自体骨髓干细胞移植治疗脊髓损伤患者的1期临床试验

抽象的

介绍。在本研究中，共有18名患者，患有完全的电机缺陷和由胸椎脊柱创伤引起的截瘫患者，都被列入了本研究中的胸部萎缩或精神病患者。材料和方法。在局麻下从髂前嵴抽取骨髓，用密度梯度法分离单个核分数。至少7.5亿个单核富集细胞，悬浮在2ml盐水中，被注入鞘内。结果和讨论。研究报告显示，在18例骨髓干细胞移植后，9例(50%)患者的运动和感觉功能有不同程度的改善。根据美国脊髓损伤协会(亚洲)评分，9例患者中有7例(78%)有一级改善，2例(22%)有二级改善。然而，没有病例显示病情有三级改善。结论。对后续治疗结果的分析表明，单核富集自体骨髓间充质干细胞移植是一种可行且安全的技术。然而，骨髓间充质干细胞在临床中的成功应用，与需要进行更详细的检查来评估骨髓间充质干细胞对脊髓损伤患者的影响有关。

1.介绍

脊髓损伤是一种常导致严重残疾的疾病，如不完全或完全四肢瘫痪或截瘫。相对于治疗和保健一个病人的估计终生费用，经济负担可能高达450万美元。根据国家脊髓损伤统计中心的数据，美国每年脊髓损伤的发病率为百万分之40，包括那些事故幸存者。每年的粗发病率为12,500例新病例[1］．目前还没有治愈这种疾病的方法，也没有任何治疗脊髓损伤患者的有效方法。除了大剂量的甲泼尼龙外，主要的外科手术是脊髓减压[2］．

虽然早期减压能起到神经保护作用，但只有不到1%的患者在出院时神经系统完全恢复。许多病人仍然坐在轮椅上。药理药物，如甲基强的松龙[3.，4]在临床试验中研究了Naloxone，Monosialottrahexosylganglioside（GM-1）或TRH，没有治疗，证明了临床效益的强大证据[5］．自体干细胞可以帮助受损脊髓的再生。骨髓间充质细胞和造血干细胞具有分化潜能。有研究发现骨髓间充质干细胞在实验条件下可分化为成熟的神经元或胶质细胞[6，7］．结果表明，间充质干细胞可分化为神经元样细胞在活的有机体内，表达神经细胞标记物。临床前研究表明，这种分化的细胞能够改善或恢复受损的脊髓功能。提示置换、去分化或旁分泌作用。这些发现表明，骨髓间充质干细胞在神经系统疾病患者中具有治疗潜力。

不同类型的细胞用于脊髓损伤治疗的临床前研究。NSCs、MSCs、ESCs、OECs、SCs、iPSCs均已证明具有再生潜能[8］．特别是MSCs免疫原性低，具有抗炎和免疫抑制作用[9］．骨髓衍生的MSCs是SCI实验最广泛使用的干细胞。它们分为神经元和胶质细胞[10］．一些作者认为细胞融合和转分化是主要的机制[11- - - - - -13］．在动物模型中，将骨髓间充质干细胞注入脊髓损伤区[14或鞘内注射有一定效果[15］．在非人类灵长类动物和猪身上进行的实验表明，平均运动功能得到了成功的改善[16，17］．生长因子和抗炎细胞因子的分泌被认为是细胞移植的主要机制[18- - - - - -20.］．临床试验表明骨髓间充质干细胞移植用于脊髓损伤患者的安全性和可行性。无严重并发症报道，患者运动和感觉功能均有改善[21- - - - - -23］．本研究的目的是评估自体骨髓干细胞移植在脊髓损伤患者中的安全性和有效性。

