脂肪干细胞的组织工程和再生医学应用

文摘

脂肪干细胞(对asc)间充质干细胞来源属性的自我更新和multipotential分化。骨骨髓来源干细胞(bmsc)相比,对asc可以从更多的资源和更容易收获。三维(3 d)组织工程支架能更好地模仿在活的有机体内细胞微环境,有利于定位、依恋,对asc增殖和分化。因此,对asc组织工程被认为是一个有吸引力的替代组织和器官移植。在本文中,我们审查对asc的特点,以及生物材料和组织工程方法在3 d环境中对asc繁殖和分化。组织工程对asc的临床应用进行了讨论,揭示了潜在的对asc和可行性,利用组织工程再生医学。

1。介绍

全球数以百万计的人患有疾病,绝大多数可以帮助通过组织或器官移植或治愈。然而,在组织和器官缺陷是医学(一个巨大的挑战1),导致再生医学的出现,这是一个跨学科的领域涉及生物学、医学和工程(2]。再生医学的目的是修复、替换、维护或提高组织和器官功能和提供了许多疾病的治疗方案2,3]。近年来,生物学的迅速发展,生物材料和组织工程促进了再生医学的发展。培养细胞的传统方法在一个二维(2 d)环境不允许细胞之间的相互作用和细胞外基质(ECM) (4]。因此,三维(3 d)生物材料支架结合可靠的干细胞来源和生物分子已经成为流行5]。

脂肪干细胞(对asc)间充质干细胞来源与自我更新属性和multipotential分化。对asc可以成为脂肪细胞(6),成骨细胞(7),软骨细胞(8),细胞(9),神经细胞(10),和其他细胞类型(11]。也有可能来治疗各种疾病也如移植物抗宿主病(12[],autoimmune-induced疾病13,14),多发性硬化(15)、糖尿病(16],tracheomediastinal瘘管(17]。对asc和其他类型的干细胞相比,有两个主要优势。对asc一方面,可以很容易地可以从大量皮下脂(18]。另一方面,对asc没有道德和政治问题与胚胎干细胞相比,因为他们可以从自体脂肪(19]。这两个特征使对asc成为更可接受的解决方案组织和器官移植在再生医学和临床研究20.,21]。

对asc一直在传统上讲究的传统2 d条件下,不合适的模拟信息和单元环境交互在活的有机体内(22,23]。组织工程三维支架具有巨大的密切模仿的能力在活的有机体内细胞环境(24,25]。这些3 d支架使用通过结合生物材料,生物制造方法生成分子生长因子和细胞外基质提供3 d微环境对细胞增殖和分化,进一步调节组织或器官的生长(26]。对asc分化谱系的3 d支架,可以控制的机械、化学和其他线索从微环境27]。除了控制分化、3 d支架在扩散(也可以提高细胞生存能力28]。考虑上述好处,越来越多的受到关注的研究对asc在3 d支架在体外。

最基本的组件准备和调节3 d支架生物材料和制造方法。直到现在,许多生物材料被用来对asc生长在3 d支架。期间对asc本地化、附加和增殖在体外3 d封装。理想对asc biofabricated支架提供适当的环境,以促进他们的增殖和维护他们分化潜力。许多重要的生物材料的属性必须被视为密切模仿在活的有机体内3 d环境:首先,生物材料应该不会引起排斥的,不会导致一个长期的免疫反应(29日];其次,生物材料需要有高度多孔结构与互连体系结构模仿本土组织利基(30.];第三,生物材料应可调机械性能调节细胞的微环境。维持生物化学、生物力学和生物学性质在扩散抵御外部环境影响(也是很重要的29日]。随着生物材料和生物制造的发展,许多方法已被用来制造三维细胞培养支架,包括生物打印(31日),模式(32),自组装31日],organ-on-a-chip [33]。大多数上市方法已经用于封装与所需的支架结构,内部的对asc刺激对asc的分化成特定的细胞类型的临床应用。

当前研究和临床路径对asc表明3 d支架可以为伤口愈合是一个潜在的选择(34)、心血管移植(35),骨科组织修复(36),和塑料组织重建手术后(37]。提到的应用程序的成功证明了对asc的巨大潜力是作为细胞再生医学治疗。虽然对asc组织工程再生医学被认为是一个有吸引力的替代品,有剩余的问题有待解决,包括对asc机制之间的相互作用,无血清培养方法,和长期的安全。因此,许多研究都集中在基本和动物实验和临床试验已经完成。

