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干细胞国际/2016年/文章
特殊的问题

进步和新技术对干细胞临床应用口腔检查参与组成分泌腺和他们

把这个特殊的问题

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体积 2016年 |文章的ID 4209891 | https://doi.org/10.1155/2016/4209891

雅典娜Bakopoulou,穆, ”干细胞的牙科产地:目前的研究趋势和关键里程碑走向临床应用”,干细胞国际, 卷。2016年, 文章的ID4209891, 20. 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/4209891

干细胞的牙科产地:目前的研究趋势和关键里程碑走向临床应用

雅典娜Bakopoulou1和 穆对2

1部门的固定假体植入假牙修复术,牙科学院的亚里士多德大学塞萨洛尼基,塞萨洛尼基,希腊

2CNRS法国的大学运动科学研究所(ISM),法国马赛

学术编辑器:阿尔芒基廷
收到了 2016年5月25日
接受 2016年9月14日
发表 2016年10月13日

文摘

牙间充质干细胞(msc),包括牙髓干细胞(DPSCs),从人类脱落乳牙干细胞(棚),和干细胞从顶端乳头(SCAP),使用高度复杂的都已经被广泛地研究过了在体外和在活的有机体内系统,收益率大幅改善他们的有趣的生物学性质的理解。能力重建各种牙科和nondental组织和固有的血管生成,神经源性和免疫调节属性检查参与组成分泌腺的细致的主题和昂贵的各种团体的研究在过去的十年。关键里程碑成就为再生牙科临床实用程序,作为传统的生物材料替代治疗模块方法,提供再生口腔组织的损伤,而不是简单的“填补空白。“因此,验证这些巨大的进步至关重要的下一步是设计良好的临床试验的实施铺平了道路利用这些病人健康迷人的研究成果:这种开创性的技术的最终目标。综述论文提出了一种简洁的概述的主要生物学性质人类牙科msc、转化途径的关键“从替补到诊所。”

1。介绍

不同种类的多功能产后或成体干细胞(对asc)在过去的十年里已被确认在口腔内,提高一些替代疗法的有趣的前景再生牙科的新兴领域。口服对asc可以分为牙齿干细胞,包括牙髓干细胞(DPSCs) [1),从人类脱落乳牙干细胞(棚)2从顶端乳头,干细胞(SCAP) [3,4),以及nondental口服SCs,包括牙科毛囊干细胞(DFSCs) [5(PDLSCs)[],牙周韧带干细胞6),牙龈间充质干细胞(业务)7),口腔黏膜固有层中发现的干细胞(OMSCs)成人齿龈(8),骨髓间充质干细胞(BMMSCs)从orofacial骨头9(已经)[],Periosteum-Derived干细胞10),和唾液Gland-Derived干细胞(SGSCs) [11]。所有这些细胞被认为是居住在各自的“干细胞龛”间充质口腔组织和被称为间充质干细胞或多功能间充质基质细胞(msc) [12]。除了细胞来源于健康的组织,msc还可以隔绝损坏口腔组织,如发炎纸浆(13,14)或根尖周的囊肿15]。

有大量证据表明牙科msc驻留在一个静止,slow-cycling州人类纸浆或顶端乳头的血管周的利基市场16]。它进一步的遗传谱系追踪啮齿动物门齿,msc的牙髓可能驻留在双重起源,不仅喜欢的《忍者外传2》+周皮细胞组成的细胞,它的存在是紧密依赖组织多血管,还msc nonpericyte起源、促进组织生长和修复(17]。牙科MSC被认为起源于颅神经嵴,表达MSC和neuroectodermal SC标记。这些细胞符合最低标准规定的国际社会的细胞治疗(ISCT)在2006年[18],包括(1)坚持能力迅速塑料文化表面,(2)潜力trilineage向成骨分化,脂肪形成的,和chondrogenic表型在适当的诱导条件下,和(3)表达共同MSC的标记,如CD105, CD73, CD90、CD45的结合缺乏表达,CD34, CD14, CD11b, CD79a, CD19和HLA-DR。此外,牙科msc具有显著的人口异质性(19),最有可能连接到不同的发育阶段承诺,强化了表观遗传修饰发生在他们体外扩张(20.,21]。重要的是,最近的研究表明不仅干细胞/祖细胞的关键作用,还nonprogenitor支持细胞,成纤维细胞通过分泌发生受伤等多种生长因子和补充生物活性片段在牙质/纸浆再生过程,揭示的意义不同蜂窝组件的异构人口(22- - - - - -25]。

牙齿的重要优势之一msc与其他SC来源相比,如骨髓和脂肪组织,他们的更高的增殖能力,促进体外在足够的细胞数量的扩张(26,27];简单孤立的常规临床过程(例如,提取影响第三磨牙和前磨牙的原因矫正);和没有报道到目前为止,主要的不良反应,有关,例如,畸胎瘤的形成在活的有机体内应用程序(28]。以前的研究已经表明DPSCs有能力生产单细胞派生集落形成单位(cfu)存活较长时间没有衰老,展览(80 - 100)增殖率高于BMMSCs [1]。

绝大多数的已发表的研究提供了证据在体外multilineage分化潜力的牙科msc对骨的/牙原性的脂肪形成的,chondrogenic,神经性的,血管生成,肌原性的血统当种植条件定义文化19,28]。在活的有机体内研究,主要是在异位但少在原位动物模型,支持他们潜在的重组功能牙质/纸浆复合物混合陶瓷基板时(如羟磷灰石或磷酸三钙)(29日,30.),以及其他组织,如骨(31日],牙骨质[32],血管[33- - - - - -35),和神经组织(36,37]。最近,注意力一直集中在的生物属性过多的可溶性营养和免疫调节细胞因子产生的牙科MSC检查参与组成分泌腺(MSC),因为他们的血管生成、神经性和组织修复属性(38]。此外,越来越多的临床前和临床“概念验证”的研究已经开始提供大量证据表明牙科检查参与组成分泌腺msc和/或他们可以成功地用于牙科39,40)和nondental生物医学应用(41]。

考虑到上述所有,这篇综述旨在提供一个简洁的概述的主要生物学性质成人牙科msc(包括DPSCs、脱落和SCAP)是组织工程的关键(TE)应用程序;这些属性在牙科社区主要感兴趣的是他们的内在潜力再生高度支配血管(血管)和(神经发生)软、硬牙科组织(牙质/纸浆复杂、牙槽骨)。目前的研究趋势和关键里程碑成就,体现其再生牙科临床效用也将突出显示。

2。本地化和Immunophenotypic表征牙科msc

牙科MSC丰富表达细胞群(> 95%)MSC标记,例如,CD90、CD73,和几个细胞粘附分子(摄像头),主要是整合蛋白还钙粘蛋白(42),前者负责调停SC粘附细胞外基质(ECM)的蛋白质,后者和信息交互(43]。其中,CD29 / b1-integrin CD49(子单元b / a2整合素,d / a4整合素,e / a5整合素,f / a6整合素),CD51 / 整合素,CD61 / b3整合素和CD166 / ALCAM发现不定地表达了在不同类型的牙科msc、包括DPSCs、脱落,SCAP,进一步表明这些细胞群的异质性(19,28,42]。其他MSC标记,如CD146、CD105、CD106, STRO-1,可能显示变量表达式,依赖的类型和成熟度牙科MSC人口和个人间各种细胞捐赠者之间的差异(44]。尤其是STRO-1,标记识别出一个胰岛素不敏感,对血管周的细胞抗原决定基(45),被用于分离msc人口从人类牙髓(46和顶端乳头47)加强“具备干细胞”的特性和骨的/牙原性的分化潜能。Immunolocalization研究,此外,证明一个族群的SCs coexpressing STRO-1,血管周的标记CD146 [48)和外膜细胞抗原3 g5,驻留在这个利基成人髓内(16]。细胞表达另一组标记(STRO-1, CD90、CD105和CD146)也一起确认的血管和神经纤维髓组织(13]。最近,(49)结果表明,ALDH1, CD90、和STRO-1-positive细胞位于血管周的领域和神经纤维的牙科纸浆,指示的可能性的存在一个以上的SC利基。最后,最近的一份报告(50)发现了一个罕见的流式细胞术(1.5%)SCAP的族群,coexpressing NOTCH-3, STRO-1 CD146,据原位疣状,与血管有关。

