诱导多能干细胞的进步作为帕金森病模型

文摘

近年来,诱导多能干细胞(万能)被广泛用于研究帕金森病(PD)的机制。从患者体细胞SNCA(α-核蛋白),LRRK2(富亮氨酸重复激酶2),PINK1(PTEN引起的假定的激酶1),帕金变异和个体携带GBA(β葡糖脑苷脂酶)已经成功地诱导突变,随后的细胞则分化成多巴胺(DA)神经元。重要的是,一些透析相关细胞表型,包括α-核蛋白聚合,mitophagy、受损的线粒体DNA和线粒体功能障碍,这些万能模型中描述,进一步研究了PD的发病机制。2007年,高桥等人,Vodyanik生成等人则从人类首次体细胞。自那时以来,病人派生疾病建模则是应用,药物发现和筛查、自体的细胞替代疗法,和其他生物的应用程序。iPSC的研究已经成为一个热门话题在广泛的领域。综述总结了PD患者的最新进展的派生iPSC模型致病机制调查和潜在的临床应用,尤其是他们承诺策略在药理研究和DA神经元移植疗法。然而,iPSC移植的挑战仍然存在,它有很长的路要走,才能用于临床应用。

1。介绍

诱导多能干细胞)的细胞则是类似于他们的形态,人类胚胎干细胞自我更新能力和分化潜能的细胞。2007年,高桥等人,Vodyanik等人诱导成年人类体细胞则通过转移的一系列特定的转录因子(Oct4、Sox2 Klf4,原癌基因或Oct4 Sox2, Nanog, Lin28) (1,2],它代表了一种新的方法来生成特定疾病患者的多能干细胞。从那时起,万能的研究进入一个新的里程碑。高桥和生成Vodyanik万能逆转录病毒转录因子和致癌基因原癌基因,增加致瘤性的风险和其他副作用。同时,低效率的矢量表达式可能会限制万能干细胞的分化潜能。克服潜在的安全风险和低效率,协议的重新编程的细胞则和DA神经元生成不断被改进。更安全、更有效的方法使用nonintegrating向量,合成改性mRNA,和小分子(SB431542、PD0325901和Thiazovivin)而不是转基因的整合一直试图在许多研究中,可以直接激活转录因子的表达在iPSC代通过不同的方式。此外,生成的过程中可以严格地控制和减少不确定性风险的基因改变和转换到最大程度。新方法不仅节省时间,而且提高编程效率和安全性(3- - - - - -7),它提供了一个替代疾病建模策略和临床研究。

2。帕金森病

帕金森病(PD)是第二个最常见的迟发性神经退行性疾病,临床表现为一系列的运动动作迟缓等症状,休息震颤、僵直,和姿势不稳定由于多巴胺(DA)神经元变性在黑质致密部(SNpc),伴有睡眠障碍,认知能力下降和其他nonmotor症状(8]。帕金森病是一种复杂的疾病与环境因素和遗传因素的结合。大约10%的PD患者有积极的家庭历史和一系列的基因等SNCA,LRRK2,VPS35,帕金,PINK1,DJ-1,PLA2G6,ATP13A2克隆在家族PD患者(9]。PD的发病机制仍然是难以捉摸的;线粒体功能障碍,α-核蛋白积累、mitophagy和氧化应激反应被认为发挥重要作用在PD的发生8]。

在过去的几百年中,帕金森病的治疗方法逐渐稳步发展。多巴胺能治疗是最有效的药物治疗PD症状,脑深部刺激(DBS)时,进入一个新时代的人类神经网络调制,大大地提高了病人的生活质量(10]。自从发现高桥和Vodyanik则来自病人的体细胞开辟了一条新途径,探索PD的机制和开发干细胞个性化治疗策略。

3所示。则为PD模型

多年来,则来自病人,然后分化成disease-relevant细胞类型已经广泛用于模拟疾病的表型和致病机制的研究取得了很大的进步。的神经系统疾病,patient-derived则被用来区分为运动神经元,星形胶质细胞,DA神经元,或其他细胞类型的疾病的影响。则来自阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),脊髓性肌萎缩(SMA),和PD患者的基因突变是成功地分化成神经细胞,和疾病病理表型已确定在这些细胞。此外,病人iPSC-derived神经细胞提供了一个直接洞察早期和进步在疾病病理交替变化,进一步概括的分子发病机制的疾病(11- - - - - -14]。

