文摘
肿瘤发生和肿瘤进展之间的关系可以按照线性投影所有肿瘤细胞同样具有进步到转移的能力。另外,并不是所有的肿瘤细胞都平等的基因和/或epigenetically,只有少数细胞诱导成为转移性肿瘤细胞。这些细胞在肿瘤的位置也会影响这些细胞的命运。最核心的一个肿瘤,压力升高的不良条件的形式,如necrosis-induced炎症和低氧诱导免疫抑制环境,似乎是最肥沃的土壤产生这样的肿瘤细胞转移的潜力。这里我们将称之为坏死/缺氧核心“利基”精神及将数据来支持其参与生成这些转移性前体。在这个细分市场中,交互hypoxia-surviving细胞与炎性微环境影响新招募的间充质基质细胞(msc),肿瘤相关巨噬细胞(tam),和其他类型的细胞和它们之间建立双向互动提升这些肿瘤细胞的侵犯。此外,这些细胞中诱导免疫逃避属性等的形成和维护最有可能造成侵犯。
1。介绍
肿瘤细胞传播从初选后复杂和逐步过程涉及侵犯周围组织内渗,和生存的循环,溢出,生存在一个遥远的和外国转移网站(1]。这些重大任务要求肿瘤细胞发生一些变化,如过渡上皮间充质(EMT),能够分离从主站点的细胞外基质(ECM),迁移和浸润周围组织,发展策略来抵制女性和循环系统内的绝对力量2,3]。帮助理解这些机制和事件产生细胞将有利于治疗目标的设计传播和预防癌症转移。在这里,我们提出一个最低限度的定义是“攻击性利基”肿瘤坏死/缺氧的核心,在招募和激活间充质干细胞(msc),肿瘤相关巨噬细胞(tam),和其他基质和炎症细胞通过双向互动使肿瘤细胞转移的前兆。这些交互也有助于产生有利的微环境等夹带。
2。Necrosis-Induced炎症侵犯利基形成的作用
侵略性的肿瘤,扩散的速度超过了neoangiogenesis导致坏死,特别是在肿瘤核。与凋亡细胞,坏死细胞不信号附近的吞噬细胞吞噬和回收。相反,细胞内的内容,包括有关的分子模式(潮湿)材料,泄漏到炎症微环境导致增加在这些核心。
高机动组绑定(HMGB1)蛋白质是研究潮湿通常绑定到染色质(4]。HMGB1可以被动地释放坏死,自噬和凋亡细胞(5,6)或从oncogene-activated肿瘤细胞主动分泌(7)(图1)。修改如甲基化、糖基化、核糖基化和乙酰化作用促进从染色质和细胞因子释放HMGB1的函数(8- - - - - -11]。
细胞外HMGB1结合自分泌或旁分泌的方式几个细胞表面受体,受体包括高级糖化终端产品(愤怒)和toll样受体(通常)[12- - - - - -15]。绑定到这些受体激活炎性信号通路如NF -κB,干扰素监管因素3 (IRF3),磷酸肌醇3-kinase (PI3K)和inflammasome诱导促炎细胞因子释放到微环境(16,17]。因此,细胞外HMGB1维持炎症微环境在肿瘤支持肿瘤生长,入侵和转移(18- - - - - -22]。事实上,一些研究表明,抑制HMGB1-RAGE或HMGB1-TLR4交互抑制炎症,肿瘤的生长和转移动物模型(18,23]。此外,在诊所,愤怒或TLR4的表达与浸润和转移密切相关(21,22]。因此,中和HMGB1抗体或愤怒击倒抑制肿瘤血管生成和转移在体外和在活的有机体内(22]。此外,化疗同时促进肿瘤细胞死亡的封存HMGB1在细胞核,防止其释放即使坏死死亡随之而来。
溢出的坏死细胞的另一个强大的因素是ATP (24]。ATP激活P2X7 purinergic受体在肿瘤细胞自分泌或旁分泌的方式会导致细胞内钾水平下降,触发齐聚反应的“inflammasome”[25]。inflammasome包含蛋白质,如cryopyrin或nucleotide-binding域和富亮氨酸重复包含蛋白3 (NLRP3)和procaspase 1。inflammasome流程procaspase 1到一个活跃的半胱氨酸蛋白酶“半胱天冬酶- 1”(26]。半胱天冬酶1然后结合劈开il - 1β前体转化到主动分泌形式(27]。半胱天冬酶1是既定的活跃在高转移性癌症,特别是那些突变cryopyrin [28,29日]。激活inflammasomes及其下游目标有助于先天和适应性免疫防御机制的规定不同,部分反对通路(30.]。