所有类型的牙科msc还大量表达巢蛋白(神经干细胞),而其他的积极存在神经嵴SC标记(musashi-1,我snail-1 2、蛞蝓、Sox-9,等等)也报道,与他们的胚胎起源51,52]。酒井法子et al。53)也表明大多数DPSCs和表达几个神经谱系标记,包括巢蛋白、Doublecortin(克莱斯勒;神经祖细胞),βIII-tubulin(早期神经细胞),NeuN(成熟的神经元),GFAP(神经干细胞和星形胶质细胞),s - 100(雪旺细胞),A2B5, CNPase(少突细胞祖细胞)。其他不那么常见的标记,如CD44, CD9, CD10, CD13、CD59, MSCA-1,也被报告为表达DPSCs [54),而CD44和CD13也表达了在流55]。牙科msc,包括DPSCs [56),(57],SCAP [58),也显示变量,但增加表达胚胎SC标记,如Nanog Oct3/4, SSEAs(1、3、4、5),和更少的TRA-1-60程度和交易——1 - 8156),相比其他MSC类型(19BMMSCs等)。其他多能性标记,如SOX-2 MYC,不常出现在其他对asc,在牙齿germ-derived msc(已报告59]。最后,牙科CD45的msc缺乏表达CD31, HLA-DR,,在大多数研究中,CD14,虽然大多数但不是全部60- - - - - -62年)的研究报道缺乏表达CD117和CD34 (c - kit)。虽然ISCT最小标准表明,CD34表达的缺失是一个先决条件定义msc、更多的最近的研究表明,CD34表达在原始多能间质干细胞,但逐步消除细胞培养(63年]。之前它已经表明,CD34 / c - kit和STRO-1 coexpression证实神经嵴DPSC利基(56),同时,在最近的研究(61年)两种不同的(STRO-1 + / c - kit + / CD34−和STRO-1 + / c - kit + / CD34 +) DPSC亚种群有明显的干细胞特征的差异特征。

最后,在最近的一项研究[64年)的重要性CD271 / NGFR定义一个族群的DPSCs增强牙原性的分化潜能,相比其他(CD51 / CD140a和STRO-1 / CD146)亚种群也显示牙原性的分化能力,一直强调。这是按照研究BMMSCs表明CD271 / NGFR定义了一种罕见的但非常原始的子集(< 1%)的细胞群显示增强干细胞特征(65年]。

总结了牙科msc immunophenotypic特征表1。
牙科msc 积极的标记 消极的标记 检查参与组成分泌腺因素参与血管生成 检查参与组成分泌腺因素参与神经发生
干细胞从人类Exfoliatd乳牙(棚) CD90、CD73 CD105 CD146 STRO-1, CD44, CD13
巢蛋白、克莱斯勒βΙΙΙ-tubulin NeuN, GFAP, s - 100, A2B5 CNPase
Nanog、Oct3/4 SSEAs (3、4)		 CD11b
CD45
CD34
CD14
CD19
CD43		 VEGF-A、VEGF-C EG-VEGF (PK-1), HGF, igf - 1, FGF-2, SDF-1,自洽场,EGF, TIMP-1, 2, MMP-2, 3, 9日MCP-1, ANG, TGF-b 脑源性神经营养因子(GDNF、MCP-1 ED-Siglec-9, il - 6, NRCAM, GDF-15, NCAM-1,别说话,Nidogen-1 NRG-1, TIMP-1, 2, HGF,自洽场,MMP-2, 3、9日decorin, il - 22生成时,IL28A, IL-29,骨桥蛋白,自洽场,ANG, VEGF-A, EG-VEGF, VEGF-C,生长激素,胰岛素,PIGF TGF-b
牙髓干细胞(DPSCs) CD90、CD73 CD105 CD146 STRO-1、CD106, CD29, CD49, CD51, CD61、CD166 ALDH1, 3 g5, CD44, CD9, CD10 CD13、CD59, MSCA-1, CD24的研究
克莱斯勒CD271 / NGFR,巢蛋白,βΙΙΙ-tubulin NeuN, GFAP、s - 100, A2B5 CNPase, musashi-1,我,snail-1, 2,蛞蝓,Sox-9
Nanog、Oct3/4 SSEAs (1、3、4、5), notch 1、2、3		 CD45
CD34
CD14,
CD19 CD31、CD117 CD133
HLA-DR
 VEGF, uPA、引发TSP-1、IGFBP-3 TIMP-1, 4, MMP-9, PAI-1 (serpin E1)、血管内皮抑制素,ANGPT-1, ANG, DPPIV, EDN-1, PTX-3, PEDF (serpin F1), PDGF-AA和PDGF-AB / BB, MCP-1 据,神经生长因子、脑源性神经营养因子、NT-3 GDNF, MCP-1, VEGF, FGF-2, PDGF-AA和PDGF-AB / BB, MMP-9, ANG, TIMP-1 4
干细胞从顶端的乳头(SCAP) CD90、CD73 CD105 CD146 STRO-1、CD106, CD29, CD49, CD51, CD61、CD166 ALDH1, 3 g5, CD44, CD9, CD10 CD13、CD59, MSCA-1, CD34,研究,CD24, c - kit
CD271 / NGFR,巢蛋白,分析了无、CNPase musashi-1,我,snail-1, 2,蛞蝓,Sox-9
Nanog、Oct3/4 SSEAs (1、3、4、5), TRA-1-60 -运输- 1 - 81,等级2、3		 CD14
CD18
CD34
CD45
CD117
CD150		 DPPIV ANGPT-1, ANG, EDN-1 PTX-3, PEDF (serpin F1), IGFBP-1, 2, 3, TIMP-1, 4, TSP-1, VEGF, uPA、苯丙酸诺龙,HGF, FGF-7, PIGF (serpin E1) TGFb, CXCL-16, persephin, NRG1-b1 MCP-1 MDK NEGF-1 (PTN)、NEGF-2趋化因子受体CXCR4, MANF, AHNAK, NRP2, ANG, TIMP-1, 4, CXCL-16, NRG1-b1 MCP-1
表1
标记表达牙科msc(棚、DPSCs SCAP)和secretomes因素确定。

