潜在的治疗液干细胞在中枢神经系统疾病:专注于神经性的利基

文摘

神经退行性疾病是死亡和残疾的主要原因之一,最大的一个负担的卫生保健系统。新方法提出了用各种类型的干细胞治疗常见的神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、中风。此外,检查参与组成分泌腺的这些细胞似乎是更大的利益相比,细胞,细胞外组件负责其疗效探讨。干细胞,以及大多数细胞释放细胞外液等囊泡,这是nanovesicles能够瞄准特定细胞类型,从而修改它们的功能,提供蛋白质,脂类和核酸。液最近测试在活的有机体内和在体外为疾病的治疗治疗输送机。因此,他们可以设计目标细胞在中枢神经系统内的特定人群。考虑到许多大脑退行性疾病影响成年神经发生,我们将讨论如何调制的成人干细胞源性神经性的利基市场可能是一个治疗的目标液。这些新方法应该检查在细胞和动物模型提供更好,更有效,在未来特定的治疗工具。

1。介绍

高度流行的中枢神经系统障碍与神经退化相关包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、中风和癫痫。神经退行性疾病的分类是特别具有挑战性,因为不同障碍可以共享类似的临床表现。不过,如今分类是基于这些临床表现和/或大脑的影响:障碍影响前脑基底神经节的影响运动,而这些可以分为运动功能减退的(例如,PD)或运动过度的(例如,HD)。障碍的一个例子涉及到发展成痴呆的大脑皮层是广告,而一个例子涉及到脊髓肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (1]。相当数量的这些疾病的共同特征是,通过不同的机制,不溶性蛋白质的积累,无论是额外或细胞。广告的特点是聚合的β淀粉样蛋白和微管相关蛋白;帕金森病神经末端蛋白的积累α-核蛋白;ALS的沉积磷酸化TDP43(转录抑制因子)和一种酶,这种酶清除超氧化物自由基,超氧化物歧化酶1 (SOD1);和高清数字积累的突变蛋白杭丁顿蛋白(2,3]。尽管知识生成的财富在过去的几十年里,一个可靠的治疗神经退行性疾病仍然是难以捉摸的。原因有很多不同程度的困难背后无法实验信息转换成成功的医学治疗。中枢神经系统(CNS)的复杂性和这些疾病的多因子的性质是最明显的挑战,研究人员应对当试图预测一个病理学的发生和改善神经系统疾病的负担。在本文中,我们将描述证据表明干细胞液可能是一个新的治疗一些中枢神经系统疾病考虑相互作用与神经源性领域。因此,我们建议工程液有针对性的对神经源性干细胞利基与治疗潜在的代理。

2。管理中枢神经系统障碍:当前状态

即使动物模型是不可或缺的,为研究人员提供了重要和详细信息的发展和影响神经障碍,大多数模型仍无法忠实地再现这些疾病(4,5),从而提供一个不完整的工具来全面测试新药或治疗方法的优势。进一步的并发症出现时考虑到许多疾病进展缓慢,如前所述,看似不同的障碍可能会同时发生。此外,一个障碍可能表达的一个重要数量显然不同的衰弱问题(亨廷顿疾病,例如,特点是不仅运动障碍,而是一系列广泛的认知和行为障碍(6])。考虑这些逆境时,大量的努力不仅放在治疗特定的障碍,但也发现可能有助于预测或识别神经退行性疾病的生物标记物在其发展的早期阶段,在治疗通常是最有效的。

目前使用的方法来诊断神经退行性疾病,经可能从神经心理学评估(例如,认知测试来评估失忆的病人患有阿尔茨海默病(AD) [7神经影像])。这些方法并不总是可靠的,部分原因是难以实施时试图从其他疾病区分它们的共同特性。例如,诊断帕金森病(PD)可以由其他疾病混淆,震颤麻痹的临床综合症,和最近的研究应用标准(8诊断患者的广告是成功的(95%)在考虑nondemented病人,但这成功率几乎降低了一半在考虑人口的其他类型的老年痴呆症患者(9]。这些困难被解决,他们可以分为组织目的试图发现可靠的生物标志物一方面和另一方面努力找到合适的疗法。