自适应免疫系统分为CD4细胞+和CD8+t细胞谱系。通过独特的激活t细胞受体(tcr)和聚集有关的抗原呈递细胞(apc),如树突状细胞(dc),迅速增强t细胞增殖和分化效应细胞。效应CD4+t细胞干扰素-发展γ(IFN -γ生产辅助T细胞(Th)1),il - 4 / IL-13生产Th2生产调节性T (T细胞,il - 10注册)细胞,IL-17生产Th17细胞。CD8+T细胞主要被认为是细胞毒性T淋巴细胞(ctl)和产生细胞毒性颗粒,杀死癌细胞。细胞外HMGB1 DCs发生凋亡,从而抑制CD8+T细胞功能,提高T注册功能和减少主机内抗癌免疫力坏死核心(31日,32),导致肿瘤恶化[33]。细胞外的il - 1β诱发积累myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)损害NK细胞发育和功能在体外和在活的有机体内(34]。MDSCs有助于肿瘤恶化和经济增长通过阻断CD4通过抑制抗肿瘤免疫反应+和CD8+t细胞激活(35]。综上所述,这些研究结果突出坏死的潜在重要的角色发展的攻击性,在炎症环境提供了一种免疫逃避反应导致癌症恶化。事实上,最近的临床试验显示anti-IL-1伟大的功效β单克隆抗体“anakinra”[36]。
3所示。低氧诱导的角色适应的攻击性利基市场的形成
在一个快速增长的肿瘤,扩散距离现有的血管供应增加导致缺氧(37,38]。缺氧影响肿瘤在许多方面包括增强细胞生长速率、新血管形成、转移,抵抗治疗。
在癌症组织大面积缺氧缺氧组织和浓度的标记,如CAIX和HIF-1α存在周围坏死区域。基本helix-loop-helix转录因子包括HIF-1 HIF-1家庭α,HIF-2α,HIF-3α(39]。只有HIF-1α在常氧条件下不稳定和退化,而在缺氧条件下,稳定和转移到细胞核与既定的二聚化HIF-1表达吗β(40,41]。的HIF-1α-HIF-1β通过绑定到复杂的低氧诱导因子响应元素(人力资源)的启动子区域里重要的适应性基因激活他们的转录42- - - - - -46]。
缺氧也促进代谢转变,降低攻击性利基阻碍内的pH值自适应免疫反应和行为来招募免疫抑制的细胞,如MDSCs, T海军学校规则,显著降低CD4+t细胞增殖,CD8+细胞毒性t细胞和自然杀伤(NK)细胞(47- - - - - -50]。攻击性利基中的厌氧条件下发酵葡萄糖代谢产生的丙酮酸在肿瘤细胞酸性乳酸,这有助于改变新陈代谢的利基在所谓的“华宝效应”(51]。Warburg效应也会抑制抗原递呈细胞(apc),激活的成熟幼稚t细胞(52]。综上所述,这些研究结果突出缺氧的潜在的重要作用在一起产生免疫抑制微环境和坏死微环境维持免疫逃避反应,促进癌症发展。
4所示。msc攻击性利基形成的作用
msc是原始细胞从骨髓动员的造血作用,炎症,损伤,和实体肿瘤53- - - - - -56]。这些网站msc分化产生细胞内许多血统,包括肌肉、骨骼、脂肪、软骨血统(57,58]。最近的数据还指出,在肿瘤中,msc可以分化成carcinoma-associated成纤维细胞(保护)59- - - - - -66年]。战乱国家的角色在促进肿瘤生长、发展、转移和治疗耐药性已被证明在许多癌症67年- - - - - -69年]。
侵略性的利基类似,在很大程度上,组织发生慢性炎症70年]。这将导致免疫反应导致骨髓间充质攻击性归航的利基趋化因子,如单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) [71年),还有B, hepatoma-derived生长因子(HDGF) [72年),il - 6 (73年,激活细胞内信号在msc,比如STAT3。肿瘤细胞,特别是那些癌症干细胞样细胞(二者)活动74年,75年),如三阴性乳腺癌细胞(TNBCs),秘密效应细胞因子,包括干扰素)γ肿瘤坏死因子-α,il - 1β激活msc免疫抑制作用(76年,77年]。激活msc然后产生许多免疫调节分子,如肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子-β(TGF -β)、前列腺素E2 (PGE2)、il - 10和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)78年- - - - - -82年]。这些细胞因子抑制干扰素-γ生产从Th1,促进il - 4 Th分泌物2,增加t细胞极化对TGF -更多β表达T注册细胞,而不是IL-17-expressing Th17细胞(78年- - - - - -82年),从而产生免疫抑制环境,促进肿瘤细胞侵犯利基。