3所示。牙科msc分化潜力和旁分泌活动在体外和在活的有机体内

3.1。骨的/牙原性的分化潜力的牙科msc和牙质/纸浆和骨突组织的再生

最突出的特点之一牙科msc有关牙科TE应用取决于他们的牙原性的分化潜能。以前的研究已经表明牙科msc、包括DPSCs棚,SCAP,有能力分化成odontoblastic血统在体外和再生牙质/ pulp-like复合物或骨突组织ectopically和牙齿和植入物(29日,31日,66年(文献中总结表2)。
⁢牙科msc 骨的/牙原性的分化 ⁢血管生成分化 ⁢神经源性分化
在体外 在体外和/或在活的有机体内(骨或牙质/浆) 在体外 在体外和/或在活的有机体内 在体外 在体外和/或在活的有机体内
从人类脱落乳牙干细胞(棚) (26,98年] (2,53,55,60,67年,82年,85年,89年,90年,93年- - - - - -95年] (67年] (119年,120年] (57,67年,142年,143年] (36,53,148年,150年]
牙髓干细胞(DPSCs) (14,21,26,49,51,54,59,61年,88年,97年,123年] (1,13,53,55,56,62年,67年,69年- - - - - -81年,84年,113年,114年] (51,59,67年,115年,123年] (62年,116年- - - - - -118年,121年,122年,126年- - - - - -128年] (51,54,59,61年,67年,135年- - - - - -139年,143年,144年,147年] (53,56,116年,140年,141年,151年,152年]
干细胞从顶端的乳头(SCAP) (4,44,47,50,97年,98年,102年,104年- - - - - -106年,108年,110年- - - - - -112年] (52,76年,99年- - - - - -101年,103年,106年,109年] (58,124年,125年] (121年] (47,52,144年] (145年,146年]
表2
关键在骨的引用/牙原性的、血管生成和神经源性分化潜力的牙科msc在体外和体内。

具体地说,DPSCs已经证明能力分化成odontoblastic-like细胞与细胞极性特征(67年]。当播种到牙质,DPSCs可能转换成odontoblast-like细胞极化细胞体和细胞过程扩展到牙本质小管(68年]。此外,在最近出版的工作利用转录组分析成不同的成熟阶段,p38 / MAPK信号已被确定为关键路径控制成牙质细胞分泌活动,因此一个关键分子目标的治疗应用DPSCs [40]。

早期的报告显示,DPSCs掺杂羟基磷灰石/磷酸三钙(HA / TCP)导致免疫力低下小鼠异位pulp-dentin-like组织复合物的形成(1,6,69年]。Iohara et al。70年)结合三维细胞颗粒和骨形成蛋白2 (BMP-2)诱导修复性牙本质形成的狗截肢纸浆模型。同一组也详细的可能性,使用一个小分支CD31−/ CD146−和CD105 +细胞浆再生(71年,72年)和后来的研究描述了影响粒细胞集落刺激因子(g - csf)和年龄对牙髓再生主机(73年,74年]。在另一项研究中,DPSCs播种到胶原蛋白支架存在牙本质基质蛋白1 (DMP-1)诱导形成pulpal-like组织(75年]。同样的,当植入扩大免疫缺陷小鼠的牙根,DPSCs显示合成新成立的象牙质和血管pulp-like组织(76年),从而提供利用前景DPSC移植完成后再生。

其他在活的有机体内研究表明DPSCs在骨再生的能力,在各种动物模型,包括临界规模的修复颅顶的缺陷(77年- - - - - -79年)和节段性肺泡缺陷在新西兰兔模型(80年),以及植入osteointegration能力增强的实验犬下颌骨缺损(网站81年]。猪牙髓干细胞播种在TCP支架还可以再生下颌骨缺损symphyseal地区minipig模型(82年]。

值得注意的是,各种脚手架材料不同的化学、物理、力学特性被选择用于纸浆使用牙科msc /牙质和骨再生协议,包括长期的多孔生物陶瓷(例如,哈,βtcp、或生物活性玻璃)、天然分子介质持续时间(例如,胶原蛋白、壳聚糖、透明质酸的抗酸水凝胶,和蚕丝蛋白),投影灯和聚合物,如聚乙醇酸(PGA),聚乳酸(PLA),或它们的组合39,83年]。此外,可注射水凝胶(包括自组装多畴的肽(84年)和商业混合Puramatrix™) [85年)已经提出了纸浆再生的能力在生理条件下形成nanofibrous矩阵。最近的研究也提出了软化/化学处理牙本质矩阵(tdm) [86年]或低温贮藏处理牙本质矩阵(CTDM) [87年理想的生物支架),由于其良好的力学性能和能力作为水库dentinogenesis-related增长/形态形成因素[88年];这也验证了在活的有机体内研究[89年,90年]。最后,策略提高干细胞/支架接口还包括公司的各种生物活性分子(29日),作为第三个组件的TE三合会(细胞/支架/生长因子)。这种生长因子的应用程序没有干细胞,细胞归巢与细胞移植策略,也被认为是更临床转化完成后再生的方法。基于这一概念,异位牙pulp-like组织的再生使用基本成纤维细胞生长因子(b-FGF)、血管内皮生长因子(VEGF),或血小板源生长因子(PDGF)与一组基底的神经生长因子(神经生长因子)和骨形态形成蛋白7 (BMP-7)据报道[91年),而其他研究取得了完整的牙髓再生pulpectomized成熟狗牙用基质细胞衍生factor-1a——(SDF-1a)加载丝素蛋白支架没有DPSC移植(92年]。

重要的相似之处,但也在骨的差异/牙原性的分化潜能,已报告流。关键的研究三浦et al。2)表明,特点是有能力在活的有机体内,但只有四分之一的克隆可能产生异位dentin-like组织。流还可以形成一个有免疫缺陷的小鼠中模板,诱导宿主鼠成骨细胞来修复的招聘非常大小的颅顶的缺陷(93年]。最近,这是表明DPSCs和棚结合富含血小板血浆(PRP)能够再生血管周围骨组织牙科植入物在狗和小狗模型,分别是(55]。最近的报告也显示,5年低温贮藏棚还能够增殖并接受骨没有免疫反应在狗[9毫米下颌缺陷94年),并加强在兔下颌骨牵引成骨模型(95年]。

尽管这些研究显示的成骨的优惠与牙原性的分化潜能,其他研究也报道说,能够分化成功能性在体外(2)和再生组织的架构和细胞结构类似于生理牙髓播种时的生物可降解支架准备在人类牙片和移植到免疫缺陷小鼠89年]。它最近表明,流能产生功能性牙髓时注入支架(Puramatrix或rhCollagen)到全身的牙根(85年]。

最近和有趣的研究映射的潜在分子流和DPSCs确定几种不同监管基因之间的差异(96年]。其中高机动小组AT-hook 2 (HMGA-2)蛋白,阻止细胞相关标记,连同几个扩散基因显示,摆脱一个健壮的表达式,而ECM的基因,如我胶原蛋白、纤连蛋白、信号分子,如VEGF、纤维母细胞生长因子受体1 (FGFR-1)和胰岛素生长因子受体1 (IGFR-1)是调节在DPSCs,暗示了更有能力自我更新和增殖和DPSCs信号和矩阵合成。

最后,SCAP表现为一个细胞群相似,但显著不同,DPSCs [97年]。虽然顶端乳头神经根髓的前身组织(18),它是一个结构上不同的区域由一个细胞种类区分开。SCAP已报告显示增殖率更高,人口倍增,牙科组织再生能力,STRO-1表达式与DPSCs[相比68年]。此外,SCAP显示更高的生存素表达端粒酶,两种蛋白质细胞增殖的关键(4]。相比之下,SCAP已被证明表达低水平的标记,如牙本质涎蛋白(DSP),细胞外基质Phosphoglycoprotein (MEPE)、转化生长因子受体2 (TGFbRII)和血管内皮生长因子受体(VEGFR1) DPSCs相比19]。最近的一项研究表明重要的矿化组织的矿物组成的变化在体外通过各种类型的牙科msc (98年]。SCAP和剥离产生一个高度矿化矩阵相比,碳酸DPSCs但结晶度较低和替换。

