干细胞/祖细胞的参与肝和胆再生

文摘

壁龛含有干细胞/祖细胞存在于不同解剖位置沿着人类肝内胆道树和腺泡。最原始的干细胞/祖细胞,干细胞/祖细胞(BTSCs),胆道驻留在peribiliary腺体遍布大肝外和肝内胆管。BTSCs多功能,可以区分对肝脏和胰腺细胞的命运。这些领域的矩阵化学及其他特征定义。郝林运河(小叶)胆管门静脉周的发现和控制肝干/祖细胞(HpSCs),参与更新的小肝内胆管和肝细胞和cholangiocytes先兆。也包含前体移植的肝星状细胞和endothelia,巨噬细胞,和有一个矩阵化学丰富的透明质酸,最低限度硫酸蛋白聚糖,胎儿胶原蛋白和层粘连蛋白。微环境提供关键信号驱动HpSC激活和分化。新发现的第三个领域是中心周围的肝腺泡内,包含Axin2 +单能性的hepatocytic祖细胞连接的侧边界endothelia形成中央静脉,并有助于成熟肝细胞的正常周转。他们的关系其他干细胞/祖细胞是未定义的。干细胞/祖利基市场有重要意义对肝脏再生医学和胆道树和致病过程中导致这些组织的疾病。

1。介绍

胆道树是一个复杂的网络相互连接的导管,排泄胆汁入十二指肠(1]。它可分为肝内和肝外的部分。肝内胆道树是由小(运河郝林,小叶,胆管小叶间导管、和隔膜管)和大型(区域和节段)胆管(BDs) [2,3]。

Cholangiocytes专业和异构的上皮细胞,衬里BDs (4]。特别是小cholangiocytes线小肝内BDs,而大cholangiocytes线大肝内和肝外BDs (4]。有趣的是,小型和大型cholangiocytes差异的基础上他们的维度,超微结构(初级纤毛的缺失或存在),功能,和增殖能力(4- - - - - -7]。此外,小型和大型管道有一个单独的胚胎学的起源。导管盘子,发现在胎儿和新生儿的肝脏,引起小肝内BDs,而肝憩室的伸长和成型产生大肝内和肝外BDs(图1)[2,8]。

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图1

胚胎干细胞/祖细胞的壁龛在胆道树。(一)人类胎儿肝脏(20周胎龄)。免疫组织化学,细胞角蛋白(CK) 7。门管区周围的导管板存在,包含CK7 +细胞(箭头)。原来放大:10倍。(b)人类胎儿肝管在肝门(20周胎龄)。免疫荧光Sox9和CK7。Peribiliary腺体(绿色箭头)源自outpouches表面的上皮细胞肝管(红色箭头)。原来放大:20 x。

在成人中,有多个领域的干细胞/祖细胞驻留在不同的位置沿胆道人类和利基市场发现在肝实质内。那些在peribiliary胆道内腺体(pbg)和包含尤其是原始干细胞数量,表达内胚层的转录因子相关的肝脏和胰腺,多能性基因,甚至标记表明基因签名重叠与肠道干细胞(9]。胆道树干/祖细胞(BTSCs)支持大型肝内和肝外BDs的更新1]。郝林运河(小叶)胆管,小胆树的分支,是利基含肝干/祖细胞(HpSCs)和参与小肝内BDs的更新和再生肝实质的10,11]。第三集,发现中心周围的肝腺泡内新发现的,由Axin2 +单能性的hepatocytic祖细胞相连的侧边界endothelia形成中央静脉和构成成熟肝细胞的前体细胞在正常肝脏营业额和温和的再生反应(12]。

2。胆道树干细胞/祖细胞(BTSCs)

HpSCs旁边的小分支内胆道树,第二个干细胞/祖细胞利基是位于大肝内和肝外BDs (13]。BTSCs代表干细胞/祖细胞室位于百事装瓶集团(图2)[14]。百事装瓶集团位于固有层的大型肝内和肝外BD墙壁和与管腔(2,15]。BTSCs由腹内胚层的异质种群表型性状的特征,表达典型的转录因子(SOX9、SOX17, PDX1)表面(EpCAM、LGR5就和/或CD133),和胞质标记(CK7、CK19) [1]。限制人口,的一个子集BTSCs(近10%)表达多能性标记如OCT4、SOX2, NANOG, SALL4, KLF和他们的4/5在体外功能符合他们真正原始的干细胞(13]。BTSCs有多功能功能和对功能性肝细胞可以分化,成熟cholangiocytes,胰腺内分泌细胞(14]。他们是否能增加腺泡的细胞仍有待确定。

