治疗心血管疾病的干细胞策略的潜力

文摘

尽管医学的发展,心血管疾病(心血管病)仍然是全球死亡率和发病率的主要原因。在过去的10年里,各种干细胞用于治疗心血管病的治疗策略。心血管病的特点是广泛的病理反应,包括炎症、坏死、增生和肥大。然而,心血管病的原因仍不清楚。虽然是有限度的当前可用依赖于目标的治疗,干细胞的治疗潜力是很有吸引力的治疗心血管病的因为他们的旁分泌作用,抗炎活性和免疫调节能力。各种研究最近报道增加移植的治疗潜力的微rna - (microRNA) overexpressing干细胞或small-molecule-treated细胞。除了用药物治疗或过表达microrna的干细胞,干细胞细胞外囊泡也有治疗潜力,因为他们可以提供干细胞特异性RNA和蛋白质进入宿主细胞,从而提高细胞的可行性。在这里,我们报告的干细胞疗法治疗心血管疾病和颗粒的基础治疗的潜力。

1。介绍

心血管疾病(心血管病)是一种发病率和死亡率的主要原因,产生重大影响的卫生保健系统和金融和社会后果。据估计,心血管病将负责2330万年全球心血管死亡2030年全世界(1]。心血管疾病包括疾病,有不同的原因和特点2]。有急性疾病如心肌梗死和慢性疾病引起的基因突变(3]。的经典治疗心血管病,如物理手术和药物治疗,并不足以恢复受损心血管组织,而只有延迟心血管病的进展。

ESCs干细胞包括胚胎干细胞(),成人干细胞,诱导多能干细胞(万能),在再生医学领域很有用,因为他们有多能性和自我更新。另外,干细胞有有利影响,如旁分泌作用[4,5),抗炎活动(6,7),和免疫调节能力8]。然而,移植的干细胞治疗心脏病是由于潜在的分化到宿主细胞类型,如心肌细胞和血管细胞,影响心脏功能,导致心律失常(9)和较低的治疗效果和生存能力受损组织的恶劣的条件下(10]。为了克服这些问题,需要建立新的战略启动的干细胞。

有趣的是,它最近报道,microrna的小分子,细胞外囊泡可以调节干细胞的生物活性,如他们的生存11,12),移民(13),和分化14- - - - - -16]。据报道,他们一直关注由于其潜在克服与干细胞疗法相关的限制。此外,前一个microrna的小分子和细胞外囊泡的研究表明,他们是有效的治疗心血管病。基于这些研究,干细胞疗法有助于治疗心血管病的。

在本文中,我们描述的干细胞疗法治疗心血管病和评估潜在的microrna的干细胞源性或细胞外囊泡的使用。

2。心血管疾病和干细胞

2.1。心血管病的原因

心血管病包括一系列主要临床疾病条件下,如心肌病、高血压心力衰竭、心脏瓣膜病、外周动脉疾病,冠状动脉疾病(25,26]。衰老和男性通常提高心血管病的危害,主要用于分类标准风险评估(27,28]。心血管病是强连通的生活方式、年龄和性别,酒精和烟草消费,缺乏身体活动,社会心理因素,饮食和肥胖,血压升高是主要因素(28]。此外,社会心理风险因素包括社会经济地位较低,缺乏社会支持、压力、抑郁、焦虑症和敌意有助于发展心血管病(28- - - - - -34]。家族性心血管病的患病率是另一个主要危险因素(28]。营养缺乏包括低维生素D水平在心血管疾病发病机制中也扮演了重要的角色35]。多项研究表明,维生素D的影响心脏功能通过激素调节系统包括甲状旁腺素和肾素-血管紧张素系统(36,37]。维生素D也影响心肌细胞的细胞周期,抑制心肌细胞增殖,保护心肌细胞的结构和功能(35,38,39]。高血压是最常见的心血管疾病,导致越来越多的人患中风的风险,心肌梗死和心脏和肾的失败40]。以往的临床试验表明,降低血压降低中风和心脏病等心血管病的爆发(40]。有各种努力克服心血管病在过去的几十年里41]。尽管先进的医疗和手术试验,仍然没有有效的疗法治疗心血管病的42,43]。不同于其他器官,心脏的复原的能力是有限的治疗受伤的心脏组织(43]。心脏移植治疗心血管病的可以利用作为最后的手段,但这种方法是昂贵的和极其有限的病人,因为他们的并发症或捐赠器官的可怜的供应43]。

2.2。胚胎干细胞治疗心血管病

最近的研究表明,干细胞疗法的目标心脏再生在心血管病(42,43]。应用干细胞治疗设备和方法可能导致有效和快速的心肌再生,最终影响心血管发病率和死亡率(44]。有不同类型的干细胞如胚胎干细胞、成体干细胞,诱导多能干细胞治疗心血管病(表1)。先前的研究已经证明疗效的ESCs分化成心肌细胞的17和内皮细胞18)对心肌梗死,umbilical-cord-blood-derived msc对扩张型心肌病(19],为细胞cardiomyoplasty bone-marrow-derived-MSCs [20.),则(21)和iPSCs-derived心血管祖细胞(22内皮祖细胞(epc) [],23,心脏干细胞(24]因为心肌梗塞。