研究表明,SCAP能够区分成odontoblastic-like细胞(97年和成骨细胞99年]在体外后,进入血管牙质/ pulp-like复合物,移植到免疫缺陷小鼠,在一个合适的载体衬底(4,68年]。此外,移植SCAP root-shaped HA / TCP块内涂有PDLSCs minipig降低提取插座的门牙证明的成功再生的根/牙周结构已经下了瓷冠(One hundred.]。此外,SCAP可以使用嵌入式牙骨质细胞生成水泥/编织骨突组织/骨突细胞;然而,产生的矿化组织的确切性质是不确定101年]。

虽然SCAP没有仔细调查DPSCs,几个报告晚些时候提供重要的见解的特定分子机制负责SCAP生物反应不同的微环境,面积提供数据用于未来的再生策略的设计目标牙科TE。关键因素归纳证明中表现出重要作用SCAP骨的/牙原性的分化BMP-2 [102年],BMP-9 [103年],BMP-2和VEGF的结合104年]。其他的研究凸显了核转录因子的重要性我(NFIC)已知参与根发展的规定(105年),其监管与转化生长因子-交互β1 (TGF -β1)在诱导牙原性的转换SCAP的106年]。在最近的一项研究中,纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1),被认为是关键因素诱导牙原性的分化SCAP的107年]。最后,许多研究也密切研究SCAP的信号通路调节牙原性的分化;在这其中,微分激活ALK5 / Smad2和MEK / ERK (108年),规范与BMP-9 Wnt协同109年),切口(110年),规范NF -κB (111年],ERK和物信号通路与机械应力刺激被表示为一个重要的角色在承诺SCAP的分化112年]。

必须指出的是,关于一个严重问题在活的有机体内研究针对周围牙齿和骨骼再生功能完成后复合物或植入物是这样一个事实,大多数都是在异位移植模型进行的,主要是皮下注射到老鼠免疫功能不全的(13,29日,67年,76年),和更少的程度在大鼠肾胶囊(113年]。相比之下,只有少数的尝试在正交的大型动物实验(狗或迷你猪)由一个唯一的研究小组(70年- - - - - -73年),可能在相当大的经济成本与动物福利相关的伦理问题。最近,根在minipigs植入模型涉及的中间部分根从包含DPSCs提取新鲜猪门齿充满了支架,然后植入新鲜postextraction插座设计。这提供了宝贵的动物(尽管不是原位)模型模拟临床情况(114年]。

当前的纸浆回复协议最近也被系统地回顾了Fawzy El-Sayed et al。30.]。从1364年筛选文章作者选择五个研究的定量分析遵循特定的包含/排除标准。他们发现,干细胞移植与大大增强再生纸浆和牙质每根管总面积相比,控制。一个孤独的研究报告在毛细血管/神经单位表面积和发现神经和毛细血管的密度明显大于干细胞/祖cell-transplanted纸浆与控制(72年]。作者强调定量评估的缺乏再生组织的数量和缺乏共识定义再生过程的主要成果,包括神经、血管,软、硬组织/牙本质再生的主要限制多数在活的有机体内研究。也提到过,结论是组织学评估的基础上,没有额外的功能神经支配和血管化测试提供一个更全面的评估功能纸浆/牙质再生。有趣的是,大多数研究显示高的风险选择、性能检测和报告的偏见。这种偏见的主要原因是由于这一事实的研究没有进行样本大小计算,提高统计能力,而缺乏标准化实验动物模型和类型的缺陷是一个显著的异质性的原因。此外,没有split-mouth设计应用,而聚类统计单位在同一动物是一种常见的做法。最后,随机化的治疗和炫目的考官是很少有研究报道。

3.2。血管生成的属性牙科msc
3.2.1之上。内皮分化转化潜力的牙科msc

鼓励优秀的“可塑性”的牙科msc、有限数量的研究试图探讨内皮分化转移的潜力DPSCs [51,62年,115年- - - - - -118年),(119年,120年],SCAP [58,121年)的专业angiogenesis-inductive媒体(总结表2)。msc的内皮转变这些研究主要是显示典型的upregulation内皮细胞(EC)标记,如PECAM-1 VEGFR-2、vWF、VE-cadherin和功能分析,进一步证明了这一点,如人工基底膜上形成capillary-like结构或其他能力矩阵或吸收Acetylated-Low密度脂蛋白脂肪酶(Ac-LPL),但也不同在活的有机体内化验,包括鼠标基底膜基质化验和鸡肉绒毛膜尿囊的膜(CAM)化验33,34,122年]。

根据在体外研究中,coculture DPSCs [123年]或SCAP [124年)与ECs显著提高血管生成ECs的潜力,特别是在低氧条件下(124年,125年]。摆脱分化成VEGFR-2 / CD31阳性EC-like细胞已被证明通过VEGF / MEK-1 / ERK信号通路(120年]。此外,小鼠的VEGFR-2-dependent函数DPSCs pericyte-like细胞已经被证实,因为shRNA击倒VEGFA的表达减少,产生的VEGFR-2 VEGF受体,Ephrin b - 2和血管基底膜基质密度降低插头在活的有机体内(118年]。最后,SCAP短期接触血清,葡萄糖,和缺氧(SGOD)条件已被证明是有效的在诱发proangiogenesis计划,就是明证激活VEGF / VEGFR和组/领带通路(58]。这些结果证实,牙科msc可以显示相当大的适应性严重不利的微环境条件,进行快速内皮转变而不是激活细胞凋亡。

尽管令人鼓舞的数据,实际上大多数的上述研究表明但未能证明功能和同质在体外msc分化成ECs,这表明它可能不准确将EC-switched msc指定为成熟的ECs,而是作为一个中间EC-like人口,主要支持的典型功能成熟的ECs或旁分泌的方式主要是代理(如下分析)。因此,额外的微环境信号的识别更详细的分子机制的理解负责扭曲牙科msc为成熟ECs可以构成的一个关键步骤利用他们在TE neoangiogenesis来源。

除了在体外数据,额外的证据在活的有机体内研究能证明了分化成ECs播种时的生物可降解支架和移植到免疫缺陷小鼠89年]。DPSCs单独或主要在coculture与人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)封装在三维多肽水凝胶矩阵(PuraMatrix)能够支持细胞存活、迁移、血管和毛细血管网络形成和再生pulp-like组织移植后小鼠(126年]。Iohara et al。127年]能够隔离并描述一个高度vasculogenic一边人口的小分支(SP)的CD31−/ CD146−猪牙germ-derived牙科msc,在以后研究CD31−纸浆分数被成功地用于重建血液流动和毛细血管密度在小鼠后肢缺血模型中,诱导神经发生在脑缺血模型中,最后以异位血管再设立一个纸浆根移植模型(116年]。类似的结果被报道为人类DPSCs显示,诱导血管生成的能力,减少梗塞大小在心肌梗死大鼠模型(128年]。