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图2

Peribiliary腺体(pbg)胆道树的利基干细胞(BTSCs)。(一)百事装瓶集团的固有层腺体位于肝外和大肝内胆管(黄色箭头)。百事装瓶集团分布变化沿胆道树,和百事装瓶集团主要是在电镜发现肝(白色星星)和胆道树的分支网站。百事装瓶集团中没有胆囊,但BTSC-like舱位于上皮隐窝(灰色箭头)。百事装瓶集团是由Sox9 + BTSCs。(b)原发性硬化性胆管炎的特征是炎症,管墙(红色星号)和PBG增生(黄色箭头)。百事装瓶集团参与胆纤维化和包围α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma) fibrogenetic细胞(白色星号)。免疫组织化学的上皮细胞粘附分子(EpCAM)复染色与周期性acid-Schiff (PAS)。免疫荧光细胞角蛋白(CK) 7日Sox9,αsma是包括在内。

百事装瓶集团的分布不均匀,不同沿胆道树:百事装瓶集团大多在电镜发现肝和更少很多在胆总管13,14]。百事装瓶集团中没有胆囊,但BTSC-like舱位于上皮隐窝(16]。有趣的是,发现proximal-to-distal轴在一个成熟血统沿胆道树(13,17]。最高的数字的原始BTSCs,那些前体胰腺和肝脏,百事装瓶集团位于主要是发生在靠近电镜肝;发展对肝脏和肝内BDs,有这些数量的下降非常原始BTSCs和逐渐增加在干/祖细胞和肝细胞的命运13]。

此外,PBG利基市场的特点是存在径向轴成熟血统(13]:更多的未分化和增殖细胞位于底部的腺体,纤维肌性的层中心附近的管道;承诺表型的细胞被发现在中间和完全分化的细胞与表面上皮(连续13]。

最近,证据在啮齿动物和人类的几行表明BTSCs及其领域涉及的营业额大肝内和肝外的表面上皮BDs (18,19]。实验小鼠模型确认的空气层内存在多个细胞谱系细胞的增殖后空气层内管损伤(18]。此外,在人类肝外BDs影响胆管炎,增殖祖细胞主要位于百事装瓶集团,它可以被视为一个当地的干细胞/祖细胞利基(19]。

因此,百事装瓶集团的缺血再灌注损伤在肝移植过程中与上皮细胞的损失和non-anastomotic胆道狭窄的发展20.]。此外,百事装瓶集团原发性硬化性胆管炎(图中被激活2 (b))和他们的增生有关键作用的胆道狭窄(21]。有趣的是,增殖BTSCs可以通过诱导产生Fas-Ligand和调节炎症反应“过早”t细胞凋亡(22]。

BTSC领域扩展到胰管系统和胰管腺体(pdg)位于大胰腺导管。百事装瓶集团的pdg代表总统胆道树(17)和包含人口胰腺祖细胞(17,23]。胆道解剖特点的共享和胰管系统的相似之处病态影响这些器官,因此提出一种新颖的方式研究胆道的病理生理学24]。

3所示。HpSCs参与肝实质的再生

Hepatoblasts(哈佛商学院)和他们的前兆,肝干细胞(HpSCs),在人类和啮齿动物和啮齿动物HpSC后代,称为椭圆形细胞(图3(一个)),能够区分成熟肝细胞和cholangiocytes25]。在胚胎发育期,一枚戒指的细胞称为导管板周围形成门静脉周的间质在门户三合会,由HpSCs (SOX9 + SOX17 + CK19 +, EpCAM +, NCAM +和法新社−)和哈佛商学院(SOX9 +, CK19 + EpCAM + ICAM-1 +和法新社+)(26]。导管板细胞具有干细胞性质(自我更新和分化能力)27]。导管板过渡到成为郝林的运河在儿童和成人肝脏和代表HpSCs利基(28]。导管细胞板给小叶也升至cholangiocytes BDs和二倍体肝细胞(28]。有趣的是,胆管形成开始时不对称的导管结构,部分衬里cholangiocytes和哈佛商学院(29日];然后,哈佛商学院衬不对称cholangiocytes导管分化,与对称的衬管的形成只有cholangiocytes [29日)和少量的哈佛商学院拴在或邻近的运河郝林[27]。