2.1。常见的中枢神经系统疾病的生物标记物

当前使用的生物标志物严重依赖于成像技术,可用于研究全脑结构蛋白质聚合。磁共振成像(MRI)已经被使用,例如,把心室体积变化和皮质(SP)老年斑和神经原纤维缠结(非功能性测试),广告的共同特征,从而提出作为诊断策略10]。不过,它可能很难区分AD患者观察到的变化观察到在那些遭受其他类型的痴呆,甚至老年人(11,12]。扩散磁共振成像方法成功地识别PD患者从那些患有帕金森症13],diffusion-weighed磁共振成像和计算机断层扫描(CT)是最常见的方法检测早期急性中风(14,15]。尽管有时高昂成本,正电子发射断层扫描(PET)是一种很有前途的选择障碍的早期诊断,以及一个强大的工具来确定治疗的成功,尽管放射性示踪剂的注入血液中让宠物更侵入性技术。新开发的示踪剂对宠物扩大了这一技术的可能性,使它不仅检测大脑的活动通过血液流动和葡萄糖消耗也参数可能意味着神经错乱的发展(16]。这些追踪器的例子包括¹⁸F-DOPA已用于诊断PD,和化合物结合的淀粉样斑块,等¹⁸F-florbetapir, AD患者提供了一个更高的吸收比控制17和最近被FDA批准的18]。核磁共振光谱也被用于诊断帕金森病的早期阶段,显示一个有趣的潜在的在考虑这项技术的noninvasiveness和降低相关成本(19]。

2.2。寻找新的非侵入性中枢神经系统疾病的生物标志物:相关性液和小分子核糖核酸

体液也有前途的分子生物标记物的来源,可分为三类:分子(如8-hydroxydeoxyguanosine, DNA的副产品氧化中上级发现PD患者的尿液)、蛋白质(如蛋白质总量),和rna(例如,非编码小分子核糖核酸;(见下文)20.]。的优势从体液(即获得的生物标志物。,cerebrospinal fluid, CSF, blood, plasma, serum, saliva, and urine) is the possibility of searching for a large number of molecules at once, for example, by the use of proteomics or genomics, at earlier stages than those exposed by imaging. Efforts are being made to measure the higher levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in blood, for example, as an early marker of traumatic brain injuries and stroke, as well as a way to follow up on a specific treatment for these patients [21]。有一个生物标志物可以访问从体液不依赖更昂贵技术的优势(如成像设备),在某些情况下(例如,唾液和尿液),完全避免侵入性的方法。从体液获得生物标志物的主要缺点是低水平的分子和异质性,因此样本来自一个广泛的组织。因此,为了克服这个困难,提高特异性生物标志物的小型循环细胞外囊泡称为液聚集生物医学研究的兴趣。这些细胞外nanovesicles可以隔绝所有的体液,他们携带各种类型的RNA组成的一个复杂的货物(如核糖体RNA,长非编码RNA,和小分子核糖核酸,蛋白质,脂类和DNA,在一定程度上取决于组织的起源和其“健康”或疾病状态(22- - - - - -24]。酶催化地活跃PTEN、以及生物活性脂质如前列腺素,可以转移液靶细胞(25,26]。

液携带一组常见的蛋白质视为“外来体标记,”他们中的大多数与他们的生源论22]。此外,他们携带分子反映细胞来源,例如,膜和管腔内的蛋白质。的跨膜蛋白,它们可用于immunoisolate液特定细胞的起源,从其他液分离,从而提高液作为生物标志物的敏感性(27]。符合,神经退行性疾病的特点是携带错误折叠蛋白液中发现这些疾病类型(例如,β淀粉样蛋白在广告和α在PD -核蛋白)(28]。所有的分子由液,小分子核糖核酸(microrna)的最后几年聚集最感兴趣。这些短(~ 22个核苷酸长的)非编码rna是“主监管机构”的翻译;一个microrna可能抑制翻译的几个(一百)mrna。的一个方面,使microrna本身有前途的生物标记物是他们可以在方便的体液,如等离子体,在那里他们似乎通过脂蛋白运输和液或绑定到蛋白质argonaute-2,沉默的一个关键组件复杂由microrna [29日]。液提供了一个丰富的microrna来源生物标志物分析(30.],套microrna获得液循环血液中已经被提议作为生物标记物对癌症诊断(31日,32]。最近,microrna在血液液与特定的神经退行性疾病,如广告、PD、脑损伤(33,34]。

在这种背景下,提取高质量的microrna的可能性和分析使用的方法也有助于使他们青睐的研究领域在寻找生物标记物(35]。研究人员试图概要体液的microrna的身份最常见的神经退行性疾病,患者即使microrna与神经退行性疾病相关的数量不断增加,有重要的困难,需要考虑如果其中一些分子会被推荐为可靠的生物标志物。方法用于这些概要文件之间是不一致的实验室,和样本大小通常是小;因此,验证与神经系统疾病相关的microrna已经证明困难(36]。因此,虽然有增加报告的应用exosome-derived microrna作为各种疾病的生物标志物,这仍然是一个持续的过程相当程度的变化和不断努力提高特异性和敏感性37]。