2.2.1。ESCs治疗的特点

ESCs多能细胞来源于内细胞团,无限复制没有衰老,保持未分化状态(45]。这个细胞群叫做ESCs开始的,并遵照分化成为专业的不可逆过程44,46]。ESCs多能性,分化成大约210不同的细胞类型的能力,使他们的是一种积极进取的干细胞来源的细胞组织工程(44]。ESCs可以分化成心肌细胞,内皮细胞和血管平滑肌细胞(17,18,47,48]。由于潜在的用于治疗心血管病,努力干细胞疗法已经集中在人类的ESCs的分化成心脏直接血统(44,49]。

2.2.2。使用的ESCs心肌再生治疗

在先前的研究中,未分化的ESCs ESCs或分化成心肌细胞,内皮细胞或血管细胞直接注入动物心血管病模型(17,18,50]。治疗这些ESC-derived细胞显示有益改善心脏再生和重构等,增加了心肌性能(1,17,18,50]。疗效的分化的细胞通过细胞移植和核扩散和旁分泌作用[1,51,52]。最近的研究表明,心肌细胞分化的遗传和表观遗传规定是新方法诱导干细胞疗法的心脏血统(43]。删除或可拆卸的微rna (microRNA的),一个小调节器的基因表达,导致失调形态发生、电导和心脏肥大,细胞周期的注意14,43,53]。艾维等人证明miR-1和mir - 133可以控制能力分化成ESCs的心脏在老鼠和人类血统(53]。此外,表观遗传修饰可以调节的ESCs分化和基因控制(43]。韦伯等人认为组蛋白脱乙酰作用参与心血管发展目标的监管嘿bHLH Notch信号的主要效应(54]。ESCs虽然有相当大的潜力直接分化成心脏血统在各种模型,一些局限性阻碍他们的临床应用41]。最大的限制是研究使用的ESCs是受到伦理问题,防止他们的实际临床应用41,55]。此外,治疗的ESCs带来的风险immunorejection病人中,因为在基因组信息的差异(41,56]。

2.3。成人干细胞治疗心血管病

2.3.1。msc的治疗特点

在成人尸体、组织和器官含有一个小细胞亚群和自我维护能力通过潜在的无限增殖和形成一个大家庭的女儿细胞的能力(57,58]。这些细胞被广泛称为成体干细胞(7]。间充质干细胞(msc)被发现在大多数的成年组织,包括骨髓和脂肪组织(58,59]。nonhematopoietic细胞可以分化和修改在体外向心肌细胞和血管内皮细胞的表型58]。此外,msc能够产生和分泌多种细胞因子,趋化因子,生长因子,促进新血管形成,心里衰减纤维化,恢复心脏功能(4,5,60]。因此,它是可能的msc可以治疗细胞来源与心血管病的修复受伤的组织能力。

2.3.2。利用msc治疗心肌疾病

从骨髓msc (BM-MSCs)已被广泛报道作为一个有前途的治疗心血管病的策略(61年]。这些细胞可以分化成心肌细胞和内皮细胞20.,61年]。许多研究表明BM-MSCs具有治疗效果的心脏疾病,如心肌梗死、糖尿病性心肌病、扩张型心肌病(61年- - - - - -63年),和BM-MSCs现在被认为是最具吸引力的成年干细胞之一人口对心血管修复(61年,64年]。蔡等人表明BM-MSCs cocultured与新生大鼠心室心肌细胞阻止isoproterenol-induced典型的心肌细胞肥厚性特征在体外和在活的有机体内研究[61年]。此外,相互作用的BM-MSCs心肌细胞产生协同作用于VEGF分泌(61年]。今天,许多研究表明,旁分泌因子,VEGF、bFGF, igf - 1,发挥重要治疗作用[4]。唐等人证明了自体BM-MSCs移植大鼠心肌梗死模型改进的血管再生和心脏性能通过旁分泌VEGF的影响,bFGF, SDF-1 [5]。吴建等人还发现条件培养液的BM-MSCs影响心脏成纤维细胞通过旁分泌表达的抗antifibrotic基质金属蛋白酶的影响(60]。脂肪tissue-derived msc (AD-MSCs)已经成为一个有吸引力的治疗细胞来源(65年因为他们很容易扩展在体外和表达相同的细胞表面标记BM-MSCs [65年,66年]。此外,注入AD-MSCs已被证明区分向心原性的表型(67年)和减少的效果大小,表现出一个强大的和持久化血管生成潜力(65年,68年]。西西里岛舞蹈等人报道了人类AD-MSCs及其表型可塑性修改在心脏微环境(65年]。他们还指出,人类AD-MSCs cocultured cardiospheres-conditioned媒体改变了对心脏/内皮/ muscular-like表型,以应对监管心原性的标记的表达和诱导细胞内生存信号通路的激活65年]。Umbilical-cord-blood-derived msc (UCB-MSCs)是一个新的异基因的干细胞治疗心血管病(来源19]。新提出的细胞可能是心血管病的最佳来源,因为他们有较低的免疫原性和一个大的改变心肌细胞重编程的UCB-MSCs相比,异基因的干细胞(19,69年- - - - - -71年]。此外,UCB-MSCs很容易通过low-invasive手术没有提高伦理问题,展示他们的前途的临床应用19]。锣等人表明,心肌内的移植人类UCB-MSCs通过antiapoptosis机制促进心脏功能,抗炎,proangiogenesis心肌病转基因小鼠(19]。他们还发现,UCB-MSCs衍生条件培养液保护H9C2细胞凋亡在缺氧条件通过旁分泌的影响在体外(19]。

2.3.3。通过使用其他干细胞治疗心肌疾病(年度"特别关注国",内皮祖细胞)