在正常条件下(a) HpSC利基

(b) HpSC激活:信号从利基

(c) HpSC激活:信号

在正常条件下(a) HpSC利基
(b) HpSC激活:信号从利基
(c) HpSC激活:信号

图3

利基的肝干细胞/祖细胞(HpSCs)。(a)漫画显示了HpSC利基在成人肝脏。HpSC利基座落在胆道树的小分支之间的接口门户系统和肝实质。利基市场是由干细胞结合肝星状细胞的前体和枯氏细胞(常驻巨噬细胞)。在右边图片中,正常成人肝:免疫荧光Sox9和细胞角蛋白(CK) 7(原始放大:20 x);CK7 + / Sox9 + HpSCs(箭头)出现在运河郝林和小叶。胆管双相障碍:胆管;HA:肝动脉;PV:门静脉。(c)漫画显示HpSC利基激活肝脏疾病。 (b) The HpSC response is surrounded by a specialized niche, composed of precursors to hepatic stellate and to endothelial cells and macrophages and of a matrix rich in laminin, hyaluronans, types III and IV collagens, and minimally sulfated proteoglycans. The microenvironment of such a niche maintains the stem/progenitor/biliary phenotype and inhibits hepatocyte differentiation; the transition of the niche matrix environment to one with minimal hyaluronans, less laminin, and an increase in more highly sulfated proteoglycans is a necessary step to start the differentiation into a hepatocyte (or cholangiocyte) phenotype. Cells of mesenchymal origin and macrophages can produce a variety of signals able to drive HpSC responses. Inflammatory macrophages can secrete TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) sustaining the expansion of undifferentiated HpSCs; contrarily, tissue-repairing macrophages are able to activate canonical Wnt pathway in HpSCs, triggering their differentiation towards hepatocytes. Activated hepatic stellate cells can secrete Jagged1, thus activating Notch signaling in HpSCs, and also release type I collagen promoting biliary specification. (c) Cartoon showing the profibrogenic loop induced by HpSC activation. HpSCs could activate the liver MF pool via Hedgehog (Hh) pathway, Osteopontin (OPN), and transforming growth factor-β1 (TGF -β1),从而诱导collagen-I沉积。

在儿童和成人肝脏正常的二倍体营业额是通过结合成人肝细胞和cholangiocytes。有趣的是,Axin2 + hepatocytic祖细胞发现中心周围的参与肝细胞在小鼠体内的生理营业额在静止或轻伤后导致轻微的再生的要求(12]。另一方面,现有人口Sox9 +门静脉周的肝细胞(所谓的混合肝细胞)可以进行广泛的扩散和补充肝脏慢性损伤后质量(30.]。因此,不同族群的成人肝细胞促进肝再生的体内平衡和损伤(31日]。一致,任何参与/激活HpSCs BTSCs足够小,无形的自我平衡的维护肝实质的分析(32]。