此外,msc表达主要组织相容性复合体(MHC)类我但缺乏二类MHC随着costimulatory CD80分子,CD86和CD40 [83年,84年]。msc可以抑制t细胞增殖和活化在同种异体抗原(82年),抑制b细胞增殖、分化和抗体生成(85年),干扰DCs成熟和功能(86年,87年),招募CD8+Foxp3+CD25+T注册,促进其增殖。综上所述,这些研究证明msc的深远的影响在加剧肿瘤恶化通过双向与肿瘤细胞相互作用[67年)或间接通过影响肿瘤微环境(63年,66年]。
5。tam在攻击性利基市场的形成
单核细胞也来源于骨髓,进入外周血和渗透到肿瘤88年]。在乳腺癌中,近一半的肿瘤质量包括肿瘤相关巨噬细胞(tam)。在肿瘤,tam积累同事与疾病进展和往往是与不良预后相关(89年]。在肿瘤中,单核细胞可以分化成专门吞噬细胞M1-macrophages吞噬和消化死亡,肿瘤细胞或pro-tumor M2-polarized巨噬细胞。M1-macrophages干扰素-γ可以激活肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α通常)或激活的toll样受体)通过暴露于微生物或细菌等微生物产品有限合伙人(90年]。M1-polarized巨噬细胞也可以作为抗原递呈细胞(91年)和分泌抑制interleukin-12高水平的细胞因子(il - 12)和IL-23 [92年]。另一方面,在细胞因子的存在,如il - 4和IL-13,巨噬细胞分化成免疫抑制M2-macrophages以il - 10生产促进肿瘤进展(90年,93年]。
像msc, tam通常积累缺氧地区的肿瘤。msc斜向M2-polarization巨噬细胞在活的有机体内导致增加生产和减少促炎细胞因子il - 10和在肿瘤没有生产,导致免疫抑制环境而不是启动T-cell-mediated在肿瘤免疫反应(79年,86年]。前列腺素E2 (PGE2)结构上由人类msc抑制il - 6和TNF -α在巨噬细胞表达。此外,中和抗体il - 6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)表明,这些细胞因子协同促进人类gingiva-derived MSC-mediated促进M2巨噬细胞的表型(89年- - - - - -93年]。
其他免疫系统实体如肥大细胞,中性粒细胞,NK细胞和树突细胞(dc)对乳腺肿瘤进展,尤其是通过促炎细胞因子的释放。msc还减少炎症由肥大细胞和被NKs抗细胞毒性。中和PGE2和转化生长因子-β(TGF -β),都认为导致MSC免疫抑制,超越了MSC-mediated抑制NK细胞增殖。msc还干扰DC成熟,白介素生产,迁移到淋巴结在活的有机体内不足,导致在淋巴结t细胞启动(31日]。
6。结束语
癌症之间存在复杂的相互作用和宿主的免疫系统。理解这种相互作用的机制和肿瘤逃避免疫控制应该确定新的和创新的治疗策略。扭转这些免疫逃避策略可以加强过继免疫系统癌症治疗的一个有前途的工具。此外,了解肿瘤的所有机制使用建立增长和随后转移,部分通过逃避免疫监视,例如,msc在这种逃避的作用,有助于生成组合疗法提供治疗效果通过防止msc的抑制效应,激活免疫系统的抗肿瘤效应。然而,值得注意的是,实验证据支持了这样的观点,即细胞内的定位是那些形成转移仍然缺乏。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者要感谢所有成员ElShamy实验室的宝贵意见和讨论。这项工作是由美国国家癌症研究所资助R01 CA194447 (Wael m . ElShamy)。