文摘
在再生医学的背景下,基于干细胞修复病变组织的潜力,表观遗传学正成为一个关键的感兴趣的领域。治疗性干预措施,促进组织和器官再生作为主要目标的选择性控制在成人干细胞基因表达。这需要深刻理解的转录控制项目组织祖细胞的表观遗传机制。本文试图阐明干细胞分化的表观遗传原则规定负责。特别是我们关注的当前理解表观遗传网络,调节肌肉祖细胞的分化chromatin-modifying酶和非编码rna的协调一致的行动。小说令人兴奋exosome-bound microRNA在调节表观遗传信息传递的作用也进行了讨论。最后我们展示的表观遗传策略和治疗的概述,旨在加强肌肉再生和抵消杜氏肌肉营养不良症(DMD)的进展。
1。介绍
表观遗传调节染色质结构是实现转录的激活或压迫的基础项目管理细胞发育和分化。细胞表型变化不影响基因型,表观遗传学控制基因表达的时空调控,确保质量,稳定,遗传的细胞的身份。至少三个系统,包括DNA甲基化、转译后的组蛋白尾巴修改,和非编码RNA,目前参与表观遗传调节(1]。表观遗传变化自然发生的正常发育和健康,但也可以受到几个因素的影响包括衰老和疾病。确实异常的表观遗传控制会导致异常激活或沉默基因。重要的表观遗传修饰是可逆的和敏感的环境,因此有可能成为治疗操作。因此,表观遗传学是目前研究的一个热门话题和表观遗传调控研究相关的各种模型的极大增加。此外,先进的全基因组技术试图阐明表观遗传分析(即。,ChIP-seq, ChIA-PET, and Hi-C) hold the promise to deeply clarify the epigenetic control of cellular identity in health and disease.
成体干细胞是候选目标的表观遗传治疗对修复受伤或病变的组织,所以他们代表再生医学中的一个关键问题。在这种背景下,骨骼肌再生提供了一个深刻的模型研究表观遗传事件支持同步激活和抑制干细胞分化过程中基因表达的。事实上成人肌肉干细胞与长期保持在开发过程中胚胎样细胞自我更新和分化能力,以应对损伤(2]。全球基因组重组允许激活、增殖和随后的静止祖肌肉细胞分化成功能性多核肌纤维。卫星细胞肌肉干细胞的主要来源(音乐),成人骨骼肌再生在产后生活(3]。有趣的是在老化或肌肉疾病,是一种慢性骨骼肌结构丧失,卫星细胞功能受损(4即使他们再生内生能力不受影响(5]。事实上证明,肌肉环境是至关重要的,允许有效的肌肉再生(6]。尤其是最近发现肌肉间质细胞,命名fibroadipogenic祖细胞(fap),支持音乐活动和再生中发挥着关键作用。然而,在慢性肌肉损伤这些细胞失去能力支持音乐介导肌肉再生和分化为成纤维细胞和脂肪细胞7- - - - - -11]。广泛的表观基因组分析这些细胞在健康和患病的肌肉目前失踪,会更好地理解和药物的关键操作变化,影响其再生活动。
最严重的神经肌肉疾病是杜氏肌肉营养不良症(DMD),一种罕见的x连锁遗传疾病引起的肌营养不良蛋白基因的突变。DMD的特点是一个迅速发展的肌肉变性导致移动的损失和死亡在第二个十年的生活。在DMD的不平衡再生肌肉暴露在连续波收缩肌纤维变性导致更换的纤维和脂肪组织12,13]。现在没有可用的治疗营养不良的病人和治疗仅限于策略对抗疾病的进展。唯一的治疗仅限于使用糖皮质激素药物来改善肌肉力量。大量研究肌肉疾病的治疗,其中一些正在进行临床研究。基因和细胞疗法,修复基因缺陷,代表着最有希望的治疗方法治疗DMD但仍远离临床翻译(14]。
否则,药理方法目标基因缺陷的病理后果简单提示临床实践翻译。实际上,药理治疗DMD包括一氧化氮(NO)管理、胰岛素样生长因子1 (igf - 1)的刺激,增加骨骼肌肉和肌肉生长抑制素抑制方法;否则,治疗主要转化生长因子(TGF的抑制β)通路,调制的核因子-κB (NF -κB)和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)信号是用来减少肌肉纤维化和炎症(15]。