使用一个诱导Cre技术的控制下Sox9转录控制元素,Furuyama等人发现Sox9-positive干细胞/祖细胞确实参与小鼠肝脏自我平衡的再生(33]。相比之下,其他作者使用Cre技术与其他基因和在所有小鼠模型发现实验损伤导致再生要求导致干细胞/祖细胞产生只有几个百分点的成人实质细胞,人总是在门静脉周的区域(34- - - - - -36]。特别是Espanol-Suner et al。34)和Rodrigo-Torres et al。36]追踪HpSCs在几个实验模型小鼠肝损伤使用骨桥蛋白(OPN)或肝细胞的核因子(HNF) 1β,分别。两个手稿证明HpSCs choline-deficient期间为实质贡献最小营业额,ethionine-supplemented饮食(CDE),而他们不贡献在2/3部分肝切除术等肝损伤模型,胆管结扎(BDL)、四氯化碳中毒,和3,5-diethoxycarbonyl-1 4-dihydrocollidine饮食(DDC)。此外,Sox9 +细胞的克隆分析表明Sox9 +导管祖细胞产生克隆椭圆形细胞但很少产生肝细胞在小鼠肝损伤模型37]。一致,平行研究使用肝细胞fate-tracing模型基于转体基因(竞技场队伍)基因证明成熟肝细胞是主要的细胞(+)竞技场队伍负责替换受损肝细胞在实验损伤(35,38]。研究结果证实了基因和核苷analog-based马克和跟踪各种细胞群的起源和贡献肝再生(39]。有趣的是,成熟的肝细胞可以发生可逆的导管上皮化生针对损伤和促进肝细胞的修复质量(40,41]。

我们假设非常高水平的多倍体3-4-week-old老鼠,95 - 97%以上的水平,与倍性资料从4 n 32 n在肝脏盘子,可能限制的贡献BTSCs HpSCs二倍体细胞的小数字,它们位于毗邻胆道树。此外,有一个新的报告显示,有承诺祖利基市场位于中心周围的和包含的二倍体Axin2 + hepatocytic祖细胞,导致正常肝营业额代替开始衰老,成熟,多倍体肝细胞(12]。这些细胞的关系BTSCs和HpSCs尚未定义。这项新研究克服了过去的那些建议,新形成的肝细胞只来自先前存在肝细胞(38- - - - - -41]。相反,它现在是似是而非的解释将改变给Axin2 +单能性的识别hepatocytic祖细胞。类似的重新解释可能是之前报告的肝细胞可以发生可逆的导管上皮化生,导管扩张,促进肝细胞的修复质量以应对损伤(42]。越来越多的研究结果合并和加强流行的概念,干/祖细胞的主要来源是营业额在轻微到广泛的形式的肝脏再生。

过去的争论是由于部分血统的潜在缺陷跟踪,包括基因的选择用于血统追踪,现在证明是重要的在定义结果(43),高度多倍体在小鼠肝脏的肝细胞(44受伤,在实验模型(如部分肝切除术和choline-deficient、乙硫氨基酪酸补充饮食),不确定一个完整的肝细胞复制的封锁(45,46]。在斑马鱼在后者方面,一个优雅的模型表明,肝细胞损伤的程度基本招募胆道细胞参与实质损伤后恢复;严重的肝细胞消融有必要引起胆道细胞来源的广泛贡献大规模修复肝细胞(42]。最近,陆和同事开发了一个小鼠模型的E3泛素连接酶Mdm2删除在肝细胞引起细胞凋亡,坏死,衰老在几乎所有肝细胞(43]。在这个模型中,一个绚丽的HpSC激活是必要的为了生存和完整的肝脏功能出现调整(43]。

补充这些发现的金子等人表明,胆道树拥有独特的建筑和结构灵活性和响应导致反应维持肝脏内稳态和伤害(44]。因此,肝脏损伤确定动态胆道树结构重塑,对应于模式的实质细胞损伤(44]。慢性损伤的中心周围的肝细胞触发扩张胆管分支的门静脉周的带向受伤的中心周围的区域(44]。未来的研究需要学习如果反应引起胆道Axin2 + hepatocytic祖细胞发现中心周围的。

功能,HpSCs进一步调查了几个在体外化验,为我们提供了强有力的证据,具备干细胞和分化潜能45]。在这方面,HpSCs孤立从胎儿和成人的基础上人类肝脏上皮细胞粘附分子(EpCAM)表达式27,46]。此外,HpSCs可以被分类为细胞明显脱离hepatoblasts coexpressing EpCAM和神经细胞粘附分子(NCAM),然而,哈佛商学院被选择性地孤立coexpression EpCAM和细胞间粘附分子(ICAM) [26,27]。最近,一个+肝干细胞Lgr5就扩大形成上皮球状体在体外并且能够分化成功能性肝细胞在体外和在活的有机体内(47]。瀑样,漂浮聚集的上皮细胞和间充质细胞,含有Lgr5就+细胞能够被扩展体外引起肝细胞和cholangiocytes [48]。同时,长期的扩张体外成人胆汁duct-derived干细胞/祖细胞产生细胞谱系限制进入肝细胞,cholangiocytes,胰岛细胞(13,14,17]。他们的潜力引起腺泡的细胞仍有待检验。