在这次审查中,我们讨论对asc的特点和生物材料和组织工程方法应用于3 d对asc调节支架。节2,我们将讨论对asc的特点,包括他们的背景和方法对asc收获和隔离。节3对asc,生物材料和生物制造方法进行了讨论。节4我们报告当前临床病例用组织工程对asc作为疗法。最后,简要的介绍了组织工程也提出了一个简短的结论。

2。对asc的特点

2.1。对asc的背景

一般来说,干细胞根据他们的起源可以分为四类:胚胎(38,胎儿39),成人干细胞,诱导多能干细胞(万能)40]。不同干细胞的特点总结表1。人类胚胎干细胞(ESCs)是一种干细胞来源于发展中囊胚的内细胞团(38),广泛应用于组织工程和再生医学,因为他们的高分化的能力。ESCs多能,可以成长为成年产后细胞,有更大的潜力比成人干细胞再生医学。然而,伦理问题和不足来源限制ESCs临床使用的应用程序(38]。人类胎儿干细胞,如羊水干细胞和脐带干细胞,干细胞是一种起源于产前胎儿组织以及产后胎儿附录(39]。他们广泛的多功能和伦理问题而较少的ESCs41]。然而,有限的人类胎儿干细胞的来源仍然限制他们的应用程序。诱导多能干细胞(万能),自2007年被高桥等人发现(42),在再生医学取得了一个突破。细胞则没有伦理问题和含有丰富的来源。然而,难以诱导靶细胞通过电流的方法和技术。因此,由于资源的高可用性,简单的可访问性,和相对较低的伦理问题,成人干细胞成为一个有吸引力的和有前途的解决方案目前再生医学的研究和医学使用。

对asc是一种间充质干细胞来源,可以很容易地从脂肪组织分离。对asc类似于其他干细胞能够自我更新和分化成其他细胞在体内。他们祖克等人于2001年第一次描述了作为人类脂肪组织的细胞来源于multilineage分化的能力(43]。本研究打开一个新的窗口,使用脂肪组织再生医学。脂肪组织在胚胎时期属于中层层(44),是由脂肪细胞和间质血管分数(SVF),这是一组异构细胞,包括preadipocytes、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞,和对asc [45,46]。分化对asc最初被认为是有限的中胚层组织。然而,最近的研究对asc的使用扩展到外胚层和中胚层组织和器官21]。最近的研究表明,有多种分化途径也包括脂肪生成、成骨、软骨形成,其他血统(11]。

骨骨髓来源干细胞(bmsc)是最常用的成体干细胞。然而,在bmsc对asc有很多优势。首先,bmsc的提取过程是痛苦的,细胞的收益率很低(11对asc),同时具有丰富的来源中局部皮下脂肪组织在整个身体。此外,很容易获得对asc使用微创吸脂(47),获得细胞的比例相对高于其他干细胞来源(47]。此外,对asc可以移植到自体或同种异体的身体安全少植入迁移和异物反应(29日]。因此,对asc成为最具吸引力的干细胞组织工程和再生医学。

2.2。对asc的收获

对asc是从人类的皮下脂肪组织。目前的技术来对asc收获包括科尔曼的技术48),抽脂(49,50),和直接切除(48,49]。其中,最受欢迎的是科尔曼的技术。抽脂术包括传统抽脂术(肿起的)和ultrasound-assisted抽脂(49]。Iyyanki等人表明对asc收获的产量从腹部到直接切除或科尔曼与离心技术高于从没有离心抽脂和科尔曼的技术48]。他们也表示,从腹部脂肪组织提取包含更多的SVF细胞收获从侧面或腋窝。然而,Schreml等人报道的数量无显著差异对asc或脂肪形成的直接切除和吸脂(之间的分化潜能50]。相比之下,通过吸脂的可行的细胞比例显著高于通过直接切除(50]。

脂肪组织是广泛分布于人体和位置影响干细胞产生48]。在实践中,脂肪组织通常是从腹部或臀部大腿/地区(51]。病人年龄是另一个重要因素影响ASC产量。吴等人表明,所有年龄组有类似的对asc和成骨的旁分泌活动(52]。相比之下,对asc从婴儿有较高的血管生成和成骨的能力比成年人和老年人。另一项研究支持这一观点,增殖活动,colony-differential潜力,人口翻倍对asc明显不同的收获从年轻患者(> 20岁)和老年患者(50 - 70岁)(53]。由于技术的进步,对asc现在可以获得大量使用微创技术。然而,最好的收获方法与最优对asc产量最大的数字生物功能尚不清楚。