由于PD是一种与多巴胺(DA)神经元的进行性变性疾病,iPSC分化DA神经元似乎是适当的模型来解释PD的生理和病理机制。正如上面描述的,则可以由特定的转录因子,病毒载体或其他小分子,然后分化成DA神经元。DA神经元分化的方法包括有针对性的差异化和直接血统转换。有针对性的差异化策略类似于胚胎干细胞(ESC)感应,已广泛用于区分DA神经元,和协议不断修改或完善。钱伯斯和他的同事们证明,2009年与‘诺金’和SB431542的结合,两种抑制剂SMAD信号在分化和效率的iPSC分化可以改善,它允许完整的归纳成神经细胞(15]。第二种策略获取DA神经元的直接血统转换。体细胞可以首先诱导为神经前体细胞(iNPCs),然后分化为星形胶质细胞和DA神经元。更重要的是,作为一代iNPCs是一个循序渐进的过程,捐献者转录因子发挥作用随着时间的推移,这降低了肿瘤的风险。直接血统的转换提供了一种新的人类细胞来源干细胞替代治疗和药物发现中的应用并筛选[16,17]。

2009年,Soldner生成等人则从零星的PD患者通过使用修改过的慢病毒携带loxP网站首次在集成前病毒侧面。这种策略不仅改善重组的效率,而且还允许的转基因序列生成细胞则无重组因子(14]。在过去的几年中,从患者体细胞SNCA,LRRK2,PINK1,帕金突变和高危个体携带GBA突变已经成功地诱导和分化成DA神经元的细胞则。在这些技术的帮助下,PD的发病机制变得更加清晰。

3.1。SNCA

SNCA编码α-核蛋白蛋白质。错义突变(如A53T、E46K A30P)和基因组乘法(重复和三倍)SNCA据报道在许多常染色体显性PD患者。患者SNCA突变的特点是SNpc和DA神经元的损失α-核蛋白聚集在PD的碱(病理特点8]。然而,明确的致病机制造成的SNCA变异仍然是难以捉摸的,尽管人们普遍认为α-核蛋白聚集和细胞毒性可能导致神经元变性的过程中(18,19]。

2011年,Soldner生成等人则从两个早发性PD患者A53T和E46K突变结合锌指核酸酶- (ZFN)介导的基因组编辑和iPSC技术,但是这些细胞的表型变化没有报道(20.]。的积累α-核蛋白在DA神经元是一种常见的病理变化在PD患者中,也存在于iPSC DA神经元生成来自患者SNCA三倍。2011年,迪瓦恩和拜耳PD患者的报道α-核蛋白三倍(AST)和影响控制显示异位表达上没有差别α-核蛋白。当分化成DA神经元的数量α在AST -核蛋白是一倍的神经元与神经元控制。此外,AST神经元对过氧化氢诱导氧化应激更敏感,进一步充实的角色α在PD -核蛋白积累和氧化应激21,22]。而且,他们的研究结果与以前的研究一致从患者血液和脑组织SNCA表现出更高水平的三倍α-核蛋白与控制(23]。

3.2。LRRK2

LRRK2是富亮氨酸重复激酶家族的一员,编码一个蛋白质GTPase和激酶功能。的功能障碍LRRK2据报道与树突神经受损有关分枝和自噬24,25]。LRRK2家族性帕金森病的基因突变是最常见的原因。突变包括N1437H R1441C, G2019SLRRK2据报道在常染色体显性PD患者和G2019S是迄今为止最常见的突变,德系犹太人(中尤其普遍8,26]。

来自PD患者的细胞则G2019S突变被产生在很多组。氧化应激,α-核蛋白积累、自噬和受损的线粒体DNA被报道在这些iPSC-derived DA神经元和PD的发病机制进一步调查。与DA神经元的影响相比,G2019S-iPSC-derived DA神经元更敏感的氧化应激(如过氧化氢,mg - 132)或蛋白酶体压力诱导细胞凋亡,他们也表现出增加α-核蛋白长期培养后蛋白质水平(27,28]。除了它在氧化应激和角色α-核蛋白蛋白质积累、自噬清除受损和形态学改变(包括神经突的数量的减少和神经突分枝)中可以看到这些DA神经元(29日]。更重要的是,另一项研究显示,受损的线粒体DNA (mtDNA) G2019S-iPSC-derived DA神经元,并能够逆转的损害锌指nuclease-mediated修复。这意味着mtDNA损伤可能引起的LRRK2突变,氧化应激,α-核蛋白积累,自噬与受损mtDNA受损可能发挥交互作用过程中PD (30.]。

