对治疗的细胞外囊泡:策略在活的有机体内跟踪和Biodistribution分析

文摘

细胞外囊泡(EVs),如微泡和液膜结构含有生物活性物质释放的多种细胞类型,包括间质干细胞/基质细胞(msc)。增加的证据指出,电动汽车作为旁分泌介质的有利影响组织重构与细胞疗法有关。管理MSCs-derived EVs因此可能开辟新的和更安全的治疗途径,选择基于单元的方法,退化性疾病。然而,一个增强的知识在活的有机体内EVs贩卖临床翻译需要在交货前有效。只有少量的研究集中在biodistribution体内MSCs-derived电动汽车管理的分析。然而,目前的策略在活的有机体内跟踪在动物模型上提供了有价值的见解biodistribution在系统交付EVs孤立的几个细胞来源,表明在肝脏,脾脏,肺优惠靶器官。不同的策略,针对电动汽车特定组织以提高其治疗效果和减少可能的脱靶效应进行了研究。的上下文中,一个可能的临床应用MSC-derived EVs组织再生,我们回顾现有的策略在活的有机体内跟踪和瞄准EVs孤立的从不同的细胞来源的研究阐明biodistribution体内EVs管理。

1。介绍

间充质干细胞(msc)是一个异类族群与自我更新和multilineage分化能力的细胞,存在于许多成人组织的间质分数(1]。msc是扩大在体外在选择坚持塑料表面(2]。为了定义通用标准,国际社会对于细胞治疗组最小的标准定义msc和建议使用术语“间充质基质细胞”(维护缩写msc) plastic-adherent细胞之前定义的名称是“间充质干细胞”(3,4]。事实上,msc不断进化的定义,考虑到最近的理解在msc生物学(5]。一些动物和人类研究提供了概念验证使用msc移植治疗相关疾病的组织变性(6]。最初认为msc发挥他们在组织再生治疗效果主要是通过区分成专门的细胞能够增殖受伤的组织。越来越多的证据表明,接种细胞的比例实际上幸存在移植时,嫁接,区分,并提供功能支持组织再生是最小的7]。此外,一些有利影响已观察到在管理因素由msc分泌(8]。这些观察表明,msc的普遍机制发挥对组织再生的贡献主要是与他们的旁分泌活动(9- - - - - -13]。因此,检查参与组成分泌腺msc可以看作是一个了不起的工具对于再生医学,减少安全隐患,容易造成生产工艺流程和存储相比,细胞疗法(14,15]。事实上与proangiogenic msc分泌各种因素,消炎、抗凋亡和免疫调节特性(7]。此外,分子由msc分泌细胞增长的包括调节器,复制、分化、和依从性16]。几项研究目前集中在发现检查参与组成分泌腺msc的性质(17,18),由两种可溶性细胞因子等因素,趋化因子,生长因子,和其他蛋白质、脂质、核酸、细胞外囊泡内发布。检查参与组成分泌腺msc如何发挥其有利影响在组织再生尚未完全阐明19]。由于msc的异构性质也检查参与组成分泌腺的作用机制msc可以多方面的10]。旁分泌因子可以促进内源性干细胞/祖细胞归巢和激活,刺激细胞外基质重构,抑制细胞凋亡,限制炎症,减少纤维化,调解chemoattraction,支持血管生成(7,16]。更好的理解的分子和生化途径msc旁分泌效应器临床secretome-based治疗方法的翻译是至关重要的(14]。

2。细胞衍生囊泡

细胞外囊泡(EVs)小membrane-enclosed粒子来自多种细胞类型包括内皮细胞、树突,B和T细胞,胚胎和间充质基质细胞,神经元、少突胶质细胞、雪旺细胞、肠上皮细胞,血小板20.,21]。电动汽车可以在体液,如血液,尿液,牛奶、唾液、羊膜、脑脊髓、滑膜和支气管灌洗液体,恶性积液(22]。