2.材料和方法

2．1．病人

2012年3月至2014年12月共纳入18例胸腰椎外伤致完全性运动功能障碍及截瘫患者，无肌肉萎缩及精神问题。所有患者均签署书面知情同意书。该研究方案根据1975年赫尔辛基宣言的伦理准则得到确认，并由格鲁吉亚第比利斯的大天使圣迈克尔多Profile临床医院批准。经伦理委员会批准后，年龄在18岁至65岁之间的男女患者均为初步候选患者。纳入标准为:有慢性脊髓损伤的受试者(脊髓损伤术后6个月>)且神经症状稳定至少6个月;受试者当前神经系统状态为ASIA评分A;患者神经损伤位置在C5 ~ T11之间;脊髓损伤部位在三个椎节段以内;受试者必须能够阅读、理解并完成VAS评分;在进行任何研究之前，受试者自愿签署并注明日期的知情同意书。 Those screened were excluded on the basis of the following criteria: anatomical transection of the spinal cord; spinal cord lesion by sharp objects; ongoing infections; terminal, neurodegenerative, or primary hematological diseases; osteopathy which might increase the risk of spinal cord puncture; coagulopathies; severe hepatic, renal, or heart failure; and pregnancy or lactation.

2．2．骨髓细胞治疗

局麻下从髂前嵴抽出骨髓100 - 120ml，置于含肝素的无菌管中。用PBS 1:2稀释吸液。使用Ficoll Paque Plus或Ficoll Paque Premium溶液(GE Healthcare, USA)，在400 ×g密度梯度离心30分钟，室温下分离单个核部分。至少7.5亿个单核富集细胞，悬浮在2ml盐水中，被注入鞘内。

2．3．流式细胞术和活力检测

0.4 mL的最终细胞产物进行锥虫蓝染料排除试验和流式细胞仪分析。根据标准方案，采用0.4%台盼蓝溶液(Sigma，美国)进行生存试验。为了进行细胞免疫表型分型，细胞悬液与抗人CD34、抗人CD45和抗人cd271(均来自德国默特尼生物科技公司)和抗人stro1抗体(Santa-Cruz Biotechnology，美国)在0.5% BSA/PBS (Sigma，美国)缓冲液中孵育。采用BD FACSCalibur流式细胞仪(Becton Dickinson, USA)进行流式细胞分析。

将单核CD45−/CD34−/CD271+/ stro1 +细胞定义为骨髓间充质干细胞，并计算其百分比和绝对数量。检测CD45+/CD34+单核细胞群中骨髓造血干细胞的数量，并统计其百分比和绝对数量(图)1)．自体骨髓总量及最终骨髓干细胞产物的具体数量见表1．

2．4．随访期间

随访时间为移植后12个月。在每次随访中、术前、术后3个月、6个月采用ASIA损伤量表、测量神经肌电图、增强MRI等电生理参数对结果进行评估。

2．5．统计分析

采用SPSS Statistics v20软件进行统计分析。配对样本-检验用于确定治疗前后的结果是否有统计学差异。将初始数据(治疗前)与治疗后6个月和12个月的数据进行比较。选择0.05的显著性水平。

3.结果与讨论

对18名患者进行骨髓干细胞的移植，其中13名是男性（72％），5例为女性患者（28％），年龄22至65岁。患者的曲线显示在表格中2．胸椎损伤12例(67%)，腰椎损伤6例(33%)。自SCI以来的时间跨度从5个月到20个月。根据SCI的ASIA分级，ASIA A评分10例(56%)，其中男性7例，女性3例;B评分5例(28%)，其中男4例，女1例;ASIA C评分3例(17%)，其中男2例，女1例。

在18例患者中，11例(61%)的脊髓损伤原因为车祸，4例(22%)的跌倒，3例(17%)的枪伤。除骨髓穿刺髂嵴前区轻微疼痛外，所有手术均无任何副作用或并发症。9%的患者出现头痛，6%的患者体温上升至37.5°C，持续两天。没有其他并发症或特定的副作用与输液过程相关的报道。

在移植后的前24小时内进行连续患者监测。临床观察患者进行了排出。在这项研究中，我们的注意力主要集中在评估该方法的安全性。亚洲评分和神经传导研究报告说明了在骨髓干细胞移植后的18例（50％）中观察到的各种程度的电机和感官功能的改善。通过亚洲规模衡量，9名患者中的7个（78％）观察了一个等级的改善。虽然两种案例（22％）通过两级的改善。然而，没有病例显示病情有三级改善。在18例SCI总患者中，使用enmg的小型和大型胫骨神经的显着损害未发生在8（44％）患者中，以插入的正锐波和端板电位的形式，在其中登记的生物电活动在下肢肌肉。在细胞移植后，5名（42％）的12名患者患有尿路功能障碍的尿路功能的改善，尿液功能不同程度。 Additionally, 7 (78%) of the 9 patients suffering from intestinal dysfunction demonstrated improved function in various degrees. CT changes were observed in four patients in postoperative months ranging from eight to twelve.