然而,操纵目标路径的主要局限在于缺乏选择性导致不受欢迎的副作用。因此,再生医学提供新的战略发展中几个表观遗传药物旨在操纵单个信号通路的染色质的目标。在DMD的背景下,组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)正在成为有前途的治疗增加营养不良的肌肉的功能和形态恢复(16- - - - - -18]。的有利影响HDACi源于能力激活基于microRNA-SWI / SNF fap表观遗传网络重定向他们血统的承诺从fibroadipogenic向肌原性的命运(19]。
小分子核糖核酸(大鹏)属于小非编码rna的家人和已知控制许多生物过程代表最普遍的mRNA的可用性在细胞的调控机制20.]。除了他们的角色在调节cell-autologous表观遗传事件,大鹏也参与细胞间通信参与表观遗传调节受体细胞。米尔航天飞机细胞之间似乎是保存和介导细胞外囊泡(即。液),成为有效的基因转移代理(21]。有趣的是干细胞细胞外囊泡似乎天生具备调解组织再生和最近的证据显示他们的治疗潜力目标交付外生大鹏(22]。
在本文中,我们将关注的主要表观遗传调节机制支撑骨骼肌再生和操纵他们的潜能开发药理治疗DMD的治疗。
2。Chromatin-Modifying酶:表观遗传作家和橡皮调节细胞表观基因组
暂时的,控制多能性和分化的基因表达调控是通过高度协调的表观遗传事件确保血统承诺和细胞命运的决心。表观遗传调节染色质结构是特定转录的激活或压迫的基础项目,主要是由chromatin-modifying酶诱导DNA甲基化,转译后的组蛋白尾巴修改,和核小体改造。
DNA甲基化是一种可遗传的,可逆的,表观遗传修饰在转录镇压中起着核心作用。DNA甲基转移酶(DNMTs)催化甲基从代数余子式的转移年代腺苷甲硫氨酸的碳5胞核嘧啶(5 mc),通常驻留在CpG二核苷酸。CpG密度高的区域,称为CpG岛,通常没有DNA甲基化(23]。相反,由基因甲基化通常包含CpG密度低启动子,脱甲基和细胞类型特异的方式表达在分化(24- - - - - -26]。这一过程说明在骨骼肌细胞命运和分化的承诺。在开发期间,多能细胞显示甲基化导致的逐步丧失肌肉干细胞独特的DNA甲基化签名与它的特殊功能。Specific-myogenic因素如MyoD和Myogenin被激活以demethylation-dependent方式驱动的激活肌原性的程序(综述[27])。同时,肌细胞生成伴随着多能性和发育基因的DNA甲基化(即。Hox基因)[28]。开创性的工作表明,治疗5-azacytidine, DNA甲基化的有效抑制剂,触发nonmuscle细胞肌原性的分化,首次连接MyoD组织脱甲基作用和细胞命运的承诺29日- - - - - -31日]。DNA脱甲基作用也可能提供一个转录准备状态的肌肉纤维会被激活在分化的基因,转录因子的收购和积极的组蛋白标记。
确实改变DNA甲基化和组蛋白修饰强烈合作实现全球所需的祖细胞基因组重组建立肌原性的身份,扩散,随后分化。
卫星细胞是干细胞的主要来源为成人肌肉再生。肌肉拉伤后,他们很容易激活和诱导繁殖和分化在多核肌纤维32,33]。卫星细胞的肌原性的血统是由Pax3和Pax7基因的表达,而表达的基本helix-loop-helix肌原性的监管因素(mrf;MyoD, Myf5、Myogenin MRF4)与肌细胞增强剂的合作因子2 (MEF2)家族蛋白质形成差异化的肌纤维(赋予他们的能力34]。卫星细胞激活是反映在剧烈的变化在特定的染色质区域通过chromatin-modifying酶的作用[35]。
有几种类型的转译后的组蛋白修饰(即。,phosphorylation, acetylation, methylation, and ubiquitylation) that affect chromatin structure and accessibility [36]。