3.2.2。血管生成的属性牙科检查参与组成分泌腺MSC

尽管鼓励数据的内皮分化转化潜力牙科MSC、显著的证据表明,MSC移植后局部或全身性的速度交付在活的有机体内仍然有问题地低(< 10%129年]。这与其他一些证据表明msc的血管生成影响主要来源于分泌的可溶性因子,如生长因子、细胞因子、趋化因子、细胞外基质蛋白和蛋白酶,甚至遗传物质(130年)作为响应各种微环境线索(总结表1),而不是他们的内皮分化转移。越来越多的兴趣的调查MSC检查参与组成分泌腺”“增加识别的MSC的自分泌/旁分泌作用对许多生物功能,包括细胞增殖、分化、信号、细胞凋亡、血管和神经发生。此外,脱细胞方法的使用提供了几个优势与问题相关的免疫原性,致瘤性,和传播感染,,虽然目前被认为非常低的自体疗法与成人msc,在“概念验证”仍在调查临床研究各领域进行医学和牙科。

牙科msc (DPSCs和SCAP)已经被最近的研究显示分泌,在不同的压力条件下,几个职业,antiangiogenetic因素能够刺激内皮细胞活性和功能(58,121年]。特别是,它已经表明,DPSCs分泌几个proangiogenic因素(VEGF,单核细胞趋化蛋白1 - (MCP-1),引发,胰岛素样生长因子结合蛋白3 (IGFBP-3)和尿激酶纤溶酶原激活物(uPA))和抗血管新生因子(的金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP-1)、纤溶酶原激活物Inhibitor-1 (PAI-1)、血管内皮抑制素,和血小板反应蛋白- 1 (TSP-1)),血清剥夺条件下(117年),而在同一组微分后的研究观察检查参与组成分泌腺血管生成表达式在各种牙科MSC类型,包括DPSCs SCAP, DFSCs [121年]。有趣的是,DPSCs和SCAP引起主导proangiogenic效应在体外和在活的有机体内DFSCs相比,将血管生成应用程序的一个有吸引力的细胞来源。随后,它已经表明,在血清葡萄糖和氧气不足(SGOD)条件下,SCAP释放更高的数字和数量的proangiogenic因素(血管生成素、IGFBP-3和VEGF)和较低的抗血管新生因子(Serpin-E1、TIMP-1 TSP-1)相比,草皮或SD,仅提供洞察最优预处理策略SC-based治疗受损/缺血性组织[58]。最近,检查参与组成分泌腺SCAP已经广泛异形(131年];发现共有2046个蛋白被释放,包括趋化因子、血管生成、免疫调节、抗凋亡、神经保护因子,ECM蛋白质。SCAP分泌比BMMSCs显著更多的趋化因子和神经营养因子,而BMMSCs分泌更多的ECM蛋白质和proangiogenic因素。

重要注意的是,由msc分泌各种可溶性因素可能发生通过胞外分泌或释放细胞外囊泡(EVs)。这些包括液(30 - 100海里,来自细胞内微泡)或微泡(100 - 1000 nm大小,来自等离子体膜)(132年]。最近的一项研究表明,DPSC-derived液抑制carrageenan-induced小鼠急性炎症(133年]。这是其他原因归因于这样一个事实:breakefield包含膜联蛋白A1,充当中介的antimigratory影响糖皮质激素,从而抑制水肿形成。

3.3。神经源性牙科msc的属性
3.3.1。神经源性分化转化潜力的牙科msc

目前开展的多项研究都强调了内在神经源性分化潜力的牙科msc(总结表2),归因于他们的胚胎神经嵴来源(134年]。DPSCs(51,135年- - - - - -141年),流(36,57,142年,143年),而SCAP(4,47,125年,144年- - - - - -146年]显示增强的潜力分化成各种神经血统,包括多巴胺能细胞和神经胶质细胞功能活跃,主要建议牙科msc用于再生治疗一些神经退行性疾病(37]。值得注意的是,牙齿msc,虽然仍处于未分化状态,持续表达神经干细胞/祖的标记,以及成熟的神经细胞,包括SOX-2 tenascin C, ENO-2, MAP2ab, c-FOS,巢蛋白、神经丝(NEF-H和NEF-L),神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、bIII-tubulin, Microtubule-Associated蛋白2 (MAP-2),和许多其他人143年]。然而,数据关于牙齿的神经分化潜力msc似乎改变为不同的细胞类型和他们的巨大身体的亚种群研究出版日期(37),防止安全比较结论关于任何一个细胞类型的优越性在再生神经组织。

现有文献的概述实际上揭示了广泛的多样性中遇到的神经分化协议迄今使用不同的研究小组。这种复杂性与(1)文化微环境(2)单或最新的应用研究多级分化协议经常交替细胞悬液(球状体的形式/ neurospheres)与贴壁细胞培养系统,和(3)生物端点探索研究。

关于细胞培养条件下,不同的基质,主要poly-l-lysine [36,57,140年),poly-l-ornithine有/没有核纤层蛋白(147年),明胶(4,47),更很少其他基质,已经被使用,而在大多数研究直接文化culture-treated聚苯乙烯(61年,125年,135年,137年,138年,141年,144年)最常见的实践形式。然而,比较研究的缺乏使结论衬底的另一个可能的优越性。关于neuroinductive文化媒体,大多数研究主要使用的Neurobasal或传统杜尔贝科修改鹰的媒介DMEM / F12媒体在他们的神经分化协议。这些是用于与各种神经补充剂(最常见的B27 (36,125年,142年,144年,148年,149年),而且N2的混合物组成的胰岛素,转铁蛋白,黄体酮,硒,腐胺(137年]和insulin-transferrin-selenium(其)补充(54)或其组合(143年)在无血清的方法。另外,在其他的研究中,与传统媒体补充胎牛(FCS)或胎牛血清(的边后卫)至少一期预孵化阶段(135年]。除了这些补充剂、各种生长因子、表皮生长因子(EGF)和主要碱性纤维母细胞生长因子(FGF-2),少一个程度上,神经生长因子(神经生长因子),生成3 (NT-3),脑源性神经营养因子(BDNF),声波刺猬(嘘),神经胶质细胞Line-Derived神经营养因子(GDNF),等等,被用来诱导神经成熟。这些是另外neuroinductive支持的小分子,如beta-mercaptoethanol 5-azacytidine,视黄酸,dibutyryl环腺苷酸(dbcAMP) 3-Isobutyl-1-Methylxanthine (IBMX)、二甲亚砜(DMSO)、叔丁基羟基茴香醚(BHA), forskolin,氢化可的松(37]。所有这些因素和补充剂中使用的各种研究,整体从而无法定义一个理想的文化微环境或神经诱导的方法。

神经分化在大多数这些研究评估神经标记的表达(如NCAM、GFAP、GAP-43 GABA, NeuN, bIII-tubulin, synapsin,了无,和橄榄球37]),而很少进行功能评估。方法大部分应用于确认功能神经转换包括膜片箝压敏电阻器Na的分析+或者K+渠道(139年- - - - - -141年,147年)和细胞内钙荧光检测2 +通量在刺激与神经递质(135年]。

最后,少数研究执行在活的有机体内骨髓间充质评估细胞移植和移植牙神经标记表达式(140年),还因为神经疾病治疗各种实验动物模型。Predifferentiated SHED-derived neurospheres被应用于帕金森大鼠的纹状体和行为障碍的显著提高而注入的控制未分化剥离报告(36]。类似的结果诱导神经成熟后脱落在帕金森大鼠多巴胺能neuron-like细胞移植(150年]。此外,移植neural-induced流在大鼠脊髓损伤(SCI)模型导致下肢运动功能的完全恢复148年]。上述研究的支持,未分化的神经入伍前的msc在活的有机体内移植神经表面受体的表达增加,因此嫁接效率到神经系统,有可能改善临床结果。在最近的一个非常有趣的研究中,整个顶端乳头被移植在SCI(半切术)模型,移植的人类相比SCAP内纤维蛋白水凝胶(146年]。值得注意的是,SCAP的交付在原来的利基(整个顶端乳头)改善步态和胶质反应性降低,而古典TE方法细胞扩张和交付3 d支架。这突出了干细胞的三维组织的重要性和周围的微环境。最后,另一个重要的组在活的有机体内佐佐木等所进行的研究。151年,152年]。他们用硅胶管管道充满胶原凝胶含有鼠DPSCs和设法桥实验大鼠面神经的差距。在随后的研究中,(152年缝合时]同一组取代了硅材料的降解PLGA管容易再吸收同时促进神经再生。