组织干细胞被发现在一些组织,如骨骼肌、脑、脂肪、肝脏、胃肠道和表皮。这些干细胞分化成特定的组织细胞,为维持组织内稳态。有趣的是,组织干细胞被发现在心脏72年]。心不知道能够self-regenerate之前建立心脏祖细胞(年度"特别关注国")。自那时以来,已报告心脏祖细胞在治疗心血管病的潜能。

贝尔特拉米等人报道了林^{- - - - - -}c -确定特别关注国的细胞。他们是自我更新和多功能,集落形成能力(72年]。确定特别关注国注入缺血性心脏可以分化成心肌细胞,重建的心,并产生新的血管。他们建议年度"特别关注国"来修复心脏提供了新的机会。然而,年度"特别关注国"出现在非常少量的心脏和需要在体外扩张的几周(73年]。

1997年,Asahara等人报道,孤立细胞在内皮祖细胞的分离外周血(74年]。内皮祖细胞也有能力分化成内皮细胞和血管生成。出于这个原因,指出EPC研究治疗各种缺血性损伤。川等人研究了影响内皮祖细胞移植到老鼠的心脏再生心肌梗死心脏移植后4周(23]。根据本文,再生的影响是造成血管生成促进内皮祖细胞移植到缺血损伤区域。

另一个策略是报道基于epc的刺激在活的有机体内治疗缺血性疾病。Oikonomou等人报道,26日心脏病患者改善血管功能管理阿托伐他汀4周后通过增加循环内皮祖细胞(75年]。

EPC的移植对治疗疾病,但是我们需要担心同种异体移植的免疫排斥反应,因为使用自体内皮祖细胞基于治疗方法。因此,我们需要克服这种限制移植到受损区域。

2.4。万能干细胞作为细胞治疗心血管病的来源

2006年,则建立了由高桥和山中通过重组小鼠成纤维细胞过度的四个特定的转录因子:Oct3/4, Sox2,原癌基因,Klf4 [76年]。因为这个突破,各种应用程序在细胞疗法已报告的机会,建模的新疾病,研究复杂的遗传特性和等位变异,作为药物基质,在毒性、分化、和再生医学的治疗方法,在治疗筛查(77年,78年]。此外,使用万能干细胞可以分化成病人,针对疾病的细胞类型。因此,使用iPSC对治疗的病人的一种工具(79年,80年]。然而,许多因素,包括最优材料重组,成本高,安全、高效的推导,仍对使用万能干细胞临床应用(81年]。因此,至关重要的是了解以下事件激活后重组因子用于移植的细胞则为一个安全的方式。

2.4.1。由万能干细胞分化心肌细胞的方法

最近各种有效方法使用万能干细胞诱导分化成心脏谱系细胞或直接重编程(图1)。则一直试图利用基因转导或integrated-free方法。使用病毒载体重组比使用integrated-free方法具有较高的效率,但安全是低于使用integrated-free方法(图2)[82年]。分化成心脏谱系细胞的另一个方法是直接分化。直接分化的协议之一就是过度的合并心脏转录因子,如GATA4 Mef2c, Tbx5(格林尼治时间)83年,84年]或和Hand2(格林尼治时间85年]。另一种方法是使用microrna或小分子没有lineage-specific转录因子:过度的microrna 1, 133年、208年和499年是有效增加直接分化成心脏谱系细胞的能力86年定义:化学介质(CDM)包含三个组件也报道,可以诱导分化为心肌细胞(87年]。最近,侯七等人也报告说,治疗小分子进入细胞能产生万能(88年]。直接分化成心脏血统可以提供心脏再生的治疗策略;然而,它需要改善分化成心脏谱系细胞的低效率(84年]。

2.4.2。通过万能干细胞移植治疗心血管病的

万能角色像胚胎干细胞的ESCs多能性和self-renewal-so则可以提供给被移植到受损组织或器官(89年]。杨继金等人报道的移植心脏再生改造人类iPSC心脏组织表(hiPSC-CTSs)大鼠心脏(90年]。他们检查,心脏功能改善,移植细胞的存活细胞40%以上。罗哈斯等人进行移植的细胞则与纤维蛋白原到心脏的心肌损伤模型(21]。虽然心脏功能恢复万能干细胞的移植到受损的心脏,他们建议iPSC-derived心肌细胞的移植相关的临床试验。此外,移植的问题则包括致瘤性、免疫原性、基因组不稳定性已报告(88年,91年- - - - - -94年]。最近,据报道,移植细胞分化成组织的家族克服上述问题;Funakoshi等人报道iPSC-derived心肌细胞移植和移植(他们试图优化条件95年];和Ja等人的影响iPSC-derived人类心脏祖细胞的移植心脏功能改善(22]。他们建议改善心脏功能是由血管生成和间质网络受损的心脏。

2.5。颗粒治疗心血管病的策略

细胞外囊泡已报告调节多种细胞生物的行为,如增殖、迁移、凋亡和分化。干细胞细胞外囊泡尤其强大的心脏保护、再生和血管生成属性。除了实惠的好处,这是众所周知的囊泡可以用来与其他细胞和通信控制的蛋白表达水平。因此,移植细胞外囊泡有潜力作为小说的脱细胞疗法治疗心血管病的,有不同的优势来克服的局限性与细胞疗法有关。