4所示。HpSCs人类肝脏再生的作用

如果Axin2 + hepatocytic祖利基市场存在于人类,他们有功能上的差别HpSC壁龛在人类肝脏仍有待澄清,和HpSCs已经显示出积极贡献在人类疾病(肝再生49]。在某种程度上这是由于一个事实:人类肝脏疾病的特点是一个严重的肝细胞或cholangiocyte扩散和进步的障碍50]。成熟的肝实质细胞的增殖能力是有限的,变得疲惫,由于慢性损伤和延长细胞死亡(50]。这是按照增加肝细胞的增殖细胞衰老通常描述(51在终末期慢性肝脏疾病。此外,特定的侮辱导致肝细胞细胞周期的逮捕,如铁加载在血色沉着病52]或氧化应激在非酒精脂肪肝(NAFLD) [51,53]。同时,细胞凋亡cholangiocytes [54),细胞衰老55),和一个senescence-associated分泌表型(56)导致促炎细胞因子和趋化因子的产生可能修改胆管的环境,然后引发人类cholangiopathies fibroinflammatory反应。因此,HpSC舱被激活,细胞增殖在所有人类肝脏疾病(50]。

在病理条件下(数字3和4上皮细胞群),独特的出现和产生所谓ductular反应(博士)57]。代表一个博士trans-amplifying人口组成的字符串与不规则的细胞腔(反应性微胆管)和一个高度可变表型概要文件(58,59]。几乎所有慢性肝脏疾病(病毒性肝炎、酒精/非酒精性脂肪肝,血色沉着病,和原发性胆汁性肝硬化)和急性(或acute-on-chronic)肝衰竭的特点是DRs的出现(50]。

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图4

激活的肝干细胞/祖细胞在肝脏疾病(HpSCs)利基。(一)原发性胆汁性肝硬化。免疫荧光细胞角蛋白(CK) 7α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma);原来放大:10倍。激活HpSCs ductular反应的特点是外观(博士);由一系列细胞不规则腔(博士反应性微胆管)由CK7 + / Sox9 + HpSCs(黄色箭头)。(b)原发性胆汁性肝硬化;免疫荧光和CK7αsma;原来放大:10倍。CK7 +博士被激活(fibrogenetic)肝星状细胞(红色箭头)。

表型变量取决于病因,并与疾病的进展(50,59]。在慢性胆道疾病,如原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC), DRs是突出的,主要由细胞组成表达胆汁(细胞角蛋白7和19),神经内分泌(NCAM, Chromogranin),和干细胞标记(Sox9、CD133) [50,59]。另一方面,nonbiliary肝脏疾病的起源、细胞内活性微胆管显示hepatocyte-like特性(中间肝细胞)50,59]。有趣的是,在病毒和酒精性肝硬化,新生成的肝细胞来源于博士和代表HpSCs的后代60]。这些新生成的肝细胞逐渐失去胆道标记,但保持EpCAM(干细胞/祖细胞标记)表达式(60]。此外,干细胞/祖通路参与人类肝硬化结节的形成芽成熟的形态序列(61年]。萌芽状态序列的后代可能代表了70%的肝硬化肝脏肝细胞(61年]。然而,芽数量通常是减少胆道疾病与管道损失和淤胆型破坏新生的嫩芽61年]。

可能遇到最突出的DRs在急性大量肝细胞坏死(重型肝炎),博士,细胞是高度增殖(59,62年]。一般来说,向肝细胞分化的迹象是最小的急性肝衰竭患者(63年),当礼物,是消极的预后因子62年];这是由于这一事实,在急性肝衰竭时,激活HpSCs是次要的成熟肝细胞增殖(63年]。此外,在急性肝炎、HpSCs主要繁殖而不是分化(59),他们的分化开始不早于1星期后最初的肝损伤[63年]。有趣的是,在acute-on-chronic肝功能衰竭,HpSC激活和分化更杰出的急性肝衰竭与失代偿肝硬化(63年]。