组蛋白乙酰化作用普遍与转录活性染色质和动态监管的反对活动组蛋白乙酰转移酶(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)。大量的工作说明的基本角色帽子和hdac调节肌肉发育和分化。帽子催化乙酰基转移组蛋白赖氨酸残留,导致松弛的染色体DNA转录的宽容。组蛋白乙酰转移酶的p300 / CBP和PCAF激活肌肉基因表达的乙酰化MyoD和调制的招聘目标位点(37]。有趣的是最近的研究强调的能力MyoD预设成肌细胞的染色质景观阳性基因的激活。事实上全基因组绑定MyoD与帽子有关招聘和区域组蛋白乙酰化作用(38),而MyoD-bound远端增强剂与转录因子的补充和H3K4区域浓缩monomethylation (H3K4me1)和H3K27乙酰化作用(H3K27ac),两个活性增强剂的典型标记(39]。
hdac函数改变组蛋白乙酰化作用,导致染色体DNA冷凝和防止计划外阳性基因的转录激活的未分化细胞。目前有18个已知人类hdac分为四类40]。第四类I, II, hdac zinc-dependent蛋白质,而第三类hdac需要河畔+(41]。
有趣的是,类我hdac (HDAC1和HDAC2)显示本构核本地化和优先与MyoD [42),而二类HDAC成员(HDAC4和5)航天飞机细胞核和细胞质之间专用的MEF2-dependent转录抑制因子(43,44]。在分化、位移的hdac染色质的目标基因与hyperacetylation肌肉位点和肌肉基因转录的激活(即。,Myogenin和肌凝蛋白重链)45]。
鉴于乙酰化和脱乙酰作用之间的平衡的重要性在调节肌肉基因转录,HDACi正在成为有前途的药物来控制干细胞的再生潜力在病变肌肉15)(见下文)。尽管普遍认为HDAC抑制会不分青红皂白地导致全球hyperacetylation在所有器官和组织,几项研究揭示了一个令人惊讶的选择性HDACi对胚胎和成体干细胞的影响46),特别是在基因与既存的激活与二价或标志(15,47]。因此在成肌细胞的全基因组Chip-seq分析显示,大多数HDACi诱导基因参与了肌原性的分化程序(即。肌凝蛋白7 (MyH7)、烯醇酶3 (ENO3), Myomesin 1 (MYOM1)),二价(42%)或活动(57%)表观遗传标记(48]。这些数据表明,在成肌细胞,HDACi执行和预测基因的表达,通常在分化诱导。二价染色质结构构建一个后生准备签名识别基因转录通常富含干细胞。将显示双价基因启动子的面前主动和压抑的组蛋白甲基化标记(49,50]。
甲基化与活跃的和不活跃的染色质区域根据特定的组蛋白赖氨酸残基是有针对性的。特别是tri-methylation赖氨酸的4组蛋白H3 (H3K4me3)与启动子转录活跃,虽然tri-methylation赖氨酸27 (H3K27me3)导致染色质缩合51]。
分化细胞通常解决二价推广者变为一个活动或压抑的状态。52,53),成为HDACi治疗抵抗的。事实上HDACi已被证明加强肌细胞生成和扩散成肌细胞的基因表达谱选择性地而不是在终末分化肌管。分化之前,肌肉特定基因(即。,Myogenin and MCK) gradually lose H3K27me3 and gain H3K4me3 [54]。相反,progenitor-specific转录因子(即。,Pax7) require H3K27me3-mediated epigenetic repression for myotube maturation [55]。这个过程是细由两类组蛋白赖氨酸甲基转移酶的活性:Polycomb组蛋白质负责H3K27me3表观遗传沉默和Trithorax集团(TrxG)激活基因转录催化H3K4me3。