2.5.1。由细胞外Vesicles-Derived干细胞治疗心血管病的

各种报道强调分泌的有效性因素在使用干细胞治疗心脏病。旁分泌作用的一个好处是干细胞移植到受损区域导致分泌各种细胞因子和生长因子(4,5]。最近,许多研究研究细胞衍生细胞外囊泡,他们已被证明对多种细胞活动起到积极作用如antiapoptosis、迁移、分化、和细胞招聘(96年]。事实上,细胞外囊泡有生物细胞和受体细胞之间的通信功能。几项研究已经报道,细胞外囊泡含有各种因素包括核酸、细胞因子,生长因子,microrna [97年- - - - - -99年]。赖昌星等人报道,细胞外囊泡可以促进修复受损的心脏的心肌缺血/再灌注损伤(One hundred.]。他们已经证明了外来体干细胞条件中包含的媒体,这样导致了心脏保护。李等人表明,间充质基质细胞衍生液(墨西哥人)抑制血管重建和缺氧肺动脉高压(101年]。他们还表明,墨西哥人抑制血管的炎症反应和细胞增殖肺动脉高压动物模型。他们建议的原因mir - 17的差别优势是基于对这些集群和stat3信号MEX-treated血管细胞。汗等人报道,ESC-derived外来体促进缺血心肌的修复102年]。治疗的潜力ESC-derived外来体激发年度"特别关注国"活动包括生存、细胞周期进展,和扩散,ESC-specific mir - 294的超表达。此外,治疗效果CPCs-derived液已报告(103年]。Vrijsen等人报道,CPCs-derived液促进细胞迁移在体外伤口试验(104年]。根据他们的报告,CPCs-derived液包括EMMPRIN和MMP诱导内皮细胞迁移。陈等人报道的心肌梗死的保护作用CPCs-derived外来体(105年]。CPCs-derived外来体包含更高层次的mir - 451,可以保护细胞不受氧化应激通过抑制H9C2 caspase-3 caspase-7激活。

虽然有大量的实验,研究了移植的细胞外囊泡在治疗心血管疾病产生有益的影响在体外和在活的有机体内,我们仍然需要考虑副作用在其他器官,适量用于移植,临床实践在人类和兼容性。因此,更多的研究目标是使用细胞外囊泡的治疗方法安全使用在未来的临床试验是必需的。

2.6。干细胞的局限性和颗粒治疗心血管病的策略

干细胞疗法应该更加考虑有效的心血管病的临床应用。尽管许多积极努力干细胞疗法,它仍有一些问题,如效率低、免疫排斥,难以控制干细胞的行为在活的有机体内。此外,管理干细胞通常不显示心脏组织有效的集成或持久性和触发肿瘤形成106年]。

另一方面,提出了脱细胞疗法作为一种手段可以避免这样的问题发生在干细胞疗法。然而,治疗游离的短半衰期是一个问题,因为快速生物降解蛋白质和核酸在活的有机体内作为一个主要成分(107年- - - - - -109年]。出于这个原因,治疗游离必须更频繁地进行管理。此外,疾病特异性、biodistribution和持续性的因素之前,必须验证临床应用游离(110年]。

3所示。结论

在本文中,我们专注于策略供移植的干细胞治疗心血管病。移植的干细胞包括ESCs,成体干细胞,细胞则能促进组织再生受损区域。干细胞自我更新和多潜能等有特定的字符。另外,干细胞分泌旁分泌因子,所以移植的有利影响。囊泡可以刺激干细胞细胞活动转移有利的材料,包括干细胞特异性转录因子和microrna的受损组织。因此,囊泡的移植有助于恢复受损区域。此外,治疗的其他材料,如microrna的或小分子促进干细胞分化成特定类型的细胞可以提高治疗心血管病的治疗效果。