“细胞外囊泡”的定义包括囊泡与不同起源、大小、膜组成,和内容如液、微泡,微粒,外皮层,oncosomes, prostasomes,凋亡的身体20.,23]。区分不同的EV子组是困难的,由于最小的生理和形态差异,缺乏特定的标记,和相同的细胞源可能动态产生不同的类的电动汽车,以应对不同的条件(21]。目前没有单一的方法可以准确表征和歧视不同的电动汽车类(24,25]。事实上,由于其体积小,电动汽车不能通过光学显微镜来解决,既不被传统的流式细胞术分析,但替代,更麻烦的方法(在鲁珀特最近审阅的et al。26应该使用)。此外,差速离心,这被认为是黄金标准方法用于隔离EVs,允许进行浓缩,而不是净化的各种电动汽车的数量24,27- - - - - -29日]。其他方法隔离可能会导致不同的收益率,使得不同的研究之间的直接比较困难(20.]。

为了提供标准化的术语和标准程序隔离和表征不同的EV子组,细胞外囊泡的国际社会发表在2004年的意见书(30.]。国际共识取得以下分类:根据生源论电动汽车可分为三个主要子类:(i)微泡,这都直接源自于质膜的脱落;(2)凋亡的身体产生激活凋亡通路;和(3)液分泌多泡体的反向出芽。有趣的是,不同的亚种群的存在液最近描述(31日),但进一步的研究需要充分定义外来体子类。生物起源的详细描述、分泌和细胞间相互作用的电动车已经广泛地查阅其他地方(32]。定义的不同类型的电动汽车也被他们近似直径大小:凋亡的身体(1 - 5μ米),微泡(100 - 1000海里),和液(40 - 100海里)33),但这种分类被认为是不准确执行精确测量(由于内在的困难34]。进一步说明和历史的角度来看可以被定义为“外来体”是最近由埃德加(35]。尽管如此,难以准确地分离和描述液和其他细胞外囊泡促使一些作者应用通用术语“细胞外囊泡”集体表示囊泡从生物样品或细胞培养上清液34]。因此,在这项工作中,我们使用了符号“细胞外囊泡”(EVs)分泌小泡,尽管一些引用的文章专门指“液”或“微泡。”

最初,电动汽车被认为是细胞碎片没有重要的生物功能。事实上,越来越多的证据表明,EVs扮演一个关键的角色在细胞内信号,施加特定影响体内平衡维护、调制的免疫反应,炎症、癌症进展,血管生成,和凝固,在生理和病理条件下21,22,33]。检测电动汽车在生物体液可以作为诊断、预后和治疗监测生物标志物(36]。EVs脂质双分子层膜包括跨膜蛋白和包含可溶性蛋白质和核酸的细胞中提取出来的起源(37]。电动汽车能够穿梭蛋白质、脂质、碳水化合物,信使rna,长非编码rna,小分子核糖核酸,线粒体DNA和染色体DNA进入靶细胞(38,39]。传输不同的生物分子,EVs调解不同信号之间的细胞和器官,促进宽容等外部压力刺激炎症、缺氧、氧化和剪切应力40]。由于这个原因,越来越多的电动车在调查中作为小说调节器不同治疗目的,包括抗癌策略,疫苗接种,靶向药物输送,免疫调节和组织再生22,41,42]。因此,几个可能EVs-mediated疗法已经提出申请(图1)[14,43- - - - - -49]。

尽管一些监管和技术问题在实现高纯度和广泛特征EVs准备适用于人类需要解决(37,50),一些已开展临床试验。Ohno et al。41)最近回顾了第一阶段的临床试验的结果EVs-based疗法。总的来说,没有与电动汽车相关政府严重急性事件(24,50]。这些初步试验产生巨大的临床试验正在进行的和未来的预期使用电动车孤立从msc为组织再生的目的51]。