3所示。使人衰弱的中枢神经系统疾病的新疗法的必要性

也许最引人注目的进步在神经退行性疾病的治疗中发现了半个世纪前,左旋多巴的政府,神经递质L-dopamine的前兆,许多与帕金森病相关的症状,改善黑质多巴胺神经元的退化。因此,这种治疗仅仅是改善症状,提高水平的神经递质,但它不会取代或改善退化的神经元的生存。尽管这个缺点,这种药物仍然是主要的治疗PD患者,尽管它可能存在副作用如运动困难,也无法缓解nondopaminergic症状(例如,痴呆和精神疾病),随着病情的发展变得更加普遍38,39]。左旋多巴的成功没有复制当试图修改神经递质环境影响其他神经系统疾病与特定神经元的变性人群联系在一起;氨基丁酸(GABA)受体激动剂是无法从亨廷顿氏舞蹈症,改善患者和胆碱酯酶抑制剂没有成功显著改善认知障碍患者中观察到的广告(40]。这导致了探索其他方法,例如,更高效的交付相关跨血脑屏障的药物使用纳米技术(41)和使用疫苗的蛋白质总量(τ或广告的特点β淀粉样蛋白(42])。

4所示。干细胞作为一种新的治疗中枢神经系统疾病

创新的治疗策略中,干细胞的使用得到了特别的关注。这些细胞能够自我更新,可以分类根据其能力形成一个特定的组织或细胞谱系:全能干细胞可以形成所有有机体的细胞,多能细胞的组织可以形成三生发层(即。内胚层、外胚层和中胚层),多功能细胞可以产生一定的细胞谱系。根据他们的起源,他们可分为胚胎或成人(即。,postnatal), and in both cases there are advantages and disadvantages associated with their use in the clinic. The main advantage of embryonic stem cells is their capacity to generate a vast number of cell types. The main disadvantages of these cells are the ethical concerns raised by the use of embryos and the likelihood of triggering an undesired immune response or the formation of tumors. Adult stem cells have a reduced potential compared to their embryonic counterpart, but since they can be obtained from the same patient, the chances of an immune response are significantly lower. The risk of tumor formation when using these cells is also lower, and the ethical controversies are avoided altogether [43- - - - - -45]。一个非凡的成就是成年体细胞重编程的多功能的(由转染诱导多能干细胞,万能)的特定转录因子(46,47),因此使他们更类似于胚胎干细胞,但没有免疫反应性的程度,后者的伦理争议。这些细胞是目前用来模拟各种各样的疾病,从肌肉神经障碍,有一个难以捉摸的解决方案。这些细胞可能导致肿瘤发生的过程中由于不完全重编程或抑制肿瘤抑制基因在重组阶段到目前为止阻碍其使用在诊所(48]。

间充质干细胞(msc)是多能祖细胞,具有自我更新能力,赋予神经保护,可以从脐带分离(加州大学),骨髓(BM),脂肪组织,甚至月经流体,以及其他来源(49]。msc有多种功能,使其用于中枢神经系统疾病的治疗;例如,他们几乎可以孤立的无创性治疗方式,容易培养和扩大(因此适合分子工程)。msc还低免疫原性和致瘤的潜力,它们的使用没有道德约束(50),和一些作品已经证实他们的治疗能力在中枢神经系统。例如,从骨髓获得msc行为结果的改善PD大鼠模型和减少行为则通过促进神经元生长和存活(51,52]。此外,BDNF-producing人类msc移植在啮齿动物的大脑PD模型能够成功地集成和提供营养因素(53]。msc从脐带增强脑卒中后血管生成54)和msc从脂肪组织增加运动神经元的数量和运动的结果在一个小鼠模型的肌萎缩性侧索硬化症(55]。

多功能干细胞还可以发现在神经源性领域的成人中枢神经系统,不断引起神经元或神经胶质细胞。这种神经性的过程中严重影响一些中枢神经系统疾病(56,57];因此,调节神经紊乱的神经源性小众的想法最近出现(23,50,56]。

5。神经源性领域的重要性在中枢神经系统障碍:一个潜在的治疗目标

在哺乳动物的大脑,有定义的区域称为神经性的利基市场,区域适当的环境能够支持和调节神经发生在成年期(58]。第一次验证和研究最多的大脑的神经源性领域subventricular区(SVZ)的侧脑室和subgranular区(SGZ)在海马齿状回59]。然而,其他大脑区域已经被提议作为假定的神经性利基市场(例如,黑质、小脑和杏仁核)尽管发生这种情况的程度在活的有机体内在人类仍然是其中的一些争议。神经发生被证明发生在脊髓损伤后的灵长类动物(60),最近的研究表明,成年神经发生是活跃在海马体(61年),在纹状体(62年,63年]。

这些发现提出的问题是否这些过程可以被操纵的治疗目的。许多实验已经显示出一些疾病在这些领域的影响及其作用,改善病理条件。动物模型的慢性压力显示减少海马神经发生的水平,经抗抑郁药和一些有益的行动已被证明涉及调制的神经性的利基64年- - - - - -66年]。

