反应,证明了他们的治疗能力在实验模型中炎症相关纤维化疾病:肺损伤,脊髓损伤,心肌梗塞,角膜损伤、肾纤维化或肝硬化(24,26- - - - - -31日]。msc减弱的能力和机制的炎症过程皮肤伤口愈合是一个新兴的利益的焦点,我们将回顾在当前潮流的研究概况。

2。当前研究的概述

有大量的研究和执行干细胞在伤口愈合过程的影响。大多数实验设计是由不同起源的干细胞应用于通过(1)系统性注入不同剂量,(2)局部注射(伤口部位),或(3)播种在组织工程支架在不同的时间点。

2.1。干细胞的制备

最常见的类型的干细胞用于伤口愈合及瘢痕研究MSC。虽然已经有一些研究小鼠胚胎干细胞(ESCs)应用于烧伤创面,道德和立法问题限制的扩张进一步调查(32- - - - - -34]。骨髓msc、从人类吸入在早期的研究中,目前收获从全身各种组织35]。脂肪提取干细胞可以获得在切除手术或抽脂(36]。的骨髓空间长骨头、骨膜、滑液,鼻中隔,齿龈,牙周韧带,腭扁桃体,甲状旁腺,输卵管也保留msc (37- - - - - -44]。成人msc通常用于研究,限制如捐赠者发病率和限制在增殖能力让研究人员寻找替代来源。出生后胚外msc收获从产前组织如胎盘、脐带,脐带血/沃顿的果冻,或主要的牙髓牙现在msc的主要来源45- - - - - -49]。

msc在所有实验研究应符合国际社会细胞治疗(ISCT) msc的最低标准:plastic-adherent保持在标准培养条件、CD105的表达,CD73,和CD90而缺乏CD45的表达、CD23、CD14,或CD11b CD79alpha CD19和HLA-DR表面分子,分化成骨细胞,脂肪细胞,体外(内层50]。

2.2。伤口模型

众所周知,有一个缺乏通用模型的异常伤口愈合(51]。猪燃烧模型是最相似的人类疤痕组织;然而,大多数研究进行之前建立了伤口的小动物模型(52]。切除或创建及切口,或背侧皮肤的细胞毒性剂注入老鼠,老鼠,兔子,或者很少,猪36,53- - - - - -59]。因为宽松的剥了皮的动物,包括小鼠或大鼠,显示快速伤口愈合伤口挛缩的斡旋下,一些研究使用夹板拒绝对这一过程(58,60,61年]。傅和李和云等人使用一种烧伤创面加热产生的黄铜棒压在minipigs或男性约克夏猪的背上,分别为(62年,63年]。

2.3。交付msc

虽然大多数早期研究骨髓间充质受伤的站点交付通过全身静脉或局部皮下或真皮注入,最近的研究已经聚焦于一个更有效的运输方法。组织工程方法把干细胞与生物材料支架或矩阵试图最小化非细胞死亡和/或迁移从伤口。把支架是由研究人员认为重演的提高他们的潜能的干细胞微环境是必要的64年,65年]。非细胞真皮基质携带目标细胞的脂肪中提取干细胞一直有效交付(66年,67年]。另一组发现,聚(hydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate) (PHBV),天然聚合物对reepithelialization曾显示影响,协同行为表达下调炎症过程在小鼠皮肤创伤模型(68年]。林等人发现增加细胞生存和增殖和减少疤痕应用补丁时从猪小肠粘膜下层(SIS)播种与脂肪基质细胞在小鼠皮肤切除伤口(69年]。下脂肪移植或cell-assisted lipotransfer或伤疤被建议作为一种自然的方法交付派生自体脂肪干细胞,但需要进一步的证据(70年,71年]。

优势利用组织工程包括设计一个三维结构的可能性根据伤口和潜在的附加生物材料与细胞协同。

2.4。临床研究

MSC应用程序从基础研究到临床应用的转变还没有许多障碍需要克服。这些包括安全问题、有效性和成本效益,等等。更多的临床研究是必要的在细胞治疗的发展。大部分研究msc和伤疤涉及动物模型和集中于细胞发挥免疫调节能力在伤口愈合过程的早期阶段。很少有报道使用干细胞在人类的伤疤。Hemphill等人在2014年发现,注射的异构混合物200万人类羊膜干细胞和羊膜矩阵直接进入一个倔强地痛苦的手术后的疤痕导致显著减少疼痛和明显减少疤痕组织(72年]。脂肪的应用程序移植到神经性疤痕或肥厚性疤痕显示疼痛减轻或增加疤痕质量。脂肪移植msc和脂肪来源干细胞被认为是参与这个过程(73年]。