尽管干细胞治疗移植后存活率问题,如低进入的条件下仍然需要克服这些问题,干细胞治疗和颗粒治疗有潜在的心血管病后改善心脏功能。

相互竞争的利益

作者报道在这项工作没有利益冲突。

作者的贡献

张你李,金正日,Onju火腿的贡献同样这项工作。

确认

这项研究受到了釜山国立大学的2年的研究资助。

引用

1. t·h·曹国伟,i c . Chen s . y .曾和y . h·李,“多能干细胞治疗在缺血性心血管疾病。”中华民国新藏雪回族,30卷,不。5,365 - 374年,2014页。视图:谷歌学术搜索
2. b·艾略特。安德森,大肠Arbustini et al .,“原发性心肌病的分类:欧洲社会的立场声明心脏病心肌工作组和心包疾病,”欧洲心脏杂志》上卷,29号2、270 - 276年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. e . i . y . Chen麦莎,和j·c·吴“诱导多能干细胞:心血管精密医学的核心”自然评论心脏病学,13卷,不。6,333 - 349年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . Gnecchi z, a倪,v . j . Dzau”旁分泌机制在成人干细胞信号和疗法,”循环研究,卷103,不。11日,第1219 - 1204页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. x y l .唐问:赵,秦et al .,“旁分泌作用增强的影响自体间充质干细胞移植对心肌梗死大鼠模型血管再生,”胸外科的史册,卷80,不。1,第237 - 229页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r·h·李,a . a . Pulin m . j . Seo et al .,“静脉hMSCs提高小鼠的心肌梗死,因为细胞在肺栓塞是分泌抗炎蛋白TSG-6激活,“细胞干细胞,5卷,不。1,54 - 63年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . s . j . y .哦,m . k . Kim Shin et al .,“间充质干细胞的抗炎和抗血管生成作用角膜化学伤后伤口愈合,”干细胞,26卷,不。4、1047 - 1055年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a .乌切利对l . Moretta作品,诉皮斯托亚,“间充质干细胞在健康和疾病,”自然评论免疫学,8卷,不。9日,第736 - 726页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. h . j .黄w . Chang B.-W。歌et al .,“抗心律失常的间充质干细胞的潜力是调制的缺氧环境,”美国心脏病学会杂志》上,60卷,不。17日,第1706 - 1698页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. Y.-J。耿:“心血管干细胞凋亡的分子机制和增长的心与动脉粥样硬化冠状动脉疾病和缺血性心力衰竭,”纽约科学院上卷,1010年,第697 - 687页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. w . Chang黄永发c . y . Lee。公园et al .,“缺氧的生存人类间充质干细胞是增强积极的反馈回路包括mir - 210和低氧诱导因子1,“兽医科学杂志》,14卷,不。1,第76 - 69页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. r . Damoiseaux s p·谢尔曼,j·a·阿尔瓦c·彼得森和a·d·派尔“综合化学基因组学揭示了修饰词在人类胚胎干细胞的生存,”干细胞,27卷,不。3、533 - 542年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. s . i . w . Chang r . Kim公园et al .,“增强治疗的大鼠颅盖的骨缺损与间充质干细胞通过增加缺氧条件培养液通过调节内源性干细胞迁移ICAM-1目标-微- 221”分子和细胞,38卷,不。7,643 - 650年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. y赵、大肠Samal和d·斯利瓦斯塔瓦”血清响应因子调节的微rna阳性目标Hand2 cardiogenesis期间,“自然,卷436,不。7048年,第220 - 214页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 肯尼迪。陈,e·m·曼德尔j·m·汤姆森et al .,“microRNA-1和微- 133的作用在骨骼肌细胞增殖和分化,“自然遗传学,38卷,不。2、228 - 233年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. h . Sadek b . Hannack大肠Choe et al .,“心原性的小分子,增强心肌干细胞修复,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。16,6063 - 6068年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. o . Caspi胡贝尔,即Kehat et al .,“人类胚胎干细胞的移植心肌细胞改善心肌梗塞的表现老鼠的心脏,”美国心脏病学会杂志》上,50卷,不。19日,1884 - 1893年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. z . Li k·d·威尔逊,史密斯b . et al .,”功能和转录特征的人类胚胎干细胞内皮细胞治疗心肌梗死,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。12篇文章ID e8443 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 问:吴x锣,p . Wang, s . Wang l . Yu和g·王,“人类脐带血间充质干细胞改善心脏功能$\text{卡通}{\text{T}}^{\text{R141W}}$扩张型心肌病的转基因老鼠。”欧洲细胞生物学杂志》上,卷95,不。1,57 - 67,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. c·托马·m·f·Pittenger k . s .卡希尔,b·j·伯恩和p·d·凯斯勒,“人类间充质干细胞分化为心肌细胞表型在成年小鼠的心脏,”循环,卷105,不。1,第98 - 93页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 美国诉Rojas, a Martens r . Zweigerdt et al .,“诱导多能干细胞移植的有效性是提高纤维蛋白原biomatrix缺血性心力衰竭的实验模型,”组织工程部分,21卷,不。13 - 14日,第2000 - 1991页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. p . m . m .是的,苗族,n . g .甄三通et al .,“iPSC-derived人类心脏祖细胞通过血管生成和间质网络改善心室重塑的心肌梗塞,”细胞和分子医学杂志》上,20卷,不。2、323 - 332年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a .川H.-C。Gwon h . Iwaguro et al .,“体外的治疗潜力扩大了心肌缺血内皮祖细胞,”循环,卷103,不。5,634 - 637年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. f .歌曲,f .华h·李et al .,“心脏干细胞移植与2、3、5、4′-tetrahydroxystilbehe-2-O -β-D-glucoside改善心脏功能在大鼠心肌梗死模型中,“生命科学卷。158年,37-45,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. m . j . Sarnak a·s·利维a.c. Schoolwerth et al .,“肾脏疾病发展心血管疾病的危险因素:美国心脏协会委员会在一份声明中对肾脏在心血管疾病、高血压研究、临床心脏病学和流行病学和预防”高血压,42卷,不。5,1050 - 1065年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. m . Lafeber w·施皮尔f . l . Visseren d . e . Grobbee,“多因子的预防高血压患者心血管疾病:心血管polypill,”目前高血压的报道,18卷,不。5、第四十条,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r·m·康罗伊k . Pyorala a·p·菲茨杰拉德et al .,“估计十年欧洲致命的心血管疾病的风险:评分项目,“欧洲心脏杂志》上,24卷,不。11日,第1003 - 987页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j .活跃g . De支持者h . Gohlke et al .,“欧洲在心血管疾病预防临床实践指南(2012年版)。第五届欧洲心脏病学会联合特遣部队和其他社会预防心血管疾病在临床实践中(由9个代表社会和邀请的专家),“欧洲心脏杂志》上,33卷,不。13日,1635 - 1701年,2012页。视图:谷歌学术搜索