与PD人类死亡的脑组织,有减少增殖细胞室区(SVZ)和SGZ,和类似的结果已经观察到在PD动物模型。蛋白质等α-核蛋白可能是其中的一个分子在这些机制发挥着重要作用,作为他们的积累会影响成年神经发生(67年,68年]。广告在成年神经发生的影响是更难以捉摸,增加和减少神经源性标记已报告在海马体的人类,差异可能部分解释疾病的严重性时收集的样本,例如,从早期阶段获得组织和收集的样本后,更严重的病理表现。同样,动物模型显示不同的结果,也可能取决于所使用的模型,年龄,和应变的动物(57]。中风后神经发生是增强集在人类和动物模型,在动物模型和恢复中风后是促进或是否增强神经发生减少或预防,分别(69年,70年]。人类纹状体神经发生在高清逐渐减少(62年]。图1显示了一个总结的几个动物模型相关的中枢神经系统疾病(和内存处理)神经性的利基市场的正常运转。

msc可能通过调节神经源性细分功能已经海马体的SGZ所示,在这些细胞植入的DG增加内源性nsc的增殖以及分化成神经元(80年]。也表明,小脑延髓池注射人类UC-MSCs激活内源性的海马神经发生,显著降低β42岁的水平(81年]。事实上,似乎有足够的证据建议msc和不同神经源性领域之间的相互作用可能是一个关键因素的介入一些中枢神经系统疾病(50]。然而,msc的再生性质可能间接注射时,只有一小部分的细胞移植到目标区域(82年]。msc在脑损伤后诱导复苏前后一致地、管理与低msc移植缺血区(83年]。因此,治疗效果被认为来自细胞外因子的释放(膜结合和可溶性);其中,细胞外囊泡液等得到了太多的关注。接下来,我们将提供一个详细描述这些囊泡的本质,以了解他们的潜在的治疗工具,调节神经源性定位功能。

6。细胞外囊泡和液

几种细胞外囊泡(EVs)描述近30年前;其中包括液,以30 - 100纳米的纳米尺度;凋亡的尸体在1μm;和100 nm-1外皮层μ米,微泡的一个概念,微粒子,包括和脱落囊泡(84年- - - - - -86年]。而液源自内吞作用的路线,剩下的直接从质膜小泡出现。分子组件产生液在大多数真核生物中高度保守的,有证据表明,几乎所有类型的细胞和细胞外液(即使是在原生动物)包含exosome-like EVs [87年,88年]。重要的是要记住,精确的区别于其他类型的电动汽车是在某种程度上困难的(89年]。EVs富含液是从细胞外液体后几个离心步骤去除漂浮细胞和细胞碎片后跟一个或两个超速离心法步骤,最终的复苏颗粒获得100000×g(或更多)至少有一个小时(90年]。在目前的审查中,我们将使用电动汽车的操作性定义分数我们调用液,也就是说,球从细胞外液(耗尽细胞和碎片),收集后100000×g超速离心法至少一个小时。然而,所有电动汽车类型有共同的属性,允许他们调解细胞间相互作用,诱发多种靶细胞的细胞反应,我们将进一步讨论。

6.1。外来体生物起源和内容

液作为细胞外囊泡的概念最早定居的描述多泡的身体(多功能车辆总线)与质膜融合在网织红细胞的成熟红细胞,在管腔内的囊泡(ILVs)被释放到细胞外空间91年- - - - - -94年]。这些结构成为臭名昭著的因为他们的小说位置(在细胞外)及其特有的拓扑组织的内腔相当于细胞的胞质部分及其膜具有相同的质膜的取向。已经做了很多努力阐明多功能车辆总线机制生物起源和货物的分拣ILVs [22,89年,95年,96年]。注定了蜂窝组件的两种主要方法描述了ILVs: ESCRT的依赖(endosomal排序所需的复杂传输)和ESCRT独立的机制。ESCRT机械由四个复合物(ESCRT-0, ESCRT-I、ESCRT-II ESCRT-III),隔离ubiquitinated膜蛋白成endosomal microdomain诱导一个生成ILVs内陷形成窝藏这货物。排序机制相关的可溶性蛋白质进液已经microautophagy [97年)或物理与排序的跨膜蛋白的相互作用,但这仍然是一个研究领域。另一方面,ESCRT独立的细胞成分液是由神经酰胺诱导ILVs崭露头角的(98年,99年]。其他蛋白质排序规范ESCRT依赖模型的变化(One hundred.,101年]。与核酸进入ILVs,一些microrna窝藏在3′GGAG主题部分结合sumoylated蛋白质如目的地之前hnRNPA2B1 ILVs [102年]。另一个目的地主题microrna液被发现依赖uridylation也在核酸(3′末端103年]。