3所示。间充质干细胞/细胞外基质细胞囊泡和组织再生

研究中使用msc是最普遍组织再生的细胞疗法正在测试,原因是(我)msc可以分离不同,交通便利,成人组织来源,包括骨髓(83年和脂肪组织84年];(2)培养在体外;和(3)可以诱导为成骨,chondrogenic,脂肪形成的,内皮,心血管,神经源性,肝分化。的能力msc分泌多种生长因子,细胞因子、趋化因子可能参与组织修复和重建信誉卓著、20年前首次被描述(85年]。尽管如此,阐明对msc的再生能力的因素仍然是最相关的但未解决的问题之一。因此,近年来,尝试识别MSCs-secreted介质有治疗潜力从生长因子和细胞因子转移到细胞外囊泡(86年]。电动汽车的存在是证据确凿的从细胞外囊泡的描述,称为“液”,首次出版近30年前(87年]。然而,最近的研究证明的能力MSC-secreted EVs提供预防急性肾损伤(88年),肝纤维化(89年),和心肌90年]受伤发芽新的利息可能开发电动汽车作为治疗工具(22]。电动汽车可能在局部组织修复中发挥作用影响祖细胞增殖,招聘、和分化;促进细胞外基质重构和血管生成;的细胞凋亡和免疫反应(45,91年]。

EVs发挥关键作用在干细胞可塑性和组织再生,可能导致细胞的旁分泌作用观察msc移植(92年,93年]。净化EVs释放培养的msc和交付受损组织可能代表一种新颖的“非细胞再生医学领域的治疗方法(14,51]。这种策略可以被认为是一种细胞治疗方法(94年),尽管msc还必要作为电动汽车来源。msc是一个熟练的电动汽车,包括液,因此可以获得在临床相关程序符合良好生产过程规模标准(95年]。也不灭的msc产生数量可观的液和微泡,使可能的稳定细胞系的产生一致的生产电动汽车(96年]。此外,遗传操纵生产商细胞可能是为了增加产量或用于生成“量身定做”电动汽车(79年,97年]。EVs可以分离出细胞从每个病人,造成没有immunocompatibility和允许重复政府的问题。此外,EVs-mediated交付生物材料提高了安全性基于脂质体相比,当前的交货方法和基于病毒的车辆。良好,EVs相当不同储存条件下稳定(98年),使它们更容易储存和交付与活细胞用于细胞疗法。

4所示。研究细胞外囊泡Biodistribution分子成像

MSC-derived电动汽车的使用再生疗法需要生产和隔离的一个合适数量的临床级电动汽车从培养的msc (94年]。安全成功的组织再生的EVs-based疗法的临床应用,更好的理解EVs biodistribution在政府是必要的(50]。大量的临床前研究的治疗潜力MSCs-derived EVs(最近看过的Akyurekli et al。99年])已经完成。尽管如此,当前的知识biodistribution EVs的政府在动物模型是有限的。据我们所知,只有一个工作评估人类骨骨髓来源的biodistribution MSC在小鼠模型58]。在当前的部分中,我们审查的方法EVs标签和biodistribution研究,包括那些由政府收集的电动汽车msc以外的细胞来源。

4.1。细胞外囊泡标签的方法

已经雇佣了几个策略在活的有机体内跟踪,以确定EVs biodistribution在不同的动物模型(表在系统交付1)[One hundred.]。理想的方法应该是具体的,具有较高的信噪比,镜子EVs半衰期。不幸的是,目前使用的方法存在一定的局限性。一种方法包括,例如,在加载EVs与超顺磁性氧化铁纳米颗粒高分辨率和敏感的核磁共振分析56]。放射性同位素标记的电动车使用临床验证无线示踪剂和核成像也被用于跟踪电动汽车在小鼠实验模型54,55]。这些技术提供准确的检测也深陷器官,但需要在许多研究部门工具不可用。