2.3。对asc的隔离

脂肪组织包含各种类型的细胞。最广泛使用的方法对asc孤立于其他细胞依赖胶原酶消化、离心紧随其后。最近的一项研究表明,脂肪组织孵化0.25%胰蛋白酶60分钟是更具成本效益和效率比组织与胶原酶消化54]。在这个研究中,九个协议,包括胶原酶、血红细胞裂解缓冲溶液,各种胰蛋白酶浓度,离心,比较基于隔离率、细胞生存能力,膨胀率,immunophenotype,分化成脂肪形成的和成骨的血统。结果表明,对asc trypsin-digested那些用胶原酶治疗有类似的扩散能力和更好的成骨分化的结果。因此,对asc隔离trypsin-based协议是有吸引力的考虑成本和收益。

所有提到的方法分离主要脂肪细胞漂浮在顶部和底部SVF积累后离心分离。SVF是一个异质的细胞群组成的各种细胞和对asc [18]。对asc是区别于其他细胞形态学和immunophenotype。对asc呈形态,缺乏脂滴在细胞质中29日]。此外,对asc强烈表达CD13、CD29 CD49d, CD73, CD90、CD133, MHC I, MHC II,但他们不表达CD106,通常表示在bmsc [11]。

对asc隔离为组织工程应用是重要的一步。因此,一个具有成本效益的进一步应用程序隔离方法是至关重要的。比较不同协议和确定最好的人能对脂肪组织工程的发展作出了重大贡献。

2.4。ASC的文化和保存

对asc孤立通常扩散在常规培养条件3 d封装。典型的培养条件是杜尔贝科修改鹰介质(DMEM)与10%胎牛血清(的边后卫)和1%的抗生素在37°C和5%的有限公司₂在单层的菜肴55]。然而,当接触人体,动物的边后卫可能引起移植排斥或感染的风险。因此,对于临床应用,xeno-free培养基没有动物试剂应开发。Lindroos等人采用无血清和xeno-free媒体(使用同种异体人类血清作为替代)文化对asc和维护这些媒体对asc的增殖和分化56]。富含血小板血浆(PRP)对asc文化已被建议作为一个有前途的替代(57]。Atashi等人研究了自体效率未激活的PRP (nPRP)或thrombin-activated PRP (tPRP) (1 - 60%) ASC扩散比传统10%的边后卫。结果表明,对asc nPRP显示性能存在剂量依赖的相关性及其影响高于的边后卫或tPRP不改变细胞属性(57]。结果符合辽et al。58]证明了PRP能提高对ASC ASC增殖而抑制脂肪形成的分化的脂肪形成的媒体。结合biofabricated 3 d支架,无血清和xeno-free媒体有很大的潜力来提供低风险和增强条件现成的疗法。

保存对asc也是必不可少的组织工程和再生医学。可以保存在传统的低温贮藏对asc媒体包括90%的边后卫和10%二甲亚砜(DMSO) [59]。现成的疗法在临床实践中,保存方法是需要存储大量的从长远来看对asc和维护他们的属性。最近,德罗萨等人采用低DMSO低温贮藏方法DMSO溶液在室温下的基础上减少毒性。在这项研究中,threalose DMSO作为替代。threalose解决方案梳理4% DMSO溶液,6%,和90%的边后卫导致维护对asc的具备干细胞和分化特性(59]。宫本茂等人也发现对asc在CELLBANKER 2和DMEM /火腿F-12中有10% DMSO 0.1 mol / L麦芽糖,1%丝胶表现更好的增殖和分化能力与标准协议(60]。

3所示。ASC的生长和分化Biofabricated 3 d支架

生物材料已被证明影响干细胞的增殖和分化(SCs)通过控制化学成分和物理性质(例如,机械性能和微观结构模式)(66年]。一方面,化学成分显著影响分化潜能。例如,胶原蛋白,这是丰富的在活的有机体内环境中,可以通过整合素与SCs绑定,当海藻酸,这是一个seaweed-derived阴离子多糖和不存在本地ecm,不能直接与干细胞(67年]。因此,胶原蛋白可以支持更多的差异化SCs的血统比海藻酸。SCs可以分化为许多不同的血统(如皮肤、骨骼、软骨、肌腱、韧带、肺、神经),当封装在胶原蛋白(68年]。另一方面,物理性质也扮演一个重要角色在调节SC的分化。例如,当封装在聚已酸内酯(PCL), SCs往往区分间充质血统(如骨、腱、软骨)自PCL模仿的刚度在活的有机体内间质组织的机械性能(67年]。此外,它表明使用纳米生物支架微观结构的精确控制模式可以影响SCs的分化(69年]。SCs比脂肪细胞分化成骨细胞,而当模式播种SCs的大小增加。综上所述,SC的化学和物理影响微环境由生物材料可以显著影响SC分化。