表观遗传景观动态变化的肌肉祖细胞在分化是由细胞外信号协调专门针对染色质修饰酶的活动和招聘。例如,regeneration-activated p38信号目标的多个组件肌原性的transcriptosome染色质组装的肌肉基因响应本地再生信号释放。p38α/β激酶磷酸化MEF2D调停的招聘Trithorax酶亚基的染色质Ash2L肌肉基因(56]。与此同时人们α激酶促进EZH2的磷酸化的酶亚基Polycomb压制复杂2 (PRC2),针对Pax7发起人镇压[55]。最后p38信号促进招聘的染色质重塑瑞士/ SNF复杂基因MyoD-target肌肉监管区域的磷酸化BAF60c [57]。
瑞士/ SNF复合物由两个相互排斥的酶亚基(atp酶缺失和Brm)和几个缺失/ Brm相关因素(baf) [58]。特别是Baf60子单元的三种替代变体(BAF60a、BAF60b BAF60c)授予的亲和力组织转录因子调节血统决心在许多细胞类型(19,59- - - - - -61年]。BAF60c激活骨骼和心脏肌肉至关重要项目(57,61年),而BAF60a和BAF60b激活替代血统,包括脂质代谢(62年]。在胚胎肌细胞生成,BAF60a和BAF60b带来的负面监管BAF60c-mediated肌肉分化的祖细胞激活程序(63年]。
有趣的是我们最近的研究表明,BAF60选择可以推动血统的决心人口fibro-adipogenic祖细胞(fap)驻留在骨骼肌中。有利于BAF60c公司在瑞士/ SNF复杂牺牲BAF60a / b指导开关从fibro-adipogenic肌原性的血统减少纤维化和脂肪沉积在营养不良的肌肉(图1)[19,64年]。这些数据表明,治疗方法旨在选择性目标瑞士的组合装配/ SNF复合物可以用来操纵细胞命运决定在几个障碍。
3所示。非编码rna基因表达的表观遗传监管机构
小说新兴水平的基因表达调控是由非编码RNA (ncRNAs):功能的RNA分子不翻译成蛋白质、复合结构和监管RNA。ncRNAs除以它们的大小长非编码RNA(lncRNAs)大于200个核苷酸长度和超过100 kb小非编码RNA(sncRNAs)与非编码记录长不到200核苷酸(65年]。
LncRNAs定位在细胞核和细胞质和角色在染色质重塑,转录、胞内贩卖和翻译后的流程控制细胞的身份和血统的承诺66年,67年]。LncRNAs位于细胞核转录调节招聘chromatin-modifying酶或RNA序列相互作用来影响他们的拼接。许多核lncRNAs副EzH2 / PRC2和控制核隔间(即的形成。、斑点、para-speckles polycomb身体)[68年,69年]。lncRNAs中确定细胞质调节蛋白质定位,信使核糖核酸的翻译和稳定性。有趣的是最近描述了他们的角色作为microrna的海绵:减少microrna的水平,他们抑制miRNA-mRNA介导目标退化66年]。lncRNAs强烈调节音乐分化。的阳性linc-MD1管理肌肉分化的时间作为海绵隔离mir - 133和mir - 135规范的表达MAML1 MEF2C, pro-myogenic转录因子(66年]。lncRNAs转录从MyoD增强剂(增强剂rna(厄纳))调节也MyoD Myogenin表达式(70年]。
sncRNAs家庭包括转移rna(图示)和核糖体rna (rrna),以及小分子核糖核酸(microrna) Piwi-interacting rna (piRNAs),小干扰rna (siRNAs)、小核rna(核内小rna) [65年]。最近的研究表明,成千上万的ncRNAs的存在,他们中的许多人参与表观遗传调控的发展,生理学、组织再生和疾病(71年,72年]。研究最多的小非编码rna是microrna分子包含22个核苷酸,表达真核生物,发现守恒在植物和动物。microrna调节许多生物过程抑制翻译目标的mRNA和调停他们退化通过承认不完美互补的网站,通常位于3′未翻译区(73年,74年]。似乎microrna控制超过50%的哺乳动物基因的表达使它们最普遍的信使rna的调节机制可用性(20.,75年,76年]。