3.3.2。神经性的牙科检查参与组成分泌腺MSC的属性

有越来越多的证据质疑的能力牙科msc移植后分化成神经元功能在活的有机体内和支持的想法,他们的神经源性行动主要是对血管生成的情况下通过多种神经营养因子中分泌的产品和代理以旁分泌的方式(表1)。酒井法子et al。53DPSCs]表明,移植到老鼠SCI损伤导致功能恢复,尽管只有胶质神经元分化而不是被观察到在这些极端条件下,表明paracrine-mediated行动。米德等人。153年]声称DPSCs可能分化成神经元和有限无法集成到视网膜,移植后。同一组发现DPSCs更有利的检查参与组成分泌腺神经营养,富含神经生长因子、脑源性神经营养因子,和NT-3与BMMSCs[相比154年),有效促进生存和neuritogenesis / axogenesis bIII-tubulin积极的视网膜细胞移植后进入眼睛的玻璃体;这种效应是中和后加入特定的fc受体抑制剂,整体显示旁分泌作用。其他研究已经报道了多种神经营养因子的存在,包括神经生长因子、脑源性神经营养因子,NT-3,据,GDNF, VEGF, FGF-2 [53,154年- - - - - -156年在检查参与组成分泌腺DPSC。最后,DPSCs g - csf动员的所分泌的神经营养和血管生成因子(BDNF, GDNF, IGF,神经生长因子,VEGF)能够再生有髓纤维在大鼠坐骨神经缺损模型(157年]。

一系列研究neuroregenerative /检查参与组成分泌腺神经保护棚的属性也已经发表的群Mita等人使用各种神经疾病实验模型。他们发现SHED-derived,无血清条件培养液(SHED-CM)改善认知功能在一个阿尔茨海默病小鼠模型(158年)和增强经济复苏后的局灶性脑缺血大鼠鼻内管理(159年]。此外,SHED-CM后颅内政府与围产期hypoxia-ischemia-induced脑损伤小鼠产生抗炎环境,减少组织损失,并显著提高了神经系统的结果将M1促炎的M2抗炎的环境。后者主要是归因于MCP-1的分泌唾液的分泌Ectodomain结合Ig-Like Lectin-9 (ED-Siglec-9)在SHED-CM[28蛋白质检测160年]。这些结果也验证了其他组织,SHED-CM用于周围神经再生神经差距大鼠坐骨神经差距模型(161年]。最近的一项研究也调查SHED-derived液囊的神经保护作用,突出paracrine-mediated行动的另一个机制(162年]。

相比DPSCs和剥离,小数据到目前为止存在检查参与组成分泌腺SCAP的神经源性活动。最近的一项研究[145年]表明SCAP释放BDNF负责触发目标引导轴突在体外和在活的有机体内如图所示,通过微流控和基底膜基质植入实验。玉等人也发现几个检查参与组成分泌腺SCAP的神经营养因子,包括Midkine (MDK) Pleiotrophin (PTN),中脑的Astrocyte-Derived神经营养因子(MANF)、成神经细胞Differentiation-Associated蛋白质(AHNAK)和Neurophilin 2 (NRP2)。

因此,我们似乎可以得出这样的结论:牙科msc的neuroregenerative /神经性质主要是对通过旁分泌机制,而不是在他们的潜力在活的有机体内神经表型分化为成熟。目前的研究趋势是专注于预处理策略来提高神经源性牙科检查参与组成分泌腺MSC的性质,是一种有效的替代治疗模块对干细胞移植治疗神经退行性疾病的治疗。

4所示。建立Clinical-Grade牙科临床应用前msc和挑战需要克服

尽管过多的TE方法的非常有前途的结果发布到日期的应用牙科msc的再生各种组织,很少临床试验主要在形式的新的方法论范式或“概念验证”(I / II期、安全/功效)研究已经开展或正在进行。这是在迅速完成与越来越多的临床试验使用其他MSC来源(主要是BM-MSCs)在治疗各种骨/关节、心血管、神经、免疫、血液疾病(数据上发现的https://clinicaltrials.gov/)。msc的独特的生物价值在于为组织形成细胞分化潜力的组合和paracrine-mediated血管再生/再生的再生组织,免疫抑制或免疫调节“甲板”限制下概率不良反应(163年]。

然而,的一个基本因素仍然阻碍广泛临床应用MSC-based疗法是其中遇到的困难体外clinical-grade扩张,xeno-free msc在良好生产规范(GMP)条件下,按照欧盟法规2003/94 / EC (164年)(GMP是质量保证的一部分,确保产品始终如一地生产和质量控制标准适合于其预期用途和市场营销所需的授权),按照欧盟法规(1394/2007)(165年)建立了先进的疗法的临床使用医药产品(ATMPs)。这些都是定义为“生物医药产品包含组成的活细胞或亚细胞与生物功能分数”。AMTPs不属于同一类别的药物或移植,因为(1)它们包含可行的同种异体或自体的细胞经历体外实质性的操作(定义在欧盟法规1394/2007,附件1)和(2)他们可能会应用于“异源使用,”也就是说,在网站不是生理上存在或执行生物功能他们通常不参与。ATMPs被认为是细胞医药产品(CBMPs)含有活细胞或组织。CBMPs是“医药产品提出了属性,或使用或管理,人类为了治疗,预防和诊断疾病的药理,免疫和代谢行为是由细胞或组织“(166年]。

最近有关这一课题的文献质疑表观遗传(如归巢受体/配体表达,细胞因子和生长因子生产、家族承诺/分化、衰老和编程)(20.,21)和基因改变(例如,转换、融合和基因转移)发生在扩张文化(167年)可能影响干细胞的治疗潜力积极或消极的方式。例如,显示的变化可能是有益的应用程序根据目标组织,但系统性管理不利,反之亦然。自早期发展足够数量的高质量的SCs段落是任何安全的细胞疗法治疗的先决条件,相当大的努力一直投入评估培养过程对干细胞行为的后果,特别是在发展可靠的标准化协议的形式标准操作程序(sop)通常用于描述(1)表型和遗传稳定性的培养牙科msc、(2)功效在目标组织再生,(3)允许人口翻倍在衰老之前成为一个问题,(4)没有微生物,病毒,真菌,支原体,内毒素,在培养细胞或其他污染,和(5)缺乏致瘤性、毒性、免疫原性,强调在最近的报告讨论当前挑战走向临床应用牙科msc (168年,169年]。从这些报道很明显,缺乏可靠的鉴定方法和评估参考标准的每一个上述重要参数提出了发展的一个主要障碍cGMP-grade细胞和各自的CBMPs。

其他参数,重要的已经努力取代动物血清中使用传统媒体由于其高度可变,常常未知成分,与血清蛋白质免疫相关风险,潜在的朊病毒疾病的传播(170年]。考虑在MSC血清成分的显著影响维护和multilineage分化(171年),努力取代它与自体或同种异体血清或专有血清媒体不明的配方不同的公司尚未验证的功效,而他们的使用仍然受到高昂的成本。需要开发化学定义媒体能保持“具备干细胞”没有影响MSC功能,免疫调节特性,表型仍然是一个重要的问题需要克服cGMP MSC(生产172年]。