3.1。组织工程3 d支架ASC文化

制作合适的支架,方便ASC扩散对组织工程应用程序很重要。可以调整支架封装纳米结构的特点,利用不同类型的生物材料,或修改通过涂层机械或电气性能的生物材料。

二氧化硅纳米粒子(NPs)被用来增加对asc扩散通过激活细胞外signal-related激酶(ERK) 1/270年]。ERK信号通路1/2是增殖蛋白激酶(MAPK)通路相关biopolymer-induced干细胞的增殖。对asc被播种到96孔板含硅NPs DMEM和1%的边后卫和二氧化硅微粒子(MPs)。据报道,ASC增殖率显著增加硅NPs的存在,虽然没有明显的变化与硅议员观察增殖,表明硅复合材料对ASC的推广扩散,MAPK通路可能是调节扩散机制。另一项研究表明,对asc培养增殖率的媒体包含2或4μ米硅显著大于控制媒体。介质的改进的机械强度与硅可能导致这个结果71年]。因此,为组织工程支架包含NPs可能增强ASC增长和单组分silica-derived NPs可能是有用的在干细胞治疗(支架70年]。

也自然聚合物对asc的扩散中受益。透明质酸(HA)是一种有效的天然生物材料增加ASC扩散。HA支架形成多孔结构,通常被视为一个更可取的细胞增殖培养模型。除此之外,对asc倾向于形成小分散聚合在HA支架,和小型细胞聚集促进代谢交换。上述因素可能对asc增强扩散的帐户(72年]。其他nature-derived支架,如collagen-HA支架(73年)、I型胶原支架(74年),也有报告称,促进对asc的扩散。

高导电支架也可以上调对asc在合成聚合物的扩散。对asc的扩散polypyrrole-coated聚交酯(PLA-PPy)和PLA支架(已被调查61年]。PPy是一种导电材料,而解放军是电绝缘的。在这项研究中,解放军是涂有PPy调节其电导率特性在不同的电刺激。图1(一)介绍了扫描电子显微镜的微观结构图像的解放军和PPy-coated解放军。电刺激对asc可能作为一种潜在因素刺激增殖以及分化最喜欢做分子因素。图1 (b)展示了代表的荧光图像对asc培养两种支架后14天。很明显,对asc和附件PLA-PPy脚手架的对asc率明显高于PLA支架,显示对asc的增殖率高PLA-PPy支架(1 Hz的刺激,没有刺激或刺激100 Hz)比解放军支架。DNA含量分析结果也符合荧光图像。DNA的数量显著增加当使用PLA-PPy支架(图1 (c))。因此,可以得出结论:导电支架的好处对asc的扩散。然而,从数字1 (b)和1 (c)不同电刺激下,增殖率没有显著差异。这可能是由于这一事实PPy是一种电子导体在空气和介质,可以调节合适的电流刺激细胞无论外部电刺激(61年]。然而,进一步的研究是需要定量分析电刺激的影响。

许多其他生物材料曾对asc培养在3 d环境中,如壳聚糖(75年],丝绸[76年),海藻酸(77年,78年),和自然和合成磷酸钙(7]。各种支架具有不同组织特性包括几何、孔隙度、刚度、表面特征、成分测试。外部刺激是另一个因素影响ASC扩散。宋等人发现低剂量的紫外线B (UVB)辐射并不影响ASC增殖,而高剂量UVB对ASC的扩散(减少79年]。此外,许多研究表明,磁性能提高ASC分化,同时加强ASC扩散的能力是没有证实80年,81年]。

3.2。分化对asc的3 d支架

对asc的分化潜能。在本节中,提出了不同的组织工程方法诱导各种类型的分化。

3.2.1之上。脂肪生成

脂肪形成的原始ASC分化途径。对asc能够分化成脂肪细胞在特定支架结合适当的提示。海藻酸和海藻酸/明胶微球对asc播种与促进脂肪生成,而海藻酸/明胶矩阵仅支持脂肪生成途径优于海藻酸(78年]。结合PDM XLHA支架也有利于脂肪形成,成熟脂肪细胞更频繁地出现在这些支架的中心区域(82年]。对asc播种micromolded切除术的琼脂糖凝胶形式组织球状体经过3周的文化,和脂肪形成的谱系的细胞有多种能力的83年]。对asc cocultured与人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)胶原蛋白/藻酸盐微球可以作为仿生生理模型。丰富的脂质积累和形态学变化代表去发现coculturing[17天后84年]。