液中含有蛋白质等细胞功能相关的膜泡运输(Rab gtpase、膜联蛋白和flotillins),热休克(HCP / HSP 70年和90年),多功能车辆总线生源论(阿历克斯和次数101),整合蛋白和tetraspanins (CD63, CD9、研究和CD82) (104年,105年),细胞骨架蛋白(肌动蛋白、syntenin moesin),信号转导蛋白(蛋白激酶),和代谢酶(GAPDH, LDHA, PGK1、醛缩酶和11)(106年]。在多频振荡器外来体标记通常是丰富。因此,一些标记胞质蛋白HSP70、介导microautophagy胞质蛋白的多功能车辆总线(97年),和蛋白质相关外来体生物起源等程序性细胞死亡6相互作用的蛋白质(PDCD6IP),也被称为阿历克斯,和肿瘤易感性基因101蛋白(TSG101)。此外,膜相关蛋白像LAMP-3(或CD63,浓缩在核内体和溶酶体)(107年),研究,MHCII(局限于特定的细胞类型108年]),CD9 [90年)以及脂质筏浓缩蛋白质如flotillin-1 [109年]和flotillin-2 [110年)被认为是外来体标记。此外,还有蛋白质已被证明在不同的外来体不在准备,如蛋白从内质网,例如,Gp96, calnexin,高尔基体,例如,GM130,从线粒体,例如,细胞色素C [90年,111年]。此外,exosomal膜港血脂特点,类似于脂质筏成分,含有胆固醇、神经酰胺、鞘磷脂,phosphatidyl-serine [112年]。

6.2。液与靶细胞的相互作用机制

大量的数据表明,液转移的几种功能性生物分子门宽光谱的变化在细胞过程25,113年- - - - - -117年]。几种吸收机制提出了内化泡进入细胞,其中大多数是介导的内吞作用的路线,如网格蛋白介导的内吞作用[118年],吞噬作用[119年),脂筏介导内化(120年],macropinocytosis [121年),也通过直接与质膜融合(虽然这应该是一个小的贡献(122年和技术上也很难证明113年])。无论机制,囊泡进入细胞之前,他们可能码头质膜组件,其中我们可以找到完整的跨膜蛋白研究或CD9等(这也是外来体标记),整合蛋白av (CD51)和b3 (CD61)和细胞外基质成分如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs) [123年]。分娩后的液囊内吞作用的隔间,低pH值会忙泡膜与细胞膜融合(117年];因此,大多数exosomal脂质会到达等离子体膜间接来自内吞作用的途径。所有这些都解释了相关的脂质和跨膜蛋白转移,但是功能交付microrna的呢?

已经表明,多功能车辆总线与RNA-induced沉默往往是紧密结合复杂或RISC, multiprotein复杂,它包含microrna和调节给定目标的平移镇压或信使rna降解[124年]。虽然还没有证明,内源性液可以像ILVs融合与多频振荡器内部周围膜(称为back-fusion [113年]),使rna, ILVs的腔,发现胞质RISC复杂和功能。其余的管腔内容应该是细胞溶质也发表了这种方式。

液可能引起细胞反应配体介导的转录途径。近十年后的第一次描述液,Raposo et al。125年]形容液的载体主要组织相容性复合物(如MHCII)含有抗原肽能够帮助B淋巴细胞在T细胞的免疫启动。而且,同一组表明树突状细胞衍生液,窝藏MHCII装满tumoral抗原表位,可以作为一个全新的致癌治疗(126年]。自那时以来,一些作品试图利用液作为分子的运营商,甚至药理因素。

7所示。干细胞的治疗潜力液:专注于神经性的利基

一个关键的限制的系统性治疗中枢神经系统疾病是几种物质的事实不能穿过血脑屏障(BBB)。这是一个多细胞界面组成,大致的周,星形胶质细胞的脚,和一个星形胶质细胞诱导上皮,修改成为paracellularly不透水特定分子(如药物)和大部分的血液细胞(127年]。关于干细胞疗法,有证据表明,系统注入msc能够穿过BBB和到达大脑的“受损区”,尽管这是在某种程度上有争议的,因为BBB的完整性可以被炎症条件(128年]。

关于新的潜在治疗中枢神经系统疾病,其中最杰出的结果在这个领域是系统注入液能够穿过BBB和实现大脑实质。例如,结果表明,神经元可以专门针对接受功能性核使用以前转染和工程液(129年]。同一组能够显示系统的交付目标液含有核α-核蛋白的信使rna和蛋白质水平降低α大脑-核蛋白(130年]。用类似的方法来规避BBB约束,它已经表明,鼻内注入液能够交付姜黄素在大脑实质小胶质细胞,诱导一个明确的复苏在多发性硬化的动物模型称为实验性自身免疫性脑脊髓炎(131年]。相同的管理途径被这个群体提供mir - 17在nanovectors抑制大脑肿瘤恶化[132年]。对PD模型,发现macrophages-derived液进行了过氧化氢酶的酶能够达到大脑实质由鼻内政府(也)和诱导小鼠的神经变化(133年]。

关于干细胞治疗、系统性管理msc液可以改善的一些神经系统疾病动物模型中观察到中风,和某些神经属性可以增强或降低移植或降低特定microrna在msc的水平134年]。例如,骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)治疗缺血性脑提取液产生中风模型大鼠神经保护效应,诱导功能恢复由转让mir - 133 b在这些囊泡(135年]。同样,Doeppner等人发现系统注入人类BM-MSC-derived液能够提高小鼠的血管和神经发生。有趣的是,他们发现了类似的结果与直接使用父母BM-MSCs [136年]。最近的这些结果,几个问题出现。

7.1。的优势是什么用液代替父母干细胞干细胞治疗的目的吗?