脊髓损伤会伴随许多并发症，导致神经元死亡、神经纤维变性、出血，最终损伤区域无法完全再生。在大多数病例中，传统的治疗方法很少能够恢复失去的组织功能。然而，干细胞在这类患者中的应用为实现功能改善带来了希望。目前，人类OPCs、雪旺细胞、骨髓基质细胞、鼻嗅鞘细胞和其他一些细胞被用于脊髓损伤的干细胞治疗。对人类OPCs应用的临床前研究表明，移植的效果包括在损伤中心保留强健的白质和灰质，特别是保留与运动恢复相关的运动神经元[18］．成功的基于细胞的脊髓损伤治疗的一个关键方面是损伤后的注射时间[19］．作者指出，他们在损伤后3小时和24小时注射了大多数移植OPCs，这两个临床相关时间对周围组织发生了最严重的损伤。

衍生的OPCs表达少突胶质细胞标志物，包括2 '，3 ' -环核苷酸3 ' -磷酸二酯酶、半乳脑苷、少突胶质细胞转录因子(Olig1)和少突胶质细胞标志物(O4和O1)。此外，OPCs在损伤中心注射后存活，一周后从注射部位转移。其他作者认为，人类胚胎干细胞衍生的OPCs可以比传统上接受的更快地被移植。雪旺细胞移植也可能是一种有前途的脊髓修复治疗策略。它们是修复脊髓最广泛研究的细胞类型之一。与少突胶质细胞及其前体不同，雪旺细胞具有许多脊髓病变移植所需的特征。它们很容易从周围神经中收集，很容易纯化和大量培养。雪旺细胞具有去分化、迁移、增殖、表达生长促进因子和髓鞘再生轴突的能力，在周围神经的内源性修复中起着至关重要的作用[20.，21］．施曼细胞在受伤脊髓中的移植促进了正常方式的轴突，髓鞘或鞘内再生轴突的再生，降低了受伤组织中的囊肿形成，并降低了初始损伤部位周围组织的二次损伤[22］．为了改善脊髓损伤患者的临床状况，我们将之前从腓肠神经分离的自体雪旺细胞进行了培养和纯化[23］．

作者指出，所有患者的自主神经、运动和感觉功能都有改善的迹象。作者报告称，他们已经评估了骨髓间充质基质细胞和雪旺细胞联合治疗慢性脊髓损伤患者的安全性和可行性[24］．然而，当移植施曼细胞时，仅发生接枝位于何处的再生和髓鞘。围绕损伤轴颈周围的胶质瘢痕的抑制性质不允许将细胞再生超过移植物[25］．因此，尽管雪旺细胞在修复受损脊髓方面具有巨大潜力，但为了成功使用它们，研究人员继续解决诸如使用神经营养物质促进受损轴突的存活和生长等问题，这有助于在再生轴突和目标神经元之间建立适当的连接，从而提供功能恢复[26]，通过中和与轴突再生失败相关的抑制分子[27和许多其他的。

在脊髓损伤病例中，另一个有希望的细胞移植候选者可能是嗅觉鞘细胞，这被认为是这些细胞在人的一生中不断被替换的独特能力的结果，而且神经发生的速率可以通过操纵系统来调节，从而缩短或延长感觉神经元的平均寿命[28］．