生物打印方法也有助于维持对asc的分化潜能。对asc被封装在一个3 d支架使用激光辅助生物打印(62年)(图2(一个))。在这项研究中,采用藻酸盐支架材料。海藻酸是一种天然的水凝胶,已被广泛用于组织工程的应用。对asc一直还报告说,可能是其他细胞类型分化在藻酸盐支架(77年,78年,85年]。应用在印刷、激光脉冲能量吸收层(红层),生成一个高压泡沫和推动下面的悬浮细胞。小单元形成一个液滴下降在基板底部,收集和预聚物与交联剂交联。在2 d对asc封装支架对asc和细胞培养在DMEM 24-well板21天包含10%的边后卫,1μ10 M地塞米松,μ3-isobutyl-1-methylxanthine g毫升胰岛素,0.5毫米,0.2毫米吲哚美辛。脂肪形成的标记物的表达,包括脂肪酶(LPL),脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(aP2)和过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γ2)以及脂质堆积在细胞质中,评估在3天,7和21的细胞分化程度进行调查。基因表达是实时测量的反向transcriptase-polymerase连锁反应(rt - pcr)。如图2 (b)LPL、aP2和PPAR -γ2表达水平不可印刷在印刷和后3组相似,7和21天。然而,LPL的表达水平,aP2, PPAR -γ2在对asc如果提升相比,表明打印3 d支架可能上调对asc的分化。油红色的o染色结果表明类似的脂质积累的细胞质打印的和不可印刷集团(图2 (c))。脂质积累的定量评估使用辐射吸光度还透露,脂质数量相等的两组7和21天之后。本研究证实激光辅助生物打印没有对ASC增殖和分化严重的负面影响。因此,激光辅助生物打印是一种很有前途的制造方法,对asc封装为组织工程应用3 d支架。

3.2.2。骨生成

对asc也可以分化为骨细胞。人们已经发现,PLA-PPy支架可以提供更高的碱性磷酸酶(ALP)活性水平,有利于对asc的早期成骨分化(61年]。在另一项研究中,一个二氧化硅凝胶制作为ASC培养作为媒介。基因的表达成骨的骨钙蛋白、骨桥蛋白中含有2中最高的μ米硅离子。ACSs表明,茜素红s染色的2μ米硅离子的介质,有最大数量的分化细胞(71年]。Mihaila等人报道,结合对asc和生物活性硅酸nanoplatelets (snp)促进成骨分化[63年]。在他们的研究中,SSEA-4⁺对asc,的一个子集的高分化潜力也被利用。如图3(一个),SSEA-4⁺对asc收获来自人体腹部皮下组织,从SVF孤立和选择。SSEA-4⁺对asc在基础培养基培养1天,然后添加了snp和孵化基底或成骨的媒体。样本收集天7、14、21、28分析表达了高山,出现在早期成骨分化和视为成骨分化的标志。定性的高山被染色的固定样本评估nitro-blue四唑/ indolyl磷酸盐。高山的量化水平是由一个适应端点基于p-nitrophenol测定比色过程。如图3 (b),暗紫色的颜色变得更加强烈的NPs浓度的增加和14天达到顶峰。骨的介质提出了一个深紫色的基础培养基,这是符合定量结果如图3 (c)和3 (d)。综上所述,这些结果表明,单核苷酸多态性显著提升SSEA-4高山活动⁺对asc (),而对asc培养相同的条件和调节成骨分化的基底和成骨的媒体。

许多其他的研究也显示对asc的方法调节骨生成。外部刺激磁驱动的形式被报道对asc成骨分化的影响(80年]。在这项研究中,利马等人结合磁性纳米颗粒对asc和培养细胞成骨的媒介28天有或没有外部磁刺激。14天、21天的结果显示,茜素红染色法对钙沉积更强烈和普遍。此外,聚乙醇酸(PGA)网状支架可以诱导骨生成但预处理与osteo-induction因素没有进一步增加骨(86年]。水凝胶的机械性能也可能影响骨生成的过程。对asc一直培养和分化聚(乙二醇)丙烯酸(PEGDA)制成不同的分子量和浓度。矿化和骨钙素基因表达检测骨生成的指标。结果表明,骨与刚度矩阵对asc的增加,表明一个僵硬的矩阵模拟骨有利于成骨的原生微环境87年]。