液可能提供一种方法来增加细胞的可能性达到身体和其他许多地方,由于其体积小,它们扩大“互动细胞表面”与它的体积(137年]。美德,液可能会增加表面/羊皮纸书卷比率和增强配体的信号通路和生物分子的转移目标组织干细胞。

有几个考虑液与干细胞疗法的优势/风险,其中一些已经讨论过的其他地方(138年]。在细胞疗法的风险与肿瘤干细胞是消极的调制,恶变,和小血管的阻塞。关于细胞疗法的优势,我们可能会发现连续释放液(细胞是活的),可溶性因子,和潜在的分化和更换受损的细胞138年]。基于外来体治疗的优点是低免疫原性(139年),没有血管阻塞性效应(138年],渗透通过BBB [131年,工程的潜在开发大型手机工厂治疗囊泡(86年]。

想法后,干细胞疗法通常是安全的,它一直认为外来体干细胞的风险(带有相同的组件)介导治疗有望低(140年]。然而,液有特定的物理化学性质和分子签名,要求我们一定要谨慎。例如,父母的外来体生产细胞可能很低或者检测水平的异常折叠朊蛋白(PrP)痒病(PrPsc)在其表面,但如前所述,规模较小的液/羊皮纸书卷比率增加了表面相比,相同数量的细胞。事实上,它已经表明,液从感染细胞释放包含PrP和朊蛋白感染(141年]。因此,尽管它似乎不太可能,液干细胞可能包含有毒的特性在某些情况下,需要深入评估,以避免它们。最近,有几家公司正在研究电动汽车在再生医学的治疗用途。一些关于电动汽车的潜在致癌特性警告已经彻底讨论的文献[142年),和一些文章强调了主要担心EV-based疗法应该完成140年]。

7.2。我们可以指定关键组件的液干细胞负责他们的治疗效果?

每个exosomal组件可能会提供一个独特的互动机制。最近,Katsuda和Oshiya讨论rna和蛋白质的贡献作为介质间充质干细胞治疗效果的电动汽车(142年]。这一分析表明,大部分功能的影响液被解释为rna或特定的已知的microrna的存在,而不是蛋白质。虽然这不是一个详尽的搜索,但它也许反应了一定的事实,rna和microrna最相关的货物在液的少数分子的能力来影响一些蛋白质/酶从一个或多个细胞通路在靶细胞143年]。也许最令人信服的证据的重要性之一microrna exosomal内容Collino最近的结果等。144年),这表明间充质基质细胞衍生的疗效液液释放时取消对急性肾损伤的细胞耗尽Drosha蛋白质(microrna的差别产生一个总对这些)。

从上述考虑,前面提到的证据表明,microrna是由液信号机制的重要组成部分,作为功能影响的几个可以被特定的microrna的复制或恢复其封锁/抑制[134年,145年]。在搜索结果,治疗液的使用,他们的microrna的内容应该是一个基本因素,如果不是最主要的,要考虑。

7.3。相比的优势是什么干细胞液来自成年细胞?

缺乏临床试验和严格的比较很难评估使用液的优势来自成年细胞相比获得干细胞。然而,研究人员推测干细胞细胞外囊泡,包括液、可能传播一些独特的干细胞属性和其他干细胞,具备干细胞促进维护、分化、自我更新,修复(146年- - - - - -148年),这些属性似乎是独立的组织干细胞获得(149年]。因此,液可能概括几个干细胞特性的细胞来源,促进信息的横向转移,支持干细胞生物学。另外,干细胞液起着关键的作用在受伤的组织修复程序的感应。液释放msc的再生在一些病理环境和组织如心肌梗死(149年- - - - - -151年),药物引起的肝损伤152年),endotoxin-induced急性肺损伤(54,153年),和创伤性脑损伤154年]。在后者,液源自msc改善创伤性脑损伤后功能恢复通过促进内源性血管生成和神经发生和减少神经炎症154年]。