另外,电动汽车可以方便地用荧光染料标记;两种染料选择性的DNA和RNA中包含电动汽车(101年为标签膜组件),亲脂性的染料已经使用(102年- - - - - -104年]。近红外(NIR)染料是理想的在活的有机体内应用程序由于其高信号/噪声比、最小的生物组织自体荧光700 - 900 nm光谱范围,和强烈的组织渗透的近红外线光。特别是carbocyanine DiOC18 (7) (DiR)是一种亲脂性的染料在水中弱荧光,特别是荧光和photostable纳入脂膜。亲脂性的近红外染料被广泛用于标签EVs从不同的来源和管理分离成不同的动物模型(表2)。主要的限制,然而,是亲脂性的染料标记促进电动汽车聚合和可能引起工件,特别是在活的有机体内(59]。此外,广泛的洗涤步骤,需要减少染料残留物的存在可能会导致非特异性信号,可能导致重大EVs损失。然而,有价值的信息本地化EVs由不同的航线已经获得使用此标签策略紧随其后在活的有机体内荧光光学成像。对电动汽车的半衰期系统性管理。最近的证据,获得以下米尔加载EVs表达式,表明,在血液中,电动汽车可以通过早在5分钟后静脉,减少~ 50%在30分钟内,成为察觉后4小时(105年]。另一方面,亲脂性的染料染色是很稳定的,在活的有机体内半衰期约在几天。因此,在长期研究延长半衰期的亲脂性的染料的维护可能导致荧光信号超过EVs持久性本身(58]。绕过这个问题,我们已经开发出一种方法,电动汽车没有使用荧光染料标记。的策略是基于基因改造EVs-producing细胞从X-Pack派生的慢病毒载体质粒(系统生物科学,帕洛阿尔托,CA)的荧光蛋白的编码序列TurboFP635 (Katushka红色)(Evrogen,莫斯科,俄罗斯)已经被克隆在坐标系与特定的肽序列,目标蛋白质进入电动汽车(Baldari et al .,未发表的数据)。Katushka远红色荧光蛋白的选择让这个标签策略适合在活的有机体内汽车荧光成像研究,由于减少了生物组织在near-infrared-shifted发射光谱(106年]。这个标签方法允许代制片人细胞系包含记者不断分泌EVs蛋白质的首选下游应用程序。另一种方法使用的电动汽车标签最近赖昌星等人导演的表达荧光标记到exosomal膜的生成增强绿色(EGFP)和串联二聚体番茄(tdTomato)荧光蛋白包含特定的棕榈酰化信号,促进蛋白质的膜协会(67年]。尽管荧光探针适合电动汽车标签的范围不断扩大,其中一个主要的局限性在活的有机体内跟踪研究与这一事实有关荧光标记不应该有一个发射峰与生物组织的荧光发射,为了克服自发荧光背景。此外,荧光共轭标记的使用针对特定的蛋白质,如CD63-GFP,可能限制对特定人群的标签的电动汽车(58]。另一方面,对EV脂质荧光染料标记,如最常用PKH67 [60],不是EV-specific [67年]。因此,他们不仅标签电动汽车,也可以保留在协会与其他脂质实体长时间,最终形成聚合或胶束,从而导致假阳性结果(59]。相比之下,palmitoylated荧光EV记者,像PalmGFP和PalmtdTomato,增加了特异性与CD63-GFP和PKH67染料相比,允许标签和semiquantification多个不同大小的电动汽车类型,不论他们的生物起源,EV释放和吸收的延时live-cell成像,电动汽车交流不同的细胞群67年]。

fluorescent-based成像相比,生物荧光光学成像(BLI),它使用荧光素酶酶作为成像的记者,有一个极低的信噪比,由于自发光在哺乳动物组织中是微不足道的。特别是,适应生物荧光记者,比如Gaussia荧光素酶,被超过1000倍比萤火虫荧光素酶,都是有用的工具来研究时间属性的微小生物过程由于其灵敏度,低背景和独立于一个发光的激励源。因此,劳保局被广泛评价细胞疗法的发展来确定细胞分布、生存、增殖和分化移植后(107年,108年]。BLI也被描述为分析电动汽车与荧光素酶酶有关。特别是,高桥等人组成的一个名叫gLuc-lactadherin融合蛋白生成Gaussia荧光素酶(gLuc)酶膜蛋白的结合部分lactadherin所需蛋白质的易位exosomal舱和保留的exosomal膜(62年]。细胞表达gLuc-lactadherin导致生产电动车包含Gaussia荧光素酶膜,可以因此BLI探测到。使用类似的方法生成赖昌星等人之间的融合的膜结合变体gLuc记者和生物素受体肽(64年]。这些记者是工具来执行在活的有机体内biodistribution研究政府的体内净化EVs动物模型(表1)。最近,成像显微镜分辨率的活的动物(活体的成像)是用于调查exosomal细胞贩运在活的有机体内表明电动汽车参与传播肿瘤细胞(66年,67年]。