3.2.3。软骨形成

软骨形成是另一种常见的多功能间充质细胞的途径。HA支架也有能力诱导软骨形成对asc [72年]。在这项研究中,研究人员准备聚乙二醇缩水甘油醚- 3 d HA (PEGDG)交联多孔支架,研究可行性对asc分化成软骨细胞细胞使用硫酸粘多糖含量。结果表明,chondrogenic分化对asc的支架是高于micromass文化。在另一项研究中,对asc在藻酸盐微球培养,和upregulation软骨特定的基因,包括转化生长因子-β、胶原类型x和软骨寡聚基质蛋白,观察(77年]。在另一项研究中,质粒DNA (pDNA)包含对asc袜三基因被纳入PLGA支架(88年]。增加COL2A1基因表达和蛋白质被认为在袜三pDNA-incorporated支架相比,在对照组,表明pDNA的调节影响软骨形成。电磁场也促进了chondrogenic分化对asc [81年]。陈等人发现,电磁场可以改善chondrogenic分化虽然不影响细胞的生存能力。

3.2.4。其他血统

对asc可以跟随其他biofabricated支架模仿特定分化途径在活的有机体内环境。例如,对asc可以成为平滑肌细胞和内皮细胞35]。在这项研究中,一个定制的实际上电纺支架使用实际上电纺纳米微尺度胶原和弹性纤维是模仿自然环境和诱发心血管ASC分化。两周后的培养,迁移到支架也与周围的环境相联系的,发展成内皮细胞和平滑肌细胞在不同的文化环境。德里奥等人对asc显示,还可以形成一个人类骨骼肌组织在体外通过文化与交联透明质酸支架(89年]。高对asc等人发现,使用可以获得neuron-like细胞通过对asc播种固化三维壳聚糖和明胶支架(90年]。对asc能够成为心血管组织工程心肌细胞(91年]。在细节,两个工程支架,对齐聚已酸内酯(PCL) nanofibrous实际上电纺支架和随机PCL nanofibrous支架,用来对asc增殖并分化为心肌细胞。结果显示对齐PCL nanofibrous支架更适当的诱导分化的心肌细胞,因为它引导对asc的发展方向。从金等人最近的一项研究进一步揭示了潜在使用纳米结构用于操作和指导ASC分化(64年]。在这项研究中,氧化石墨烯(去)正是图案来控制细胞形态,大大影响了ASC分化。结果表明,线的模式走,密切模仿造骨细胞的环境,增强对asc的骨(图4流1)。此外,对asc去调节神经元分化的网格模式(图4,2)流动。这项研究表明,结合纳米材料和生物制造组合方法可以准确、有效地控制对asc的分化。

我们总结了具有代表性的生物制造和组织工程学方法用来对asc在表2。总之,分化能力和对asc的命运密切相关的特点,微环境,包括支架的力学性能,存在额外的诱导因素,微观结构的一致性。

3.3。可能的机制来调节ASC的增殖和分化

对asc的增殖和多个谱系分化功能阐述了许多以前的文章。尽管他们有前途的应用在组织工程和再生医学,ASC的行为的机制仍不清楚。提出了一些可能的机制来解决对asc的增殖和分化特性。

3.3.1。生长因子

生长因子已被公认为影响细胞过渡(110年和干细胞分化111年]。据报道一些生长因子涉及ASC增殖和分化。纤维母细胞生长因子2 (FGF-2)能促进对asc的扩散92年]。FGF-2也能导致endotheliogenesis [92年),骨(93年),和软骨形成94年对asc的。血管内皮生长因子(VEGF)已经被用来促进毛细血管形成和诱导成骨分化(95年]。血小板源生长因子(PDGF - BB)能够及时对asc扩散(96年),血管生成(97年),他们的迁移对tumor-conditioned介质(98年]。骨形成蛋白(BMP-2)被用来增强骨(99年和软骨形成One hundred.]。也报道,转化生长因子(TGF -)β1能促进ASC扩散[101年]。生长因子的影响对asc是总结表3。