3.3。PINK1

PINK1编码mitochondria-targeted激酶,可以保护神经细胞压力诱导的线粒体功能障碍(8]。2013年,Rakovic等人证明,则来自PINK1突变携带者缺乏内生帕金水平开始mitophagy经线粒体膜电位损失由于泛素化障碍,建议PINK1可能扮演一个重叠的角色帕金在mitophagy [31日]。2011年,由等人报道,突变体PINK1iPSC-derived DA神经元受损的招聘帕金线粒体去极化,增加线粒体拷贝数,和PGC-1 upregulationα。更重要的是,另一项研究报道,慢病毒超表达野生型PINK1在这些DA神经元能够恢复的易位帕金线粒体,进一步验证之间的联系PINK1和帕金(32]。此外,这些细胞显示线粒体膜电位下降,线粒体复杂的活动,这是与以前的研究结果一致从其他组33,34]。因此,由Rakovic生成有价值的细胞模型类似于报告的表现型PD患者和突出的重要性PINK1突变导致线粒体功能障碍在PD的发病机制。

3.4。帕金

帕金编码一个组件的E3 ubiquitin-ligase复杂,介导对蛋白酶体降解底物蛋白的定位。除了与PINK1共同作用在mitophagy和氧化应激,帕金也与多巴胺自稳态有关。从患者iPSC-derived DA神经元帕金自发突变中DA吸收减少,增加DA释放。也有水平的增加活性氧(ROS)在这些神经元线粒体功能障碍的结果,这表明帕金可以提高精度的DA DA(神经传递,抑制氧化35,36]。此外,这些细胞表现出类似G2019S-iPSC-derived神经元病理变化,包括的积累α-核蛋白与路易体的形成及其相关(35]。

此外,突变体帕金iPSC-derived DA神经元神经突的长度和复杂性减少由于不稳定的微管,可被overexpressing拯救野生型帕金在这些神经元。他们的研究结果支持,微管稳定维持神经元形态的复杂性,和功能障碍帕金损害赔偿不仅DA神经元的形态,而且神经元生存(37]。

3.5。GBA

GBA一种溶酶体膜蛋白质编码β葡糖脑苷脂酶(也称为酸β葡糖苷酶)的基因突变导致积累醣脂类基质溶酶体,导致常染色体隐性溶酶体储存disorder-Gaucher疾病(38]。

突变GBA被认为是帕金森病的一个危险因素在不同民族39,40]。葡糖脑苷脂酶缺乏症和溶酶体功能障碍被认为是一个重要的致病机制PD (41]。2012年,恐慌等人报道,iPSC-derived DA神经元从戈谢病患者表现出高水平的α-核蛋白蛋白质和巨噬细胞清除能力的减退因葡糖脑苷脂酶(GCase)缺乏症。相反,过度的αGCase -核蛋白可以抑制细胞内贩卖,这可以减少溶酶体GCase的活动(42,43]。研究结果表明a-synuclein积累和GCase缺陷之间的双向效应,进一步支持的重要作用α-核蛋白神经毒性和autophagy-lysosomal通路在PD的过程中发生。

虽然万能干细胞来自患者病因或高危突变已经成功地模仿PD,进一步说明疾病的致病途径,神经退化在PD的发病机制仍然是难以捉摸的。进一步研究iPSC-derived DA神经元的其他基因突变(如患者VPS35,DJ-1,PLA2G6)需要PD模型,阐明发病机理。

4所示。万能的潜在临床应用

一起把所有上面描述,patient-derived则似乎是一个理想的模型来概括疾病表型和疾病的病理变化,这些细胞能够分化成任何类型的细胞的人体疾病建模和机制探索。事实上,则作为潜在的细胞的临床应用工具,其中一些甚至取得了可喜的成果。则来源于PD患者申请药物发现,替代疗法,或其他生物应用,旨在实现个性化治疗和改变生物医学临床应用研究。