这使得干细胞相比,成人细胞衍生液囊液特别有吸引力,但是还需要更多的研究来分析利弊的一种类型。

8。工程液目标到神经性的利基

液工程在几个方面。大部分的修改是针对对接与目标细胞囊泡使用特定的配体/受体结合策略促进内吞作用。例如,Ohno等人使用液窝藏GE11肽融合到血小板衍生生长因子(PDGF)受体跨膜域。GE11肽具有高亲和力的表皮生长因子受体(EGFR),一种蛋白质浓缩在几个人类上皮来源的肿瘤。引人注目的是,GE11-positive液的microrna let-7能够抑制肿瘤的发展在活的有机体内(155年]。另一个有趣的实验是通过使用修改EVs表达特异性神经元狂犬病病毒糖蛋白(RVG)肽蛋白在膜表面将siRNA针对μ阿片受体进入大脑。这种电动车治疗被证明作为一个潜在的治疗吗啡上瘾156年]。在这种情况下,RVG肽融合LAMP2b,蛋白液中高度表达,Alvarez-Erviti使用非常相似的方法。

尽管是推测性的,一个可能的目标中枢神经系统的神经源性小众为了增加特定细胞类型的分化或地区。例如,subgranular区在海马体中,相关情绪障碍,可以通过干细胞达到液来改善神经发生。因此,评估特定干细胞利基的分子特征可能有助于改善exosomal瞄准。虽然在这条线已经尝试进行(157年),仍有足够的信息。不过,我们是包括一个简短的提议可能功能的分子专门针对液利基。一旦确定了特定的分子目标交付,下一步是构建一个重组蛋白,融合了模拟肽(能够绑定目标蛋白质)的细胞外领域高度表达外来体标记,如LAMP2 CD63,或者flotillin-1。

虽然神经源性的特殊标记领域的知识是稀缺的,很少有丰富蛋白质暴露一个细胞外领域能够码头液对某些细胞。例如,它已被证明,神经性利基缝隙连接蛋白43联接蛋白表达和联接蛋白26。尽管联接蛋白43也浓缩在星形胶质细胞(158年26],联接蛋白已被证明是神经性的利基与室层中的丰富(SVZ) [159年]。这种浓缩是有用的,因为它已被证明,残雪43介导外来体对接和内化与靶细胞(160年]。tetraspanin因此,细胞外的领域(例如,CD63)可以与其他相似的模拟肽融合已知的绑定连接素(161年,162年甚至Cx26的小领域,保留与细胞hemichannels交互的能力。另一个潜在的实现特异性是使用细胞外蛋白质来源tenascin C tenascin C是高纯度的SVZ从胚胎和成年老鼠163年,164年]。这种蛋白主要表达在星形胶质细胞,但在某些情况下神经元也可以表达(165年]。尽管tenascin C是一种细胞外基质(ECM)的蛋白质,它可能被用来作为一个目标码头液和内吞作用进入细胞的利基。事实上,类似的现象发生与其他ECM组件(如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)函数作为内在受体的癌症细胞衍生液(115年]。模拟肽,特别结合tenascin C已经开发(166年]。

有一个缺乏信息丰富蛋白质在细胞与其他神经性SGZ和脊髓等领域。转基因动物的发展,细胞排序(167年,168年),和激光捕获显微解剖(169年]nsc的成年人的大脑可能有助于填补这个空白。

一些蛋白质,调解神经源性小众维护和前体分化如切口,表皮生长因子受体(170年,‘诺金’/ BMP (171年已确定。这是一个充满激情的领域在神经科学和有大量的复杂的数据试图定义的关键步骤在维护国家安全委员会和npc的分化成特定类型的中枢神经系统细胞172年- - - - - -174年]。因此,正确的途径来修改神经性适合治疗的目的是高度投机。然而,正如我们已经提到的,液的microrna的内容似乎是最有效的分子货物诱导细胞反应可能适合治疗。

8.1。工程Exosomal货物:microrna应该转移液以诱导神经发生/ Gliogenesis和实现恢复中枢神经系统疾病吗?

许多microrna是重要的神经发生的规定(175年]和gliogenesis [176年]。神经性的利基,连续生产的npc提交胶质或神经元命运的一系列复杂的分子机制(177年]。在全国人大分子调节这一过程,切口被认为是神经干细胞和神经发展的主监管机构(178年- - - - - -181年]。一般来说,具备干细胞的激活与维护的利基和抑制神经发生(182年]。受体和配体(如Delta1)都是跨膜蛋白,因此适合开发一个外来体靶向治疗。深入研究下游目标已被证明的切口抑制神经发生是分裂的转录因子毛和增强剂1 (Hes1),众所周知,创伤性脑损伤诱发来增加差别Hes1对这些神经发生和适应的伤害。Hes1通过立体定位注射的差别实际上,对这些基因的RNA干扰(RNAi)到啮齿动物的海马(针对SGZ)导致显著增加神经元生产和促进npc的分化为成熟神经元DG,从而提高创伤性脑损伤后认知能力(181年]。有趣的是,许多microrna已确定目标等级及其信号相关元素像Hes1;其中,miR-9神经发生是研究最多的元素(183年]。miR-9以及mir - 124直接导致减少Hes1水平,一般来说,促进神经元分化(184年]。mir - 124也调节SVZ中风后,建议在功能恢复中的作用[185年]。在促进神经胶质的microrna的命运和一代的npc的星形胶质细胞和少突胶质细胞,表达let-7已经被证明可以促进神经胶质的命运及其抑制产生神经元的承诺(186年]。