29. a·r·拉希米j . a . Spertus k·j·里德,s m . Bernheim,和h . m . Krumholz”金融壁垒医疗和结果急性心肌梗塞后,“《美国医学协会杂志》上,卷297,不。10日,1063 - 1072年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. f . Mookadam和h . m . Arthur”社会支持及其急性心肌梗塞后与发病率和死亡率的关系:系统概述,“内科医学档案,卷164,不。14日,第1518 - 1514页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. e·D·埃克·l·m·沙利文·m·Kelly-Hayes r b Sr,达·e·j·本杰明,“婚姻状况、婚姻压力和冠心病或总死亡率的风险:弗雷明汉的后代研究中,“身心医学,卷69,不。6,509 - 513年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. r . Rugulies“抑郁作为冠心病的预测。回顾和荟萃分析美国预防医学杂志》上,23卷,不。1,51 - 61,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j . w . Smoller表示m·h·波拉克美国Wassertheil-Smoller et al .,“恐慌症和心血管事件的风险事件的绝经后妇女在妇女健康倡议观察性研究中,“普通精神病学文献,卷64,不。10日,1153 - 1160年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. y Chida和a。斯特普托,”该协会未来冠心病的愤怒和敌意。整合评估潜在的证据,”美国心脏病学会杂志》上,53卷,不。11日,第946 - 936页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. 李x m . Liu, r .太阳,y曾庆红,s . Chen和张平,“维生素D的营养状况和心血管疾病的风险(审查),“实验和医学治疗,11卷,不。4、1189 - 1193年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. p·安德森、e·里德伯和r . Willenheimer“原发性甲状旁腺功能亢进和心脏疫情。审查,”欧洲心脏杂志》上,25卷,不。20日,第1787 - 1776页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. w·香、j .香港、美国Chen等人“维生素D受体基因敲除小鼠的心脏肥大:系统性的作用和心脏肾素-血管紧张素系统,”美国生理内分泌和代谢》期刊上,卷288,不。1,E125-E132, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. t·d·奥康奈尔,j·e·巴里,a·k·贾维斯·m·j . Somerman和r·辛普森,”1,25-Dihydroxyvitamin D3调节心脏肌细胞增生和肥大,”美国生理学杂志》上,卷272,不。4、第2部分,H1759-H1769, 1997页。视图:谷歌学术搜索
39. Bae, s . s .辛格h . Yu j.y.李,b . r .赵和p . m . Kang“维生素D信号通路起着重要的作用在心肌梗死后心力衰竭的发展,“应用生理学杂志,卷114,不。8,979 - 987年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. e . g . Nabel说“心血管疾病”,《新英格兰医学杂志》上,卷349,不。1、60 - 72、2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 问:太阳、>和z的太阳,“使用干细胞的潜力和挑战对心血管修复和再生,”基因与疾病,1卷,不。1,第119 - 113页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m . l . Moreira p . da Costa Medeiros de Souza a, b . Gutfilen和p h . Rosado-de-Castro。”在活的有机体内跟踪与核医学细胞治疗心脏疾病,”干细胞国际卷,2016篇文章ID 3140120, 15页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. h·s·伯恩斯坦和d·斯利瓦斯塔瓦“干细胞治疗心脏病,”儿科研究,卷71,不。4、第2部分,491 - 499年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. r·k·沙玛,d . j . Voelker r·沙玛和h k . Reddy”理解的应用干细胞治疗心血管疾病,”干细胞和克隆:进展和应用程序,5卷,不。1,29-37,2012页。视图:谷歌学术搜索
45. m . Yousefi诉Hajihoseini w·荣格et al .,“胚胎干细胞interactomics:漫长的生物功能的开始,“干细胞的评论和报道,8卷,不。4、1138 - 1154年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. d . c . Kraushaar和k .赵“胚胎干细胞分化的表观基因组学,”国际生物科学杂志》上,9卷,不。10日,1134 - 1144年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. s . g . Nir r·大卫·m·Zaruba W.-M。弗朗茨,j . Itskovitz-Eldor“心血管修复人类胚胎干细胞,”心血管研究,卷。58岁的没有。2、313 - 323年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. a . m . Wobus g . Wallukat, j . Hescheler“多能老鼠胚胎干细胞能够分化成心肌细胞表达变时性反应肾上腺素能和胆碱能药物和Ca^{2 +}通道阻滞剂,”分化,48卷,不。3、173 - 182年,1991页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 黄和h·s·伯恩斯坦,”心脏再生使用人类胚胎干细胞:为未来生产细胞疗法,”再生医学,5卷,不。5,763 - 775年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 问:熊,l .你们,p . Zhang et al .,“生物能量学和功能细胞治疗的后果:激活内源性血管祖细胞,”循环研究,卷111,不。4、455 - 468年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. c·弗洛伊德和c . l .哑剧”前景多能干细胞心肌细胞在心脏细胞疗法和疾病模型,“细胞生物化学杂志》上,卷107,不。4、592 - 599年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. h . Ebelt m . Jungblut y . Zhang et al .,“细胞cardiomyoplasty:改善左心室功能与作用于心脏的细胞因子的释放,”干细胞,25卷,不。1,第244 - 236页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. k . n .艾维a . Muth j·阿诺德et al .,“微rna调控的细胞在老鼠和人类胚胎干细胞谱系,”细胞干细胞,卷2,不。3、219 - 229年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. d·韦伯,j . Heisig s Kneitz e .狼m . Eilers m·阿尔托,“嘿目标的表观遗传机制和特异性调节基因在ES细胞和心肌细胞,”分子和细胞心脏病学杂志》上卷,79年,第88 - 79页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. e . c . perinatal Y.-J。耿,j . t . Willerson成人干细胞治疗的角度来看,“循环,卷107,不。