microrna可能微调不同流程针对特定后生监管者:DNA甲基化酶,中华人民共和国组件,组蛋白去乙酰酶抑制剂和染色质重塑复合物成员(77年]。鉴于其表观遗传作用一致,microrna胚胎和成年肌发生有重要的调控作用78年)控制音乐静止,增殖和分化79年,80年]。例如,该集团在微阵列表达研究,确定大约二十quiescence-specific microrna积极维护卫星细胞的静止状态(即。mir - 489,目标致癌基因Dek)和351 microrna调节卫星细胞激活(81年]。
音乐活动的一个关键步骤是,允许差别miR-31对这些Myf5翻译成肌细胞(82年]。Myf5,连同MyoD, mir - 133 a / b的激活,抑制脂肪形成的监管机构PRDM16防止肌肉细胞祖细胞对脂肪细胞的命运(83年,84年]。mir - 133控制也成肌细胞增殖作为SRF调节器(85年在肌细胞生成,miR-1 miR-29和mir - 206目标HDAC4促进肌原性的转录的活动元素Mef-2和磁流变液(86年]。磁流变液依次调节miR-1的表达,mir - 133 a / b和mir - 206,肌肉特定microrna的定义为“myomiRs”。最后miR-1和mir - 206控制Pax3/7镇压[87年]虽然miR-26a目标Ezh2甲基转移酶,让肌肉分化(54,88年]。
不同的研究表明,microrna能调节瑞士/ SNF染色质重塑复合物的组成方式epigenetically重组细胞命运的决心。瑰柏翠显示微rna介导的切换chromatin-remodelling复合体的神经发展:miR-9和mir - 124目标BAF53a划归驾驶神经元分化的祖细胞(89年]。同样我们组肌肉间隙fap中确定一个类似的miR-based机制,调节平衡向肌原性的和选择的命运(fibro-adipogenesis)。在fap myomiRs (miR-1、2, mir - 133 a和mir - 206)支持的组成pro-myogenic BAF60c-SWI / SNF复杂目标替代BAF60a和BAF60b变异(19]。同样在胚胎肌肉祖细胞myomiRs负调控BAF60a / b促进BAF60c-SWI / SNF复杂(63年]。
有趣的microrna来自各种组织和器官,是稳定和抗核酸酶消化,很容易检测到血浆和血清和可以作为疾病生物标志物。实际上循环microrna配置文件动态变化在许多疾病,如癌症、心肌梗死、心力衰竭、肌强直性Distrophy类型我和DMD (90年- - - - - -95年]。MyomiRs例如,已确定在肌肉萎缩症动物模型和患者的血清他们被动地释放由于肌纤维变性和崩溃。他们还可知,目前公认的积极作用提出了新颖的诊断疾病进展的标志。事实上myomiRs检测血清中肌肉健康呈负相关,代表一个更明智的生物标志物常用肌酸激酶(CK) [94年,96年]。
4所示。细胞外囊泡遗传信息传递和细胞表型调制
细胞外囊泡是新兴的有力来源基因细胞间信息传递和参与调节干细胞可塑性通过表观遗传重编程和改变基因调控网络的能力21]。细胞衍生囊泡液和微泡等具有调节细胞间通讯的能力通过与受体细胞的质膜融合,随后交付货物,组成的功能蛋白质,mrna, microrna能调节基因表达和细胞表型(97年]。液是同质的小颗粒,通常30到100海里,endosomal血统。微泡,相反,构成一个更大的人口和异构细胞外囊泡,50到1000纳米的大小,并通过质膜直接产生的萌芽(22]。