4.2。在活的有机体内Biodistribution管理体内细胞外囊泡

性质和vesicle-producing细胞的生理状态影响生产电动汽车的取向(58,109年]。此外,电动汽车的特点,从定义细胞纯化培养的来源在体外可能不同于电动汽车从内部发布来自同一来源(110年]。缺乏标准化EVs隔离程序和方法表征的纯化分数妨碍了不同研究之间的直接比较。事实上,隔离方法可能大大影响EVs纯洁和功能,因此在产生影响在活的有机体内biodistribution。例如,集合的电动汽车超速离心法导致囊泡聚集(111年]。在biodistribution研究中,进行电动汽车的用量主要是评估通过确定的蛋白质含量EVs准备,,由于理想隔离协议,可能遭受蛋白质总量污染(112年]。此外,电动汽车显示一个内在广泛的大小分布和异构性,这可能决定微分定位(37]。微分转译后的修改EVs膜蛋白是一个额外的可变性来源,它可能有一个功能作用EVs特定目标(113年]。此外,纯电动汽车用于biodistribution研究在活的有机体内需要标记,标记过程可能修改EVs取向。因此,电动汽车标识过程决定了所使用的检测方法,有自己的优势和局限性。进一步的并发症评估管理EVs biodistribution体内所代表的部分知识EVs的细胞吸收机制,在马尔卡希最近审阅的et al。114年]。尽管如此,从研究总结表1,一些有价值的信息的药效学和biodistribution管理电动汽车。

由于他们的存在在大多数生物液体,这是认为电动汽车可能相当稳定的流通。意外、动态分布研究表明血EVs水平下降了超过一半从30到60分钟静脉管理(64年]。药物动力学研究由高桥等人建议快速清除系统管理的电动车,半衰期的几分钟,完成从循环注射后4小时内消失62年]。这些结果符合研究进行系统性管理脂质体类似的大小和电荷(110年]。主要管理电动汽车正在迅速清除体内的巨噬细胞单核吞噬细胞系统(62年,63年]。因此,EVs间隙在巨噬细胞显著减少废弃的动物,而动物没有受到巨噬细胞耗竭治疗63年]。特别是体内接种EVs积累主要在肝、脾和肺,器官丰富的巨噬细胞(表1)。巨噬细胞之间的相互作用和电动汽车可能由特定磷脂酰丝氨酸识别的外层部分膜(114年,115年]。在肝脏,除了主要由巨噬细胞间隙(枯氏细胞),也直接EVs由肝细胞吸收已经建议(63年]。存在大量的系统交付EVs脾脏是归因于循环淋巴细胞和巨噬细胞,结合电动汽车的血液,然后迁移到脾脏(63年]。观察到电动汽车被保留在肺部的时间比在其他器官,被检测到静脉注射后大约4小时(62年]。在一些实验条件,EVs积累在肺部后观察系统性交付是由于聚合之后EVs标签(54]。体内进行电动汽车也可能由肾脏细胞内化和释放到尿59]。Biodistribution系统管理的电动汽车是一个动态的过程:快速的阶段分布在肝、脾、肺内大约30分钟后管理是紧随其后的是一个消除阶段通过肝脏和肾脏处理,去除EVs政府(1到6小时后64年,67年]。

给药途径决定了电动汽车biodistribution [58]。例如,政府到拦路贼导致电动汽车定位到淋巴结(56];鼻内政府EVs的传输到大脑,穿过血脑屏障(70年),令人兴奋的机会开发电动汽车作为药物输送系统到大脑(116年];眼周的注入EVs到达视网膜感觉神经的(117年]。此外,很可能间隙和器官吸收的电动汽车相比,健康的人可能不同主题的痛苦的疾病或创伤,即使需要更详细的比较研究解决这个问题(21]。