7,935 - 938年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m .日本村田公司、美国Tohyama和k .福田”最新进展的影响心血管再生医学临床疗法和药物发现,“药理学和治疗,卷126,不。2、109 - 118年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. e·福克斯和j·a·塞格雷”干细胞:新生。”细胞,卷100,不。1,第155 - 143页,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. r . Poulsom m·r·艾莉森,s . j .福布斯和n·a·莱特“成人干细胞可塑性,”《华尔街日报》的病理,卷197,不。4、441 - 456年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. p·比安科,m . Riminucci s Gronthos p·g·罗比,“骨髓基质干细胞:自然,生物,和潜在的应用,”干细胞,19卷,不。3、180 - 192年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 吴建,h . Sumiyoshi s北村,n . Nagaya“间充质干细胞减弱心脏成纤维细胞增殖和胶原合成通过旁分泌的行动,”2月的信,卷581,不。21日,第3966 - 3961页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. Cai, x, y . Zhang et al .,“间充质干细胞和防止心肌肥厚,心肌细胞相互作用”干细胞转化医学,4卷,不。12日,第1435 - 1425页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. r s•瑞帕,m . Haack-Sørensen y王et al .,“骨髓衍生的间充质细胞急性心肌梗塞后粒细胞集落刺激因子动员:结果干细胞在心肌梗死(STEMMI)试验中,“循环,卷116,不。11、补充I24-I30, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 诉Volarevic: Arsenijevic, m . l . Lukic和m .斯托伊科维奇博士“简洁点评:间充质干细胞治疗糖尿病的并发症,”干细胞卷,29号1,5 - 10,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. J.-Y。哈恩,周宏儒。曹,周宏儒。康et al .,“预处理的间充质干细胞生长因子的结合增强了缝隙连接形成,cytoprotective影响心肌细胞和心肌梗死的治疗效果,”美国心脏病学会杂志》上,51卷,不。9日,第943 - 933页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. c .西西里岛舞蹈奇门蒂,m·易卜拉欣et al .,“Cardiosphere条件媒体影响人类纵隔脂肪tissue-derived间充质干细胞的可塑性,”细胞移植,24卷,不。11日,第2322 - 2307页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. d . a . De Ugarte z阿方索,p . a .祖克et al .,“微分表达干细胞mobilization-associated分子multi-lineage从脂肪组织和骨髓细胞,”免疫学的信,卷89,不。2 - 3、267 - 270年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 答:舍弗勒和,的c•巴克勒”简洁点评:脂肪tissue-derived基质cells-basic和临床对小说的影响细胞疗法,”干细胞,25卷,不。4、818 - 827年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. l . Casteilla诉Planat-Benard,表哥,p . Laharrague和p . Bourin“血管内皮再生,”目前干细胞研究和治疗,5卷,不。2、141 - 144年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. Perea-Gil, m . Monguio-Tortajada c . Galvez-Monton a . Bayes-Genis f . e . Borras和s . Roura“临床前评价心脏脂肪祖细胞的免疫调节特性使用脐带血间充质干细胞:直接比较研究,“生物医学研究的国际ID 439808条,卷。2015年,9页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 郑胜耀m . Lee, j . Ha et al。”人类脐带血液低免疫原性的同种异体间充质干细胞在体外和体内,”生物化学和生物物理研究通信,卷446,不。4、983 - 989年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. g . Yannarelli诉达扬n . Pacienza C.-J。李,j·曼迪,a·基廷,“人类脐带血管周的细胞表现出增强心肌细胞重编程和实验性急性心肌梗死后心脏功能,“细胞移植,22卷,不。9日,第1666 - 1651页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. a·p·贝尔特拉米l . Barlucchi d Torella et al .,“成人心脏干细胞心肌再生,多功能和支持”细胞,卷114,不。6,763 - 776年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. p . Oettgen a·j·博伊尔,s·舒尔曼和j . m .兔心脏干细胞疗法”。需要优化的有效性和安全性监控。”循环,卷114,不。4、353 - 358年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. t . Asahara t . Murohara a·沙利文et al .,“隔离的假定的祖内皮细胞血管生成。”科学,卷275,不。5302年,第967 - 964页,1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. e . Oikonomou g . Siasos m . Zaromitidou et al .,”阿托伐他汀治疗可以改善内皮功能通过内皮祖细胞动员在缺血性心力衰竭患者中,“动脉粥样硬化,卷238,不。2、159 - 164年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. k .高桥和美国Yamanaka”诱导多能干细胞从小鼠胚胎和成年纤维母细胞的文化因素,定义”细胞,卷126,不。4、663 - 676年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 美国Boue f·冈萨雷斯,j . c . Izpisua Belmonte,“使诱导多能干细胞的方法:改变按菜单点菜,”自然遗传学评论,12卷,不。4、231 - 242年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. m . Csobonyeiova s波兰人,l . Danisovic”视角心血管系统诱导多能干细胞的再生,”实验生物学和医学,卷240,不。5,549 - 556年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. k . Narsinh k h . Narsinh和j·c·吴”派生人类诱导多能干细胞的心血管疾病建模、”循环研究,卷108,不。9日,第1156 - 1146页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. k . Schenke-Layland k·e·罗兹大肠旧金山et al .,“重组小鼠成纤维细胞分化成心血管和造血细胞谱系,”干细胞,26卷,不。6,1537 - 1546年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. z, a . Solanki a Hamilos et al .,“应用生物材料促进诱导多功能干细胞研究和治疗,”在EMBO杂志,34卷,不。8,987 - 1008年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. f·贾,k·d·威尔逊:太阳et al .,”源自人类“诱导多能性”细胞的病毒的minicircle向量,”自然方法,7卷,不。3、197 - 199年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. m .理念,j。