除了建立clinical-grade牙科msc、标准作业程式必须还开发了连续的每个步骤导致临床应用包括(1)扩大文化系统产生所需的细胞数量的基础上,有针对性的治疗目标(上游工序);这可能包括数以千计数以十亿美元计的细胞的大小取决于缺陷;实现这个目标的主要问题是在捐赠者和重大的变化派生的细胞系,这可能大大复杂化文化为大规模生产规模在自动化和并行培养系统173年];(2)收获(最好是通过机械方式或使用重组酶和环鸟苷酸酶过程避免porcine-derived胰蛋白酶或类似的试剂(174年]),体积减少,和隔离所需的细胞群(下游具备);细胞隔离,特别是基于molecular-tagging方法已被用来净化牙科msc通过使用特定的分子标记;在这些方法中,fluorescence-activated细胞排序(流式细胞仪)主要用于提供的优势multiparametric分析几个标记(175年];虽然最近流式细胞仪系统已经升级到cGMP函数(176年),他们有能力有限对大规模MSC处理和相当高的成本;相同的预订可以磁性和adsorption-based细胞分离系统(mac),被认为是代表“黄金”标准细胞纯化方法,但是他们也有有限的可伸缩性和低功效获得高细胞数(177年];(3)加载到相应的运营商和保留的最后ATMP安全条件直接或后应用程序。后者需要健壮的低温贮藏过程中以最小的负面影响细胞生存和“具备干细胞”特征178年]。而传统慢慢冷冻和rapid-thawing液态氮或其气相法是“先进”的方法(179年),其他方法如玻璃化的“开放把稻草”方法使用高冷冻保护剂浓度和岩石抑制剂治疗一起提出了flash在液氮冻结导致更高的细胞存活率(180年]。然而,直接接触液态氮被认为是一个主要的缺点,因为它可能会增加样品之间的交叉污染的风险。它仍然是相当具有挑战性,所有上述步骤,一般都用于研究目的,必须优化,升级,和标准化cGMP的条件下进行,其次是质量评估以确保交付的细胞产品的安全性和有效性,使整个过程非常复杂,非常耗时。

其他科学、技术、政策和商业开发之前需要解决的挑战和障碍也广泛的牙科临床应用MSC治疗使用商用ATPMs取代生物材料在临床牙科治疗方法目前被使用,在一个坚实的,以证据为基础的方式。另一个具有挑战性的点被认为是在牙科MSC疗法在临床的应用目前牙科是大多数应用生物材料和临床方法尽管报道生物和技术并发症高总体存活率和成功率181年]。此外,他们与无生命威胁疾病;因此任何新颖的替代疗法需要证明有明显优势建立作为临床常规流程。

医学文献相比,非常有限的出版工作目前存在的发展clinical-grade牙科msc和相关ATMPs。为了避免血清媒体,Tarle et al。182年)评估化学定义无血清培养系统的能力来有效地扩大和保持干细胞的性质和PDLSCs。虽然这些细胞扩散在无血清条件更低的利率,他们multilineage分化潜力和微分84杆细胞相关基因的表达显示血清介质相比,只有细微的差别,从而验证应用程序这样的无血清,cGMP条件为他们的安全有效的扩张。同一组提出了优化使用纤连蛋白血清中一个重要的组成部分的初始复苏DPSCs从纸浆活检无血清条件下183年]。Lizier et al。184年开发协议的扩大大量牙科msc在机械传输(即早期的段落。,没有酶处理)到新的文化菜,从而最大限度地减少损失风险具备干细胞”。“其他小说等大规模扩张的细胞培养系统提出了细胞工厂和生物反应器作为其他口服MSC类型(非常有效169年]。然而,没有研究到目前为止存在于这些系统的应用程序到牙科MSC扩张,这将是重要的目标优化3 d微环境对牙科TE。

最近的一份报告(185年)描述制造策略DPSC-based ATMPs提高驾驶安全性,有效性和一致性的GMP生产。作者提出的使用影响第三磨牙的年轻健康的捐赠者之间的5和7 Nolla发展阶段(即。,从完整的皇冠高达三分之一的根),完成理想的牙科MSC来源。关于培养条件,他们提议外植体培养而不是酶解离,虽然这两种方法与优点和缺点(186年,187年),都是能够恢复的大约100万个细胞从一个2周内第三磨牙。作者还提出了文化的预涂板的人类胎盘胶原蛋白我三世,GMP试剂的使用,如TrypLe®或Accutase®,和无血清,clinical-grade培养基。最后,他们被认为是典型的MSC标记如CD105, CD90、CD73 ISCT提出作为表达的几个MSC人口,因此被非特异性和提出了一个大型和multiparametric immunophenotyping至关重要。

基于上述,clinical-grade的发展过程,xeno-free GMP-compliant牙科msc文化和各自的牙科MSC-based CBPMs临床前和临床评价见图1。


图1
过程clinical-grade发展、xeno-free GMP-compliant牙科MSC文化和各自的牙科MSC-based CBPMs临床前和临床评价。

5。牙科MSCs-Based临床试验

大量的研究已经发表使用msc orofacial骨骼的再生,包括窦增大和再生的大型——(腭裂、牙槽嵴增大、上颌骨替换,下颌骨折,替换,和放射性骨坏死病例)或小型骨缺陷。这些研究,主要包括案例报告/系列的几个一起随机对照临床试验(相关的),系统地回顾了Padial-Molina et al。188年和Jakobsen et al。189年]。在大多数这些研究,BMMSCs和一定程度上的其他MSC类型如periosteum-derived MSC或脂肪tissue-derived MSC已经使用。这些细胞被培养在增长媒体包含牛血清自体血清或其他媒体和细胞增长是preinduced或者没有preinduced对成骨细胞移植前分化。

相比之下,很少使用牙科msc迄今已发表的临床研究。连续两个群Papaccio研究et al。190年,191年]报道自体DPSCs的使用,结合胶原蛋白海绵,修复人体下颌骨骨缺损后提取第三磨牙。作者报道最佳垂直骨修复手术后三个月和完整的牙周组织修复第二磨牙。他们还评价骨质量三年移植后,发现一个完全紧凑而不是松质骨是最终的结果,没有任何严重的临床意义。值得注意的是,这些研究进行了在缺乏上述普遍接受的协议GMP-compatible DPSCs的生产。中岛美嘉et al。192年)发表了一系列研究的潜力调动DPSCs再生纸浆在狗pulpectomized牙齿和在此基础上他们用等待宣布启动了一项临床试验。这将提供重要的见解的潜力将牙科MSC-based纸浆再生成临床现实。最后,除了已发表的研究,电子搜索的https://clinicaltrials.gov/数据库的关键字“间充质干细胞”导致595临床试验(不含11撤回),应用msc在各种医疗条件,而只有4使用牙齿干细胞临床试验已经开始,分析表中描述3。
标题 类型的细胞 治疗 疾病 阶段 数量的科目 (估计)竣工日期 端点 结果 Clinicaltials.gov标识符
(1) 牙周再生慢性牙周病患者接受干细胞注射治疗 同种异体人类DPSCs 在当地牙周局部注射缺陷 慢性牙周疾病 招聘 40 2016年12月 改善基线牙槽骨体积和临床参数,包括探测深度(PD)、临床依恋水平(CAL) Quigley-Hein菌斑指数(QHI),出血在探测(BoP) 没有报道 NCT02523651
(2) 使用间充质干细胞牙槽骨组织工程为例唇腭裂患者 流(自体) 应用msc在胶原蛋白和羟基磷灰石生物材料(Geistlich Bio-Oss®)的缺陷 牙槽骨TE对唇腭裂患者
(二级肺泡移植矫正治疗完成后)		 未知的 5 3月16日 数量和质量的再生骨(CT扫描) 在所有5例骨形成结束6个月后观察肺泡间隙 NCT01932164
(3) 振兴不成熟恒牙使用脱落细胞坏死纸浆 流(自体) 应用scaffold-free SHED-derived颗粒 不成熟恒牙髓坏死 招聘 80年 2017年7月 牙髓活力测试仪浆状态评估;牙髓血管再生通过激光多普勒流量计检查;临床检查的指数也,顶端关闭的程度;的速度增加,根长度;和根管管壁厚度的变化。 没有报道 NCT01814436
(4) 影响外源的间充质干细胞在骨整合的牙科植入物 同种异体人类DPSCs 干细胞的植入是下降的解决方案坚持3分钟,这样细胞植入钛表面之前放置在截骨术 改善移植骨整合 招收的邀请 10 2017年2月 评价中小学稳定测量使用共振频率分析(RFA)。 没有报道 NCT02731586
表3
目前注册临床试验使用牙科mschttps://clinicaltrials.gov/数据库。