最后,一些证据表明HpSC激活参与酒精性肝病的再生反应(64年,65年和非酒精性脂肪肝25]。在成人(51和儿科53,66年非酒精性脂肪肝患者,博士是著名的在肝病而不是简单的脂肪变性。外观和分化的迹象博士与肝细胞细胞周期阻滞和细胞凋亡有关,和扩展门户与纤维化(博士51,53),炎症(67年),和临床参数(68年]。在酒精性肝炎(啊),HpSC激活与良好的临床结果(65年]。在病人啊,HpSC扩张的程度与肝脏疾病严重程度(65年]。有趣的是,酒精禁欲诱发的临床改善,积极与扩张HpSC池(65年]。出乎意料,在自然的啊,HpSCs不分化为成熟肝细胞由于信号来自他们的利基64年]。这是下面的澄清。

5。HpSC激活是由专门的利基

在慢性肝损伤(数字3和4)、干细胞/祖细胞响应周围是一个专业化69年]。这种细分为几个关键信号驱动HpSC活动(图3 (b))。在肝干细胞利基(70年),发现HpSCs与发病机制(27),与肝星状细胞和内皮细胞前体71年,72年与巨噬细胞[],69年,70年]。前体的表型性状重叠与成熟的星状细胞和endothelia也是不同的。为例子,星状细胞前体最低限度表达类维生素a,而这些在丰富成熟的星状细胞;内皮祖细胞不表达CD31 (PECAM)这是一个成熟endothelia的鲜明特征。这些前体释放旁分泌信号,对维护很重要的干细胞/祖细胞处于静止状态72年,73年]。这些旁分泌信号包括矩阵因素(透明质酸、类型III和IV胶原蛋白)(71年,72年),最低限度硫酸蛋白聚糖(74年)、层粘连蛋白(75年白血病抑制因子等)和可溶性信号(生活),肝细胞生长因子(HGF),基质衍生生长因子(SDGF)和表皮生长因子(EGF) [71年,72年]。使用透明质酸根基和无血清培养基缺乏这些可溶性信号分子使self-replicative,单独使用扩大人类和啮齿动物HpSCs [76年]。因此,添加任何这些因素的条件抒发分化HpSCs哈佛商学院,然后他们的急剧扩张71年,72年,76年]。

在病变组织,激活肝星状细胞和myofibroblasts (MFs)产生不同的旁分泌信号(如I型胶原、蛋白多糖硫酸酯,和高水平的细胞因子和生长因子)与静止的星状细胞(如网络胶原蛋白,最低限度硫酸蛋白聚糖,和生活)(71年,77年]。

HpSCs、MFs和巨噬细胞产生各种信号能够驱动HpSC响应(78年]。有趣的是,巨噬细胞可以产生多种细胞因子,一个关键的角色在未分化的显著扩张HpSCs [79年,80年]。有趣的是,一个单一的注入未在健康小鼠骨髓细胞能诱导HpSC扩散,这是依赖TNF-like弱诱导的巨噬细胞生产的细胞凋亡(调整)79年]。有趣的是,调整刺激HpSC扩散通过其受体Fn14 HpSC扩张在Fn14-null显著降低小鼠或使用一个阻塞anti-TWEAK抗体(80年]。在慢性肝脏疾病,巨噬细胞可以激活规范Wnt通路在HpSCs引发他们对肝细胞的分化78年]。在胆道疾病、活化的肝星状细胞和MFs可以分泌Jagged1激活在附近HpSCs Notch信号,与I型胶原蛋白的生产,促进胆汁规范(59,81年]。因此,切口和Wnt信号通路HpSC核扩散和规范中有关键的作用[69年]。

一个关键因素的反应HpSCs和哈佛商学院是由细胞外基质(ECM)成分(82年]。巨噬细胞、MFs HpSCs,哈佛商学院的关键角色重塑ECM的生产各种基质金属蛋白酶及其组织抑制剂(69年),在特定类型的矩阵的合成组件73年]。的胶原蛋白基质金属蛋白酶的降解,再加上laminin-rich利基的生产,导致HpSC扩张;层粘连蛋白保持干细胞/祖/胆表型,抑制肝细胞分化[83年]。相比之下,失去laminin-rich利基是一个必要步骤开始分化成肝细胞表型(82年,83年]。有趣的是,在酒精性肝炎,肝脏主要表达层粘连蛋白,因此,HpSC扩张是低效的收益率在成熟肝细胞(64年]。