傅,p . Delgado-Olguin et al .,“直接重组成纤维细胞成心肌细胞功能的因素,定义”细胞,卷142,不。3、375 - 386年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. 陈j . x, m·奎恩M.-A。多伊奇et al .,“低效使用Gata4成纤维细胞重编程为心肌细胞,Mef2c, Tbx5,”循环研究,卷111,不。1、50 - 55,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. k歌,Y.-J。南,x罗et al .,“心脏修复与心脏转录因子,重组non-myocytes”自然,卷485,不。7400年,第604 - 599页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. t . m . Jayawardena b . Egemnazarov e·a·芬奇et al .,“MicroRNA-mediated体外和体内心脏成纤维细胞直接重编程的心肌细胞,”循环研究,卷110,不。11日,第1473 - 1465页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. p·w·布里奇,大肠麦莎,p . Shukla et al .,“人类心肌细胞的化学定义的一代,”自然方法,11卷,不。8,855 - 860年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 李·侯y、x张et al .,“多能干细胞诱导小鼠体细胞的小分子化合物,”科学,卷341,不。6146年,第654 - 651页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. x Lu和t .赵”,使用万能干细胞临床治疗:希望和挑战,“基因组学、蛋白质组学和生物信息学,11卷,不。5,294 - 298年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. h .杨继金t . Ikuno m .武田et al .,“人类iPS cell-engineered心脏组织表与心肌细胞和血管细胞心脏再生,”科学报告第6716条,卷。4日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. m .通z Lv, l .刘et al。”老鼠产生四倍体互补主管“诱导多能性”细胞发育特性从胚胎干细胞类似但容易肿瘤发生,”细胞研究,21卷,不。11日,第1637 - 1634页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. k . Okita、t . Ichisaka和美国,“代细胞系诱导多能干细胞”自然,卷448,不。7151年,第317 - 313页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. t·赵Z.-N。张z荣,徐y“诱导多能干细胞的免疫原性,”自然,卷474,不。7350年,第216 - 212页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. c·e·帕斯a . Dereli-Oz s Negrini et al .,“诱导干细胞的基因组不稳定性,”细胞死亡和分化,18卷,不。5,745 - 753年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. 高木s Funakoshi k .杨爱瑾t . et al .,”心里增强移植、扩散和治疗潜在使用优化人类iPSC-derived心肌细胞,”科学报告》第六卷,ID 19111条,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. s . El Andaloussi马杰,x o .方法和m . j . a .木头,“细胞外囊泡:生物学和新兴的治疗机会,”自然评论药物发现,12卷,不。5,347 - 357年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. m·西蒙斯和g . Raposo Exosomes-vesicular为细胞间通信运营商,“当前细胞生物学的观点,21卷,不。4、575 - 581年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. Mathivanan和r·j·辛普森“ExoCarta: exosomal蛋白质和RNA的纲要,“蛋白质组学,9卷,不。21日,第5000 - 4997页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. m . Mittelbrunn c . Gutierrez-Vazquez c Villarroya-Beltri et al .,“单向转移microRNA-loaded液从T细胞抗原递呈细胞”,“自然通讯,卷2,不。1,第282条,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. r·c·莱亚斯兰,m·m·李et al .,“外来体由MSC分泌减少心肌缺血/再灌注损伤,”干细胞研究,4卷,不。3、214 - 222年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. c·李,s . a . Mitsialis m . Aslam et al .,“液调解cytoprotective行动间充质基质细胞在低氧诱导的肺动脉高压,”循环,卷126,不。22日,第2611 - 2601页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. m·汗e . Nickoloff t Abramova et al .,“胚胎干细胞液促进内源性修复机制,提高心肌梗死后心脏功能,“循环研究,卷117,不。1、52 - 64年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. l . Barile Lionetti诉,大肠Cervio et al .,“细胞外囊泡从人类心脏祖细胞抑制心肌细胞凋亡,改善心肌梗死后心脏功能,“心血管研究,卷103,不。4、530 - 541年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. k . r . Vrijsen j·p·g . Sluijter m . w . l . Schuchardt et al .,“心肌细胞祖细胞衍生液刺激内皮细胞迁移,”细胞和分子医学杂志》上,14卷,不。5,1064 - 1070年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. l . Chen y, y锅et al .,“心脏progenitor-derived液保护缺血心肌急性缺血/再灌注损伤,”生物化学和生物物理研究通信,卷431,不。3、566 - 571年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. r·c·赖t . s . Chen和s . k . Lim,“间充质干细胞外来体:一种新的干细胞治疗心血管疾病,”再生医学》第六卷,没有。4、481 - 492年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. p . Yde鲁如坤等,m·h·延森s .克里希纳和a . Trusina建模NF -κB细胞因子介导的炎症反应预测波组织,”BMC系统生物学5卷,第115条,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. a . Khosravi c·m·卡特勒·m·h·凯利et al .,“消除半衰期的测定纤维母细胞生长factor-23,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷92,不。6,2374 - 2377年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. y高桥,m . Nishikawa h . Shinotsuka et al .,“可视化和体内跟踪液的小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞在小鼠静脉注射后,“生物技术杂志,卷165,不。2、77 - 84年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. l . Biancone布鲁诺,m . c . Deregibus c . Tetta和g . Camussi“治疗潜在的干细胞源性间充质微泡的,”肾脏透析移植,27卷,不。8,3037 - 3042年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2016张只要李等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。