6。结论

尽管目前的研究方法的约束和限制,得出这样的结论:牙科msc是安全的,包括DPSCs棚,SCAP,都已经被广泛地研究过了在过去的几年中牙科研究使用高度复杂的社区在体外和在活的有机体内系统;这导致了大量的了解他们独特的生物属性。因此,各种成分的生物工程牙齿组织如牙质,纸浆或牙槽骨使用牙科MSC-based TE方法现在已经实现了。此外,“概念验证”的研究whole-tooth再生(193年- - - - - -195年)是最迷人的最新进展,然而,尽管有趣的可能性开放,仍有相当大的工作需要进一步实现“临床现实。“然而,仍然是主要的挑战:如何将结果非常费时,费力的,和昂贵的研究被翻译成临床治疗病人可用模块;是谁的最终接受者这突破性的技术。巩固牙齿的临床效用msc在再生牙科检查参与组成分泌腺和/或他们的,迫切需要设计良好的起始相关的针对各种口腔组织的再生治疗。这将允许一个完整的理解的使用这些技术所涉及的潜在风险,刺激努力克服任何问题,并创建一个可行的治疗选择,一个潜在的里程碑的应用科学临床设置。

缩写

Ac-LPL: Acetylated-Low密度脂蛋白脂肪酶
AHNAK: 成神经细胞Differentiation-Associated蛋白质
和: 血管生成素
ANGPT-1: 检验1
对asc: 成体干细胞
ATMPs: 先进的治疗药品
脑源性神经营养因子: 脑源性神经营养因子
底部钻具组合: 叔丁基羟基茴香醚
BMMSCs: 骨髓间充质干细胞
BMP-2: 骨形成蛋白2
凸轮: 鸡绒毛膜尿囊的膜
摄像头: 细胞粘附分子
CBMPs: 基于单元的医药产品
菌落: 集落形成单位
CM: 条件培养基
据: 睫状神经营养因子
CTDM: 低温贮藏处理牙本质矩阵
CXCL-16: 趋化因子配体(C-X-C主题)16
dbcAMP: Dibutyryl环磷酸腺苷
克莱斯勒: Doublin或Lissencephalin-X(编码克莱斯勒基因),大多数称为Doublecortin
DFSCs: 牙科毛囊干细胞
DMEM: 杜尔贝科修改鹰的媒介
DMP-1: 牙本质基质蛋白1
DMSO溶液: 二甲亚砜
DPPIV: Dipeptidyl Peptidase-4
DPSCs: 牙髓干细胞
DSP: 牙本质涎蛋白
ECM: 细胞外基质
EDN-1: 内皮素1
ED-Siglec-9: 唾液的分泌Ectodomain结合Ig-Like Lectin-9
表皮生长因子: 表皮生长因子
EG-VEGF (PK1): 内分泌Gland-Derived血管内皮生长因子或Prokineticin-1
电动汽车: 细胞外囊泡
的边后卫: 胎牛血清
FCS: 胎牛血清
FGF: 纤维母细胞生长因子
FGFR-1: 纤维母细胞生长因子受体1
GABA: γ-氨基丁酸
GAP-43: 生长相关蛋白43
g - csf: 粒细胞集落刺激因子
GDF-15: 生长分化因子15
GDNF: 神经胶质细胞Line-Derived神经营养因子
GFAP: 胶质原纤维酸性蛋白
GMP: 良好生产规范
业务: 牙龈间充质干细胞
HA / TCP: 羟基磷灰石/磷酸三钙
HGF: 肝细胞生长因子
HMGA-2: 高机动组AT-hook 2
HUVEC: 人类脐静脉内皮细胞
IBMX: 3-Isobutyl-1-Methylxanthine
igf - 1: 胰岛素样生长因子1
IGFBP: 胰岛素样生长因子结合蛋白
IGFR-1: 胰岛素生长因子受体1
IL: 白介素
ISCT: 国际社会的细胞疗法
MANF: 中脑的Astrocyte-derived神经营养因子
MAP-2: Microtubule-Associated蛋白2
MCP-1: 单核细胞趋化蛋白1
MDK: Midkine
MEPE: 细胞外基质Phosphoglycoprotein
MMP的: 基质金属蛋白酶
msc: 间充质干细胞和间充质基质细胞
NCAM-1: 神经细胞粘附分子1
NFIC: 核因子我
NFL: 神经丝
神经生长因子: 神经生长因子
NRCAM: 神经细胞粘附分子
NRG-1-B-1: Neuregulin Beta 1
NRP-2: Neurophilin 2
分析了无: 神经元特异性烯醇酶
NT-3: 生成3
OMSCs: 口腔黏膜干细胞
PAI-1 (serpin E1): 纤溶酶原激活物Inhibitor-1
PDGF: 血小板源生长因子
PDLSCs: 牙周韧带干细胞
PEDF (serpin F1): 色素Epithelium-Derived因素
职业: 聚乙醇酸
PIGF: PhosphatidylInositol-Glycan F类生物合成
计划: 聚乳酸
PRP: 富含血小板血浆
已经被: Periosteum-Derived干细胞
PTN: Pleiotrophin
PTX-3: Pentraxin 3
SCAP: 干细胞从顶端的乳头
自洽场: 干细胞因子
科学: 脊髓损伤
SCs: 干细胞
SDF-1a: 基质细胞衍生Factor-1a
SGSCs: 唾液Gland-Derived干细胞
流: 乳牙干细胞从人类剥落了
嘘: 声波刺猬
标准作业程式: 标准操作程序
别说话: 肿瘤坏死因子a转化酶
tdm: 治疗牙本质矩阵
TE: 组织工程
TGFb: 转化生长因子β
TGFbRII: 转化生长因子β受体二世
TIMP: 的金属蛋白酶组织抑制剂
TSP-1: 血小板反应蛋白- 1
uPA: 尿激酶纤溶酶原激活物
VE-cadherin: 血管内皮钙粘蛋白
VEGF: 血管内皮生长因子
VEGFR-1: 血管内皮生长因子受体
vWF: 血管性血友病因子。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

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