5。针对细胞外囊泡交付

在活的有机体内跟踪研究已经指出,在系统交付,电动汽车是隐藏在几分钟内循环巨噬细胞在肝、脾、肺(21]。因此,为了达到更长的半衰期的循环电动汽车可能需要修改EVs为了逃避巨噬细胞识别。另一方面,受体和配体暴露在外部的部分脂质双分子层膜的靶细胞识别和EVs吸收中起重要作用[114年),尽管选择特定的受体细胞的确切机制尚未完全阐明,(118年]。因此,detargeting从巨噬细胞特定组织或针对电动汽车可能提高治疗效果,减少可能的脱靶效应。为了实现目标交付不同的策略来修改EVs自然取向已经发达(表2)[119年- - - - - -121年]。一些方法需要细胞来源的功能化来生成“量身定做”电动汽车(图2)。例如,针对限制细胞的受体可以通过基因改造来实现EVs-producing细胞,为了表达特定的配体或肽外部分的跨膜蛋白,如lactadherin lysosome-associated膜protein-2b (LAMP-2b)和血小板源生长因子受体(PDGFR)(表2)。使用这些方法EVs已经针对临床相关的目标,如EGFR-expressing肿瘤(60),抗原呈递细胞(68年),和大脑70年]。有趣的是,融合的膜蛋白与特定的病毒蛋白可以直接EVs向特定的靶细胞。因此,Koppers-Lalic和合作者与修改建议生产电动车取向通过基因改造EVs-secreting细胞为了viral-derived信封蛋白过表达,利用病毒蛋白质特定的绑定到靶细胞受体(78年]。尽管有效,它应该考虑这样的目标策略可能会影响电动汽车的功能,因此他们的治疗效果,或促进其聚合(21]。

方法要求转基因EVs-secreting细胞的繁琐和耗时。此外,一些肽融合有效EVs跨膜蛋白不暴露或充分稳定的提供有效的目标识别122年]。此外,在一些EVs-producing细胞,特别是主要细胞,可能很难达到令人满意的水平的转基因表达,使用这两种病毒和病毒转导的方法。为了避免遗传操纵,席尔瓦等人与氧化铁粒子加载EVs-secreting细胞生成EVs-containing磁性纳米颗粒适合磁定位(75年]。另外,一系列的方法针对修改EVs分泌后,不需要操纵EVs-producing细胞,最近(图2)。例如,可以通过与特异性肽与电动汽车表面聚乙二醇(PEG)的聚合物链(77年]。由此产生的聚乙二醇EVs涂以理想的配体,允许特定的目标。PEGylation的优势减少电动车由单核吞噬系统识别。限制的临床翻译使用聚乙二醇EVs出于治疗目的所代表的是,大约25%的健康受试者anti-PEG中和抗体阳性,由于暴露在化妆品中包含的挂钩123年]。最近的研究提供了证据,点击化学可以有效地用于修改EVs-producing细胞(81年)或纯电动汽车82年)为了产生“量身定做”囊泡。

完全建立这些报告可能操纵EV取向,培育未来的研究在学术界和制药行业,积极寻求一种有效的系统的开发和改进目标特异性临床翻译适合安全。

6。结论性的言论

近年来,干细胞/细胞外基质间充质细胞囊泡,尤其是液,已经得到了越来越多的兴趣和他们潜在的使用再生疗法极大地扩大。解决技术和监管问题带来EVs-based疗法从基础研究到临床应用是一个持续的过程。尽管如此,的确切机制在活的有机体内外部的管理并且电动车,biodistribution,药物动力学,目标交付的可能性还没有完全阐明。成像技术可以帮助填补这一空白的知识和进一步促进临床翻译EVs-based再生疗法。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作得到了德拉Ministero致敬(Ricerca Finalizzata批准号rf - 2011 02347907 Gabriele Toietta),部分由于愤怒5 x1000。

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