3所示。免疫调节的影响过度瘢痕msc表达下调

3.1。受伤的msc可以导航网站

msc,注入系统通过循环系统最终集中在组织损伤(24,74年]。msc表达趋化作用对各种伤口愈合的细胞因子PDGF等体外肿瘤坏死因子-、胰岛素样生长因子- 1和引发,这解释了他们向伤口(移民的优惠75年,76年]。

3.2。msc调节炎症细胞

msc产生一个巨大的谱的旁分泌的因素。主要的旁分泌TGF -参与免疫调节因素、前列腺素E2 (PGE2)、肝细胞生长因子(HGF), il - 10、il - 6,吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)、一氧化氮(NO),和人类白细胞抗原G (HLA-G) [77年- - - - - -79年]。所有这些因素调节免疫细胞不同的目标。除了这样的可溶性因子,msc分泌细胞外囊泡(EVs),脂质影响包含和运输的细胞质成分msc (25]。电动汽车是一个包容性的术语,最近建议包含液和微泡(80年]。几项研究已经报道了体外免疫MSC EVs的潜力,和这些电动车的能力减弱一个激活体内免疫系统(81年,82年]。随着细胞间接触(MSC),检查参与组成分泌腺MSC包括电动汽车和可溶性因子调节炎性反应。

3.2.1之上。自然杀伤(NK)细胞

msc能抑制癌细胞增殖和NK细胞功能,由我PGE2, TGF -1 (78年,79年,83年]。众多研究表明,msc只是部分抑制激活NK细胞的增殖,并容易被激活的细胞裂解(77年]。HLA-G5抑制NK细胞介导细胞溶解,减少移行细胞(IFN -γ)分泌84年]。

3.2.2。树突状细胞(dc)

树突状细胞抗原呈递细胞分化的单核细胞或CD34 +造血干细胞,直到接触抗原,之后它们被激活成成熟的细胞。msc已知损害这种分化过程通过PGE2分泌(83年]。

3.2.3。中性粒细胞

通过趋化性中性粒细胞到达伤口,遍历postcapillary小静脉在吞噬溶酶体降解病原体与颗粒,然后进行细胞凋亡。il - 10由msc分泌抑制中性粒细胞入侵伤口。msc分泌TNF-stimulated基因/ protein-6 (TSG-6),它与蛋白质配体相互作用抑制中性粒细胞的滚动和transendothelial迁移。戴尔等人发现TSG-6 CXCL8粘多糖结合位点的相互作用(引发),由巨噬细胞趋化因子产生和运输内皮表面,影响中性粒细胞粘附和迁移85年]。

3.2.4。巨噬细胞

巨噬细胞,早期急救员到达损伤网站比中性粒细胞数小时后,吞噬细胞,净化伤口的矩阵和细胞碎片。他们可能会分化取决于环境和通常可以分为两个主要团体:经典激活巨噬细胞(M1),或者激活巨噬细胞(M2)。M1巨噬细胞通常保留抗菌特点和促进Th1反应而M2型巨噬细胞促进Th2反应类型。M2巨噬细胞可以分为M2a, M2b M2c巨噬细胞,是由特定的细胞因子的生产模式。一般来说,M2巨噬细胞分泌促炎细胞因子,有很高的抗炎细胞因子il - 10等的生产,和诱发炎症阶段的决议。这是M2b异常的巨噬细胞,保持高水平的炎性细胞因子(86年]。许多研究证明自体或同种异体msc分化能力的巨噬细胞对体外通过旁分泌机制介导的M2表型,增强M2巨噬细胞相关基因的表达(87年]。金姆和Hematti建议单独定义MSC-educated巨噬细胞分泌il - 10、il - 6和il - 12低高,TNF -称之为M2m,不同于其他子目录。他们建议收集单核细胞的可能性通过leukapheresis和coculturing这些单核细胞与骨髓间充质提供同种异体MSC-educated巨噬细胞准备修复伤口的87年]。

3.2.5。B细胞

B淋巴细胞是制造商针对抗原的抗体。msc可能会阻止B细胞增殖在G0 / G1期细胞周期而不引起细胞凋亡(88年]。Krampera等人发现,抑制扩散被认为只有在干扰素-γ,这可能是由MSC被罩的生产。我是第一个和病原反应酶的必需氨基酸色氨酸犬尿氨酸途径分解代谢,造成损耗,因此停止增长。干扰素-γ有被罩诱导效果(89年]。B细胞的分化也抑制B细胞的存在(88年]。