交互的HpSCs laminin-rich矩阵推广β-galactoside-binding凝集素galectin-3 (Gal-3) [84年]。有趣的是,Gal-3能够促进HpSC扩张一种未分化的形式(84年]。同样,信息和未激活的cell-matrix交互HpSCs由NCAM、表面标记上发现HpSCs和发病机制和内皮细胞前体27,70年,73年,85年]。随后的肝损伤,NCAM-positive细胞扩张和典型NCAM转译后的修改(polySia)产生85年];PolySia削弱信息和cell-matrix交互,促进HpSC迁移距离层粘连蛋白利基及其后续分化(85年]。

除了信号从利基干/祖细胞,也有信号从干细胞/祖细胞利基(图3 (c))[69年]。HpSCs可以激活星状/内皮细胞通过刺猬(Hh)途径导致释放类型矩阵的组件(例如,IV型胶原蛋白、层粘连蛋白、syndecans,和glypicans)与正常肝再生相关(70年,73年,86年];其他关键旁分泌信号包括OPN和转化生长因子-β1 (TGF -β1)诱导collagen-I沉积和其他基质成分与纤维化相关的星状细胞和MFs [87年,88年]。HpSCs OPN合成,也可以有一个自分泌作用HpSC扩张和迁移(通过破坏细胞粘附的)(89年]。在慢性病理条件下,这种细胞旁分泌信号的相声可以负责建立profibrogenic循环(57];在纤维发生,MF激活是次要的扩张HpSC舱部分介导Hh通路(90年]随着信号通路引起的慢性损伤(77年]。

一般来说,新兴概念的扩张HpSC利基(图4(一))代表试图参与受损肝脏的再生。不幸的是,持续的损伤和慢性炎性环境激活profibrogenetic通路(图4 (b)),导致I型胶原沉积和关联矩阵组件的典型疤痕形成和纤维化的57]。此外,在一些人类疾病和实验设置,HpSC利基强烈的扩张与纤维化进展(90年];肝脏干细胞/祖细胞响应的衰减在实验设置的消融OPN表达(88年)或使用anti-TWEAK抗体(91年)能够防止纤维发生的反应,改善肝脏再生。有趣的是,HpSCs假设贡献直接或间接epithelial-to-mesenchymal转换(EMT),从而影响MF池(92年]。Hh途径激活的关键作用在肝硬化(EMT HpSCs和ductular细胞93年]。有趣的是,EMT HpSCs也可以由其他相关因素,如经典之中Wnt通路(94年)和TGF -β1 (95年]。

6。病理和临床方面的观点

从病理学的角度,不同的亚种群成熟的肝细胞和干细胞/祖细胞间不同的激活过程中正常的,静止的肝脏生物学与不同的人类疾病。Axin2 + hepatocytic祖细胞被激活为正常肝营业额(12),他们所扮演的角色应该进一步研究在人类病理学;HpSC利基被激活在涉及肝细胞损伤和疾病的小叶间BDs严重肝损伤后当成熟细胞衰老的发展(31日,69年];相比之下,BTSC利基参与疾病影响较大的肝内和肝外BDs (21]。这些方面已经比较清楚地阐明干细胞/祖细胞反应不同胆道疾病,如中国人民银行和PSC (21]。PSC影响大的肝内和肝外BDs,此外,激活触发百事装瓶集团(21]。另一方面,中国人民银行主要影响小叶间胆管,因此,PBG增生是几乎没有21]。总之,不同的干细胞/祖细胞领域涉及不同形式的发病机理。这使得一个分析不同肝脏疾病的自然和并发症导致lineage-specificity肝脏疾病的概念。