3.3.2。小分子核糖核酸

最近,一些研究侧重于研究小分子核糖核酸的作用(microrna)在调节对asc增殖和分化能力。microrna是一种小的非编码rna的南港核苷酸长度(112年];microrna已知负调节基因的表达通过平移镇压或抑制蛋白质合成的目标microrna [113年]。最近的一些研究表明,microrna参与维持自我更新、增殖,对asc和multipotential分化(表4)。例如,miR-26a参与成骨分化及对asc是证明了卢兹et al。102年]。miR-26a是相对较高的表达水平在成骨分化晚期,这表明miR-26a对asc的骨是一个积极监管机构。金等人也报告说,mir - 196 a对asc在成骨分化的调节(103年]。mir - 138和miR-21表达的改变对asc在脂肪生成的建议这两个microrna adipoblast分化中发挥了重要作用[105年,106年]。另一项研究表明,mir - 194水平目标Sox5 chondrogenic期间减少对asc的分化,而upregulation Sox5抑制软骨形成的108年]。此外,陈等人报道,miR-27b耐受性有关对asc的反应(109年]。在这项研究中,他们讨论了鼠耐受性原位肝移植(OLT)和排斥移植模型。发现miR-27b表达对asc从宽容的接受者是高架,相比那些拒绝接受。综上所述,调查microrna的作用在调节ASC的行为为我们提供了更好地理解自我更新的信息,增殖,分化对ASC的能力。

3.3.3。细胞外Signal-Related激酶(ERK)信号通路

激活细胞外signal-related激酶(ERK)信号通路是一个著名的机制来调节ASC增殖和分化。ERK属于增殖蛋白激酶(MAPK)家族是一个保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。外部刺激,如激素、分子因素、物理刺激,和环境变化,作用于目标受体激活ERK对asc和这个细胞的反应。然后磷酸化ERK激活下游启动一连串的事件相关的ASC的生物学行为,特别是分化特性。ERK信号通路的作用在增强ASC增殖能力已经在前一节中讨论。此外,ERK信号通路也是涉及ASC成骨分化。刘等人报道,堵塞ERK的磷酸化水平引起的一个特定的ERK抑制剂,PD98059,减少了对asc成骨分化的剂量依赖性的方式(114年]。此外,他们还透露,地塞米松的结合导致脂肪形成的差异化相反(114年]。金等人报道,也涉及TGF - MAPK途径β1信号也被认为引起chondrogenic对asc的分化。此外,TGF -β1信号激活SMAD有关增加对asc chondrogenic活动(115年]。尽管ERK信号通路可能有利于诱导骨生成对asc, ERK信号通路的作用对asc其他谱系分化和自我更新能力的尚不清楚。此外,据报道,MAPK信号通路可以控制癌症发展和肿瘤发生[116年]。一组研究人员已经证实MAPKs在肝癌的效果117年),脑部肿瘤(118年),前列腺癌(119年),神经胶质瘤(120年),头颈鳞状细胞癌(121年)、甲状腺肿瘤(122年),和乳房癌(123年]。因此,它是有争议的规范ERK信号通路在ASC增殖和分化。

4所示。组织工程对asc的临床应用

现在正在积极研究在实验室也不过几对asc的临床试验已报告对bmsc相比。官方网站(临床试验https://clinicaltrials.gov/关键字:脂肪衍生干细胞)显示125干细胞研究,排除未知的状态。其中,35试验已经完成(表5)。两个正在进行第四阶段的临床试验。一个试验的目的是确定是否有效对asc女性卵巢功能早衰。其他试验旨在评估移植自体脂肪和脂肪再生细胞功能和化妆品节段后乳房畸形患者乳房切除术或quadrantectomy(乳房肿瘤切除术)。但是,没有被发现的结果或相关研究的网站。尽管一些临床病例用组织工程对asc作为一个潜在的治疗方案,临床试验的调查对asc的长期影响仍在进步。

伟大的成功在实验室水平应用建议的前途影响ASCs-based在各种临床情况。最近的一个临床病例报道,组织工程对asc可以用来治疗一个大前下颌缺陷(65年]。在这种情况下,一个55岁的男人有一个第三10厘米parasymphyseal面积下颌骨成釉细胞瘤复发(数字5(一)和5(b))。缺陷网站处理的组织工程构建的总和β磷酸三钙(βtcp)颗粒,重组人骨形态形成protein-2 (BMP-2),对asc和自体。脂肪组织是收获前腹壁的病人,对asc和被孤立的胶原酶和扩展21天与15%自体血清DMEM没有抗生素在体外。对asc是通过细胞表面标志物表达和分析证实成骨分化潜能。在播种前细胞,含支架βtcp颗粒(孔隙度、60%;颗粒大小,1.4 - -2.8毫米)的细胞附件。的βtcp颗粒在基础培养基培养48小时rh-BMP-2包含12毫克。然后,结合cell-biomaterial支架是孵化和运送到了手术室里。医学头骨模型制造使用计算机断层扫描数据是伪造的移植前板和钛网以适应特定的重建。下颌骨切除,缺陷网站重建板和钛网所取代。然后,细胞封装生物材料支架被添加以填补空白,和六个牙科植体装置被用来把网。五六植入装置允许骨整合(图5(c))。病人满意的外观和功能植入承担3年随访期间(数字5(d)和5(e))。这种情况表明,对asc组织工程提供了一个有前途的替代大骨缺陷(65年]。另一个临床病例登记四个患者(三个女人和一个男人)颅骨缺损在右边,和所有接受ASC-based头颅成形术(124年]。对asc也播种βtcp磷酸盐颗粒。后续表示没有临床相关的术后并发症,患者满意的结果。一个cell-assisted lipotransfer技术一直被应用在其他临床病例治疗面部脂肪萎缩(125年],整容隆胸[126年],和乳房植入物并发症[127年]。