多种细胞类型描述释放囊泡在细胞外介质,包括间质细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、免疫细胞,成肌细胞。对vescicles调节音乐在健康和患病的肌肉。然而一些研究报告muscle-exosomes新兴(98年- - - - - -One hundred.]。成肌细胞和肌管使用外来体集群microrna“内分泌信号”来控制重要信号通路(即。Wnt信号通路),肌肉内稳态和再生。microrna在外来体分泌肌管在功能上能够沉默HDAC Sirt1在成肌细胞,控制他们的承诺分化(88年]。肌肉的行为也受到来自不同来源的囊泡释放的影响,如间充质干细胞。事实上最近表明,microrna(即。,miR-494 and myomiRs) released in exosomes from mesenchymal stem cells promote muscle regeneration following injury by enhancing myogenesis and angiogenesis [101年]。实际上液似乎天生具备调解组织再生和他们的货物构成快速反应,氧化的保护环境,发起组织修复(102年]。囊泡的间充质干细胞被发现提供一系列不同的疾病治疗中获益:肾(103年- - - - - -105年)和肝损伤(106年心肌缺血和梗塞[107年- - - - - -109年和外周动脉疾病110年];这种“再生”的影响主要是由于extracellular-vesicles引起表型变化的能力在当地干细胞通过表观遗传重编程促进组织修复和再生111年]。值得注意的是,转移修复mrna, microrna和蛋白质转录因子通过细胞外微泡了引起表型变化在骨髓细胞培养细胞来自各种组织(大脑,心脏,肝脏和肺)112年- - - - - -114年]。
细胞外囊泡之间的协调沟通甚至远侧地位于细胞和组织,可以发现在许多生物体液,包括血液、唾液、尿液、乳汁(22]。例如肿瘤细胞可以诱导细胞凋亡在远端通过外来体组装miR-21骨骼肌,信号通过7 toll样受体(TLR7)成肌细胞,促进细胞死亡和癌症恶病质(115年]。
考虑到他们的能力很容易脱离大多数体液,microrna挤进液循环正在成为有用的生物标记来确定各种疾病的发展和进展。此外,他们自然角色转移遗传物质局部和全身激发了药理策略来利用这些囊泡作为治疗药物通过外源基因的引入等货物核(见下文)。
5。表观遗传治疗DMD和未来的视角对肌肉的再生
在最后几年,再生医学关注的研究干细胞表观基因组可塑性和最新发现让研究人员专注于策略旨在重组干细胞的命运在很多疾病。
肌细胞生成由表观遗传事件之间复杂的相互作用,协调控制是至关重要的血统决心和成体干细胞的分化。下一代测序技术的基础研究和最近的研究澄清的细肌发生的表观遗传调控和表观遗传的球员创造表观基因组的变化在肌肉疾病demand media开设新的治疗选择。
HDACi是第一代与证明表观遗传药物临床疗效在治疗一些淋巴恶性肿瘤(116年),现在在许多其他疾病的临床试验包括DMD。确实在营养不良的临床前研究老鼠(mdx)显示的能力减轻形态和功能的主要遗传缺陷的后果16,17]。HDACi的当前可用性在临床实践的机会立即翻译这些药物的药理治疗DMD病人在人类。的HDACi ITF2357 (Givinostat)代表第一表观遗传药物包括研究治疗DMD。
Givinostat已经检测在儿科人群和接收一个孤儿药物名称由systemic-onset EMA治疗青少年特发性关节炎(SOJIA) [117年,118年]。这些知识鼓励traslation为I / II期临床试验有孩子受到DMD (ClinicalTrials.gov标识符:NCT01761292)。经过一年的治疗Givinostat功效一直监控显示肌肉组织学和功能非常有前途的结果没有对儿童健康严重不良影响;因此,试验一直持续第二年。显然这项研究需要定义Givinostat长期治疗的活动来评估其在营养不良的肌肉和持久的效果监测不良事件。
最近发现表观遗传网络的功能特性决定的能力HDACi促进再生的营养不良的肌肉,在费用的纤维化和脂肪沉积,突出了角色的fap HDACi活动的关键细胞介质和DMD进展(18,19]。