胆道内的干细胞/祖利基市场调查是获得特殊的意义与原始肝癌(肝癌:肝细胞癌),fibrolamellar肝细胞癌和胆管癌(CCA)。事实上,最近的证据表明,肝细胞癌肿瘤的子群,如cytokeratin-19积极的肝癌和HCC-CCA相结合,可能源自HpSCs [96年]。HpSCs可能代表的起源的细胞亚型CCA如cholangiolocarcinoma (CLC)和所谓的混合型CCA (97年,98年]。另一方面,空气层和BTSCs可能代表纯mucin-producing起源的细胞cca (99年,One hundred.]和fibrolamellar-HCC [9]。此外,clinical-pathological关联和肝癌的风险因素和CCA支持HpSC的角色和不同亚型的BTSC肝癌101年]。

导管内的干细胞/祖的利基市场(校内腺)和沿管道的表面(市外的腺体)胆道树的再生医学有重要的影响肝、胆道疾病(102年]。实际上,细胞治疗肝脏疾病要求鉴于原位肝移植器官短缺(102年,103年]。成熟肝细胞移植是有限的几个问题,最重要的是,移植相关并发症如栓子,影响瞬态(102年,103年]。因此,提出了其他细胞类型和测试在临床前模型或临床设置(102年,103年]。在这种背景下,HpSCs被表示为候选细胞临床使用(103年];HpSCs是长期的可扩展的和高度稳定的染色体和结构层面上48];然而,到目前为止,很少有临床试验启动或完成(102年- - - - - -104年]。25主题和25的试验控制与失代偿肝硬化由于各种原因,受试者接受胎儿liver-derived EpCAM +细胞经肝动脉注入肝脏和多个显示改善诊断和生化参数(105年]。在失代偿肝硬化,在儿科患者中使用HpSCs受遗传影响肝脏先天性代谢异常已测试(106年,107年]。

另外,移植间充质来源的细胞(如巨噬细胞、内皮细胞、间充质干细胞)已被建议作为细胞治疗肝硬化的方法来刺激内源性再生或减少纤维化。外围的自体间充质(造血)干细胞在肝硬化在几个临床试验测试(102年,108年,109年];这些临床研究各种自体的细胞为肝病最近系统地回顾和到目前为止还没有令人信服的好处在充分动力随机对照研究(110年]。

有趣的是,人类肝外胆道树代表一个合适的和大源细胞疗法(111年]。最近,关于初步数据注入BTSCs晚期肝硬化患者的报道,代表即将进行的临床试验的基础(111年]。

一般来说,进一步的研究专注于细胞移植的最佳路线,免疫抑制的必要性和方法来改善所需的移植和移植细胞的增殖率(102年,103年]。关键的临床使用细胞具有干细胞特性的驻留在不必要的和不受管制的细胞生长的潜在风险;在考虑干细胞/祖细胞可以作为肝肿瘤的细胞来源,致癌风险应该仔细考虑当细胞在人类治疗候选人。这方面,胚胎干细胞,诱导多能干细胞,诱导肝细胞细胞表型和基因不稳定在活的有机体内在很长一段时期里,当移植到受损的肝脏(112年]。有趣的是,广泛的遗传稳定性分析主要人类HpSCs证明扩大细胞保持其遗传完整性在个月文化(48]。此外,BTSC的长期研究合适的动物模型显示低oncogenetic风险(16]。一般来说,致癌风险应该最小化通过筛选候选细胞长期临床前研究动物模型,以评估的安全性和缺乏致肿瘤性细胞。

信息披露

萝拉•里德Domenico阿尔瓦罗,Eugenio高迪奥的文章的第二作者。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

Eugenio高迪奥被大学研究项目拨款支持“Sapienza”罗马,FIRB批准号RBAP10Z7FS_001和普林斯顿批准号2009 x84l84_001。多梅尼科Alvaro被FIRB格兰特没有支持。RBAP10Z7FS_004和普林斯顿批准号2009 x84l84_002。这项研究也支持了Consorzio Interuniversitario Trapianti d 'Organo,罗马,意大利,由科研协议(sra)灶神星疗法(马里兰州贝塞斯达)。洛拉里德是由灶神星疗法(马里兰州贝塞斯达),NCI格兰特(CA182322),格兰特(NCI Lineberger癌症中心批准号CA016086)。

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