另一个相关microrna的目标调节npc分化(SVZ) SIRT1,蛋白脱乙酰酶参与能量代谢。抑制这种蛋白质增加新的少突细胞前体细胞的生产信息公开化)在大脑和变弱的症状脱髓鞘损伤的小鼠模型75年]。因此,SIRT1调节microrna如mir - 204 - 5 - p (187年]可能有用加载SVZ女士液和潜在的治疗目标。

最近表明,外生microrna能被纳入液msc和神经祖细胞和星形胶质细胞功能交付,修改几个基因在受体细胞的表达188年]。因此,假设在审查,给出目标特定细胞类型的能力通过工程相应的表面蛋白液,工程MSC-derived液可能会提供一种有效的治疗途径microrna的交付的某些细胞组件神经性利基特别是病理条件。更多的研究和更深入地理解exosomal表面蛋白的必要目标特定的细胞类型需要测试这个假设。

所有这些信息,我们建议在图2原理流程图开发治疗的基础上,选择性的microrna由工程液针对神经性的利基。microrna的加载可以通过使转染的外来体产生细胞超表达质粒(89年),甚至直接电穿孔的成熟的microrna的囊泡(129年]。

9。液作为中枢神经系统疾病的诊断工具

众所周知,不同的细胞产生液与特定的父母的分子签名(192年]。例如,B细胞受体选择性地表达了对B细胞来源液囊,CD11c,特定标记的树突细胞(DC),存在于DC-derived液(106年]。同样,少突细胞提取液含有髓磷脂相关蛋白PLP / DM20 [193年]。前后一致地,外来体货物取决于细胞的生理/病理生理状态,生产它194年];例如,炎症和低氧刺激改变内皮细胞来源的蛋白质和RNA含量液(195年]。

在中枢神经系统,培养细胞的多形性成胶质细胞瘤高度恶性脑瘤生长在缺氧条件下分泌液浓缩在1窖蛋白等受缺氧信使rna和蛋白质,这也是增加液分离血浆的胶质母细胞瘤患者预后不良(196年]。同样,发现glioblastoma-specific第八表皮生长因子受体(EGFRvIII)浓缩在隔离液从胶质母细胞瘤患者的血清197年,198年]。事实上,液含有的有毒蛋白质类型相关的神经退行性疾病,如高清,PD,广告,和朊病毒疾病199年]。此外,τ磷酸化在刺- 181,广告的生物标志物,高架在隔离液从AD患者的脑脊液200年]。

因此,液有巨大的潜力在几个中枢神经系统病理条件下的无创性诊断工具。考虑到的几个相关病理改变干细胞利基,知道是有趣的变化的分子签名特定干细胞利基导出液诱导的反应对神经病理条件。好挑战来解决这个问题是识别一个特定的跨膜蛋白可能作为标志来捕获外围液来源于中枢神经系统干细胞利基市场。因此,这些液有可能研究的生理状态。

10。结论

所面临的挑战,努力改善这些影响的条件下神经障碍敦促研究人员探索新的方法和“跳出框框思考。“使用干细胞移植治疗使用越来越多的领域,虽然处于起步阶段,显示出可喜的潜在治疗神经退行性疾病,尽管他们的潜在风险(例如,同种异体的免疫反应和肿瘤形成的潜力)阻碍了这一领域的进展。因此利益转移的许多研究人员对液解放这些细胞。除了使用它们作为生物标志物的引人注目的可能性,这些nanovesicles呈现出数量的优势,使它们特别适合作为治疗药物。(1)他们能够穿过血脑屏障;因此,他们可以通过微创的方法(例如,血液和/或鼻内交货)。(2)其内容可以操作来满足特定需求。(3)表达的膜蛋白液可以改造目标精确的细胞类型,提高治疗的特异性,从而减少副作用的发生率。(4)针对液到特定的细胞类型的可能性会打开门治疗针对成人大脑的神经源性领域。这些大脑区域范围内未开发作为潜在的治疗的网站,但他们的密切联系广泛的许多不同的神经障碍使他们调制时值得考虑寻求新的治疗方法。

干细胞和液释放他们因此开放大量的新选项禁用神经系统疾病的治疗,由于大脑的复杂性和难以访问的一些地区,仍然在很大程度上无法治愈的尽管数十年的研究。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由CONICYT (FONDECYT项目1140108 (UW)和FONDECYT项目1140108(局部反馈)。

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