fap是多功能间充质细胞位于肌间质与增殖的能力和支持卫星细胞介导肌肉再生的反应当地的伤害或疾病。然而,超出了他们的有益作用,fap是fibro-adipocytes在肌肉退化的主要来源9,10]。
重要的是我们已经证明,治疗与HDACi DMD的早期阶段在fap诱发肌原性的命运在fibro-adipogenic血统的费用。HDACi de-repress潜伏肌原性的程序通过激活MyoD / BAF60c myomiR网络导致肌肉分化。的确HDACi诱导MyoD和BAF60c表达,两个核心组件的肌原性的转录机械、和调控myomiRs (mir - 1.2, -133年和-206年),这目标替代BAF60变体A和b,切换BAF60亚基组装在瑞士/ SNF复杂的重组fap pro-myogenic表现型的收购。然而这个网络的完整性的进步的障碍阻止HDACi功效DMD的晚期。确实如此,随着疾病的进展fap变得耐HDACi,获得本构fibro-adipogenic血统取代肌肉损失与脂肪和纤维组织(18]。“年轻”的重要的是,移植fap到肌肉的“老”营养不良的老鼠,恢复HDACi促进再生的能力在疾病的晚期18]。这表明,一个强大的未来治疗的策略是epigenetically重组岁fap和选择性交付Baf60c myomRs。在这种情况下的自然能力液转移材料局部和全身鼓励利用这些囊泡进行治疗的可能性。
虽然这些数据提供新的见解DMD的分子发病机制和治疗方法来延缓疾病,他们也强调潜在的大鹏检测疾病进展的临床生物标志物。增加循环myomiRs外周血中营养不良的病人与疾病的严重程度相关,表明myomiR量化DMD患者的血液可能代表一个明智的诊断和预后标记(64年,94年]。另一方面我们最近的数据,显示了增加的fap派生myomiRs mdx老鼠的肌肉间质HDACi曝光后显示本地和循环myomiRs之间的负相关(19]。这表明检测肌肉(本地)与循环myomiRs可以提供一种新的更准确诊断的生物标志物DMD进展和治疗药物的功效64年]。
米尔稳定细胞外环境似乎以囊泡出芽方式保存,有趣的是myomiRs被检测到在体外在间充质细胞成肌细胞分化[支持发布的液101年]。一个类似的机制可能涉及在活的有机体内fap和音乐之间促进肌肉再生(图2)。这将是重要的研究如果这功能相声由外来体是影响肌肉紊乱。而且这些数据强烈建议重新设计的可能性自然导出液为DMD表观遗传治疗。
6。结论
在过去的几年,取得了很大的进步在表观遗传调节机制的理解,通过染色质组织,不同的转录程序。的功能描述各种表观遗传的法规在健康和疾病状态有可能确定epigenetic-based治疗新靶点。
HDACi代表表观遗传的第一代药物。他们的临床疗效是目前正在测试在I / II期临床试验对儿童受到DMD的影响。由fap pro-regenerative HDACi的影响,人口muscle-resident干细胞。然而,营养不良的肌肉在疾病的晚期耐HDACi-induced有益的影响。这可能是因为由染色质可塑性下降引起的fap表观遗传沉默途径。表观遗传的识别玩家防止HDACi响应在DMD的高级阶段将设计新的个性化的关键重建HDACi灵敏度和选择性策略。在这种背景下,一个全面的染色质的表观遗传映射的关键人群参与肌肉再生成为迫切需要确定在不久的将来治疗有效性和表观遗传治疗DMD患者的入选标准。
Exosome-bound microrna正在成为一个至关重要的细胞间转移表观遗传信息的机制。新的证据显示这些囊泡的治疗相关性在未经改装的形式使他们有吸引力的治疗药物进行进一步的研究。而且检测特定的microrna肌肉间质和血液中分泌的营养不良的患者拥有承诺开发新无痛的方法,比经典的微创活检,如血液抽样或细针吸活技术,诊断模式。
信息披露
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
本文已经支持的AFM-Telethon蹦床瓦伦提娜Saccone格兰特。瓦伦蒂娜Saccone被民进党问奖学金支持。