一项1期单盲临床试验表明，将自体嗅鞘细胞移植到损伤脊髓中长达1年的时间是可行且安全的[29］．然而，有关于脊髓损伤嗅鞘细胞移植的有效性的矛盾意见。因此，一些作者报告说，施旺细胞和嗅鞘细胞的界面形成三维基质，为成年哺乳动物中枢神经系统中成功的轴突再生提供允许的微环境[30.］．其他研究报告称，中度挫伤1周后，在成年Fischer大鼠胸段(T9)脊髓中移植雪旺细胞或嗅鞘胶质细胞或它们的联合，与Schwann细胞联合嗅鞘胶质细胞或嗅鞘胶质移植相比，更能促进轴突保留/再生[31］．特别关注骨髓造血和间充质细胞。在一项I/II期开放标签非随机研究中，患者在急性期(损伤后14天内)、亚急性期(2 - 8周)和慢性期(超过8周)接受骨髓间充质干细胞移植。对照组行常规减压融合术，不行骨髓间充质干细胞移植。4个月时，MRI显示脊髓增大，无出血、新囊肿或感染。在接受急性和亚急性治疗的患者中，ASIA级分别上升了30-33% (ASIA A至B或C)，而慢性治疗组没有观察到明显的改善[32］．2007年，Sykova和JENDELOVA发表了关于20例脊髓损伤患者的一项研究。患者在损伤后10至467天移植。动脉内骨髓细胞（通过导尿管化）移植在急性患者组（损伤后10-30天）中成功。患者被亚洲议定书，弗兰克评分，MEPS评估和电生理学（MEPS和SEP）评估。大多数患者在3个月内得到改善电机和感官功能。没有观察到并发症[33］．2008年，Geffner等人报道了8例骨髓干细胞治疗脊髓损伤的病例(4例急性，4例慢性)。细胞通过多种途径注射:直接进入脊髓，鞘内注射和静脉注射。神经系统评估采用ASIA、Frankel和Ashworth量表。综合评估显示亚洲、Barthel(生活质量)、Frankel和Ashworth评分有所改善。8例患者的亚洲运动评分/感觉轻触评分/感觉针刺评分及Barthel指数评分和膀胱功能评分均有改善，且在治疗2年后仍有稳定改善[17］．

作者对40例脊髓损伤患者进行骨髓间充质干细胞移植，也获得了类似的结果。这些细胞被移植到损伤周围的区域。在整个观察期间，没有严重并发症的患者有显著改善[34］．其他作者报告，他们获得了令人满意的结果使用自体骨髓来源的细胞移植加上物理治疗慢性颈和胸脊髓损伤患者;这些患者的损伤时间至少为12个月。干细胞注射采用鞘内注射[35］．其他患者在使用造血祖干细胞治疗脊髓损伤患者时取得了满意的效果[36］．根据我们的初步研究,SCI患者的预后可能取决于各种原因,包括SCI的病因,受伤后经过的时间,病人的年龄,更适合的类型的干细胞移植在SCI患者的细胞,细胞进入病变的方式，以及其他各种协变量。干细胞治疗在脊髓损伤患者中的进一步成功应用很大程度上取决于上述问题的解决。

4。结论

对后续治疗结果的分析表明，单核富集自体骨髓间充质干细胞移植是一种可行且安全的技术。在不良反应中，患者出现发热和头痛，在24-48小时内无干预消失。然而，骨髓间充质干细胞在临床中的成功应用，与需要进行更详细的检查来评估骨髓间充质干细胞对脊髓损伤患者的影响有关。

缩写

亚洲：	美国脊髓损伤协会
BM MSC:	骨髓间充质干细胞
伴着:	骨髓干细胞
enmg：	Electroneuromyography
ESC:	胚胎干细胞
gm - csf:	集落刺激因子
iPSC:	诱导多能干细胞
议员:	运动诱发电位
硕士:	间充质干细胞
核磁共振成像:	磁共振成像
国家安全委员会:	神经干细胞
描述:	嗅鞘细胞
OPC:	少突细胞祖细胞
SC:	许旺细胞
SCI：	脊髓损伤
9月:	躯体感觉诱发潜力
SPSS:	社会科学统计软件包
韦:	Thyrotropin-releasing激素
血管:	视觉模拟尺度。

相互竞争的利益

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

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