4.1。万能模型在药物发现

在2012年,库柏DA神经元生成等人从个人携带PINK1 Q456X, LRRK2 G2019S,和R1441C突变。他们发现这些细胞更容易PD相关化学毒素缬氨霉素和concanamycin a .此外,突变PINK1 iPSC-derived显示增加神经元线粒体活性氧(mro)浓度,低浓度的缬氨霉素是补充道。伴随着这些神经元的增加的mro,谷胱甘肽(GSH)的程度,一个重要的抗氧化剂,防止造成的损害的mro的浓度,是降低了。重要的是,这些化学毒素诱导的损害可能获救的辅酶Q10,雷帕霉素,GW5074体内基因LRRK2(一种激酶抑制剂)。他们的研究结果表明,iPSC-derived细胞药理研究的理想模型,辅酶Q10,雷帕霉素,GW5074可能挽救受损的DA神经元和防止进行性变性(44,45]。

4.2。万能细胞替代疗法

基于干细胞治疗PD可以追溯到30年前;从那以后,科学家们一直在努力推进治疗和有不同的结果。2008年,门德斯等人报道,PD患者从胎儿中脑DA神经元植入细胞悬浊液没有病理活了14年。最近,另一组报道长期临床结果胎儿中脑的组织(富含多巴胺能成神经细胞)移植两种PD患者,表现出其运动症状改善的任何药理多巴胺能治疗。他们的发现证明了DA神经元移植可以提供一个长期的症状缓解PD患者(46,47]。另一方面,一些重大的副作用,如graft-induced运动障碍和肌张力障碍,发生在胎儿nigral移植病人(48,49]。考虑这些副作用,使用DA神经元干细胞移植在PD患者仍存在争议。

高桥等人之后,Vodyanik等人诱导成人体细胞为万能的一系列转录因子(Oct4、Sox2 Klf4,原癌基因或Oct4 Sox2, Nanog,和Lin28), DA神经元移植的PD患者变得更可行的和容易操作。则可以从人类体细胞获得,避免了使用人类胚胎的道德问题进行研究。然而,致瘤性的风险和其他不可预测的副作用是由于病毒载体插入和原癌基因致癌基因激活(50]。

近年来,许多研究已经报道,移植iPSC-derived神经元能够提高缺血性中风的再生和功能恢复大鼠模型(51,52]。值得注意的是,运动能力的改善PD大鼠模型中被发现后人类派生诱导神经干细胞的移植(iNSCs)大鼠的纹状体。此外,体内研究证明这些iNSCs得以生存和分化成DA神经元,这表明iPSC-derived神经元移植可以替代丢失的神经元细胞和救援受损神经元的功能(53,54]。把负面影响之外,病人的躯体细胞衍生iPSC移植可能是一个潜在的个性化细胞治疗帕金森病或其他退行性疾病在未来战略与很少或没有免疫反应。

5。挑战和未来的发展方向

如上所述,万能干细胞来自患者不同的基因突变或携带危险突变是一个理想的模型来进行PD病理生理机制研究。其潜在的应用在药物发现和细胞替代疗法,将支持一个改善了患者的生活质量。

尽管iPSC技术仍在进行中,大大提高了临床试验的加速发展,仍然存在一些挑战和限制在iPSC PD的移植。首先,万能的病毒载体插入诱导转录因子,这是伴随着致肿瘤性或其他不利影响。更安全、更有效的传导方法一直试图在许多研究中,这些新方法的成功应用将不仅节省时间而且提高编程效率和安全性(3- - - - - -7]。直到现在,还没有研究报道在PD病人使用iPSC-derived神经元用于移植。其次,因为我们人类是一个综合复杂的系统,不同的细胞类型可以发挥彼此互动的作用。虽然万能PD模型,可以将这些细胞很难揭示人类的具体病理生理学状态。最后但并非最不重要,帕金森病是一种神经退行性疾病,移植神经元是否函数作为长期的预期仍然是未知的。此外,道德问题移植前还应该考虑(55]。综上所述,需要进一步的调查iPSC-derived DA神经元移植在啮齿动物和非人灵长类动物评估长期的临床益处和潜在的不利影响。iPSC-based治疗的道路走向临床应用是有前途的,但是我们仍然有很长的路要走。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的主要国家基础研究发展计划(2011 cb510001)和中国国家自然科学基金(81371405,81371405,81371405,81361120404,81430023,,81130021)。

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