3.2.6。T细胞

抑制T细胞增殖的影响通过msc都由细胞间接触和溶性因素。TGF -1和HGF共同抑制T细胞增殖(90年]。msc分泌PGE2防止CD4 + T细胞的分化成Th17细胞。msc也释放被罩和增强分泌的il - 10,也抑制细胞增殖(78年]。也没有涉及作为调停者,会使T细胞增殖的磷酸化信号传感器和催化剂的transcription-5 (STAT5)。STAT5是一个转录因子在T细胞的激活和增殖需要91年]。

3.3。msc下调纤维化

纤维化的主要downregulators由msc PGE2, il - 10,不,HGF和adrenomedullin。当cocultured与T细胞,msc增加PGE2的表情。PGE2产生花生四烯酸酶的帮助下cyclooxygenase-1或cyclooxygenase-2 [79年]。PGE2,已经描述了抑制或减少增殖或NK细胞功能,DCs, T细胞,和Treg细胞诱导T细胞和巨噬细胞表达高水平的il - 10 (92年,93年]。il - 10是一个主要的抗炎细胞因子,抑制中性粒细胞浸润到伤口。中性粒细胞是炎症反应的应急人员之一,能够摄取微生物释放颗粒充满了酶和抗菌蛋白,并构建中性粒细胞胞外陷阱,陷阱和杀微生物细胞外地。吞噬作用期间,有一阵耗氧量,额外的氧气消耗转化为高度活性氧(ROS)(“呼吸爆发”)94年]。因此il - 10的作品,以防止进一步损害中性粒细胞释放活性氧。ROS是细胞毒性和抗菌效果,也损害正常组织,加强胶原蛋白沉积,引起膜脂质氧化和感应TGF -(95年]。没有被清除活性氧,导致活性氮物种毒性更小。

胶质瘤是一种调节成纤维细胞生长因子分泌msc,中央在纤维化。Myofibroblasts,富含α平滑肌肌动蛋白(SMA -),负责伤口收缩和ECM的分泌和伤口成熟后进行细胞凋亡。的持续存在和激活myofibroblasts期间被过度的疤痕。HGF会使纤维母细胞的表达TGF -1、驱动myofibroblast分化和胶原蛋白类型我和III (96年]。HGF移植的成纤维细胞表达基质金属蛋白酶,因此加强ECM的降解。HGF也作用于角质细胞,VEGF-A上调表达,诱导血管生成而不显示血管炎症(97年,98年]。

3.4。msc能够区分和Transdifferentiate真皮和表皮细胞类型

msc具有分化和transdifferentiate进入细胞的能力不同的血统。能力分化成成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞体外包含在msc的标准。然而,当cocultured与角质细胞体外,msc分化转移展示角化细胞(99年,One hundred.]。这些结果表明,msc本身可能参与伤口组织的再生。

3.5。msc促进血管生成

msc被认为是强大的生产商bFGF和VEGF-A,生长因子,促进增殖、迁移和分化的内皮细胞。血管生成与稳定血管艾滋病伤口愈合(的正常发展101年]。的摘要msc图中可以看到的免疫调节作用1。

4所示。促炎的msc的功能

尽管msc的免疫调节功能都进行了广泛的调查,也有报道称,这些干细胞促炎的能力。这个矛盾的能力已经指出的刺激下某些感染性分子。msc可以分化成两个制服但不同的种群,MSC1、MSC2102年]。MSC1已知表达促炎的因素而MSC2表达免疫抑制因素。toll样受体(通常),一个家庭的跨膜免疫监管模式识别受体,MSC-mediated免疫反应中发挥重要作用。13类似物已确定,通常1到6上级表达在人类和小鼠msc。TLR3和TLR4受体激动剂被发现减少msc在抑制T细胞增殖的能力103年]。据报道,堵塞的TLR4途径导致B细胞激活因子,减少高飞球的一击,B淋巴细胞的重要生存因素104年]。

需要更多的澄清等的调查炎性通路。这些发现是否产生影响在临床水平还有待阐明。

5。结论

虽然有不断升级的临床前研究msc对过度瘢痕的影响,更需要长期的临床研究,使翻译的这种潜在的治疗方法。干细胞收获成本等问题的有效方法,量化和交付还必须解决。大多数研究关注的预防性应用msc,在伤口愈合过程中应用成熟前的疤痕。缺乏一个普遍的肥厚性瘢痕或瘢痕瘤模型可能是部分负责。然而,许多病人倾向于寻求管理疤痕多久伤口愈合的重构阶段已经完成。研究msc的影响过度疤痕的治疗方法可能对其他影响病人提供一个有前途的解决方案。最后,尽管msc扣留巨大的干细胞治疗疤痕管理能力,进一步了解极化和促炎的能力需要在安全的在临床治疗中的应用。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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