尽管ASC的积极作用在组织工程和再生医学,许多研究人员报道,对ASC表现出致癌潜力。ASC丰富脂肪组织移植可作为自体和同种异体移植软组织重建之后,乳房切除术减少化妆品和心理问题128年]。然而,在体外对asc和动物研究报道,可能与肿瘤细胞相互作用和诱导肿瘤恶化129年]。玉等人一起对asc移植肿瘤细胞皮下注射或颅内BALB / c裸小鼠观察肿瘤结果(130年]。结果表明,coculture H460的对asc或U87MG细胞促进肿瘤细胞增殖。Coinjection H460的对asc或U87MG细胞增加肿瘤细胞的生存能力在活的有机体内和诱发正常细胞的凋亡。条件培养基对asc从抑制氢peroxide-induced H460细胞死亡或U87MG细胞。这些研究结果表明,对asc H460或U87MG裸体小鼠细胞促进肿瘤的生长。钱德勒等人还进行了一项研究,调查可能的机制之间的相互作用对asc和肿瘤细胞129年]。他们发现tumor-secreted可溶性因子从乳腺肿瘤抑制脂肪形成的分化,但增加扩散,proangiogenic因子分泌,和染色法对asc的分化。这种改变对asc的行为类似于乳房肿瘤的特点。研究结果进一步证实了正交的老鼠。相反,对asc表姐等人报道,可以抑制肿瘤的可行性和扩散131年]。coculture系统ASC-conditioned介质和胰腺肿瘤细胞能够提高胰腺肿瘤死亡在活的有机体内和在体外。这种抑制作用由对asc还发现在肝、前列腺癌和结肠癌。综上所述,致癌的潜在使用对asc移植仍不清楚和报道的结果是有争议的。因此,临床试验使用对asc应该仔细考虑病史的患者,特别是对于先前已被诊断出患有癌症的病人。

5。挑战和未来的角度

对asc是好的候选人组织修复和再生塑料和整形外科手术由于其丰富和容易的访问。然而,脂肪组织工程远非一个“现成的”产品。可以翻译对asc临床实践之前,必须解决许多问题。首先,工业化xeno-free培养基没有动物试剂尚未完善。尽管一些实验室采用无血清对asc和xeno-free媒体文化。这些媒体没有“现成的”产品。要充分认识到这些媒体的安全性和效率,进一步的研究在活的有机体内必须执行。第二,一个定义良好的长期保存方法对asc维护属性也对asc的影响在组织工程和再生医学中的应用。第三,很少有研究考虑相互作用的机制对asc,生物分子生长因子和biofabricated支架。理解这些机制对asc增殖和分化为进一步临床应用非常重要。最后,尽可能少的临床试验进行调查对asc组织工程,其长期安全仍不确定。目前,长期安全问题是ASCs-based再生医学的最大挑战。有必要进行更多系统性的研究对asc确认可以使用一个标准的再生医学的治疗工具。除了安全问题对asc,生物材料也需要更多的长期在活的有机体内实验。虽然生物材料生物相容性,其中大部分也来自动物来源(例如,从鼠尾胶原蛋白和明胶从猪的皮肤),并且有机会长期诱导免疫反应。此外,随着生物材料在体内的降解时间,分数可以作为主机抗体引起严重的免疫反应。总之,尽管有许多挑战现有的再生医学中对asc仍然是一个非常有前途的方法一个光明的未来,因为他们的丰富来源,相对简单的访问和孤立的过程,及其multipotentials分化。在不久的将来,脂肪组织工程可能成为“现成的”产品为各种疾病和数以百万计的人们受益。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

俄文戴秉国和Zongjie王岐山同样有助于这项工作。

确认

这项工作是由加拿大自然科学和工程研究委员会发现格兰特(rgpin Keekyoung Kim - 2014 - 04010),也支持基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)由科技部,ICT和未来规划(NRF - 2014 r1a1a1035335) (Kyo-in Koo)。

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