腹膜EMT的分子机制和纤维化

文摘

腹膜透析是一种肾脏替代替代血液透析。在这个治疗,腹膜膜作为交换溶质和水的渗透屏障。持续暴露在透析的解决方案,以及集腹膜炎和腹腔积血,会引起急性/慢性炎症和损伤腹膜膜,经历进行性纤维化,血管生成,血管病变,最终导致腹膜透析的中止。不同的事件控制这个病理过程中,间皮的细胞上皮间充质转变诱导纤维化中起着主要作用,在随后的功能恶化的腹膜膜。在这里,主要描述细胞外诱导物和细胞的球员。此外,信号通路作用在这个过程中阐明,强调信号由TGF -β家庭成员和toll样/ il - 1β受体。腹膜纤维化的分子机制的膜有一个基本的和转化相关性,因为它可能是有用的治疗的设置旨在抵消恶化以及恢复体内平衡的腹膜膜。

1。介绍

腹膜是浆膜膜形成腹腔内壁。它由一个连续的单层中胚层来源的细胞,间皮的细胞(MCs)。MCs有epithelial-like鹅卵石形状和封面submesothelial区域构成的薄层结缔组织的胶原纤维主要由包几成纤维细胞,肥大细胞,巨噬细胞和血管1]。腹膜支持腹部器官和作为管道的血管,淋巴管和神经。腹膜壁层之间,覆盖腹壁和内脏腹膜,覆盖腹部脏器、驻留腹膜腔,虚拟空间填充稀缺的组织液。这种液体促进腹部内脏蠕动运动。此外,腹膜相关地方和肠道免疫控制由于白细胞再循环(2]。

腹膜膜可以用作透析膜在治疗过程中治疗终末期肾病,代替古典血液透析过程(3]。目前,腹膜透析(PD)占超过10%的全球所有形式的肾脏替代治疗(3]。在PD,腹膜膜(PM)作为渗透屏障,超滤和扩散发生(4]。持续暴露在高渗的,高血糖的酸性透析方案,机械应力与居住实践,集导管并发症(包括腹膜炎和腹腔积血)可能会引起急性和慢性炎症和损伤的点。在这些条件下,腹膜进行性纤维化,血管生成,血管病变,最终导致PD的中止。

一个主要角色在腹膜纤维化的感应接触PD液体是由上皮间充质转变(EMT)间皮的细胞(MCs),命名更恰当的间皮的间充质转变(MMT) [5]。EMT代表了一个复杂的细胞分化转移现象,将上皮表型转换为间充质,与细胞的极化损失,拆卸附着和紧密连接的,相反,收购成纤维细胞的形状和入侵的能力。EMT过程特征的生理(即。,organogenesis, development, wound healing, and regeneration) as well as pathological (i.e., fibrosis, tumor progression, and metastasis) processes [6]。

在本文中,我们强调当前知识细胞球员和纤维化分子机制触发点。特别是,我们总结的证据支持这一现象EMT的参与,与强调的响应信号由TGF -β家庭成员和toll样/ il - 1β受体分子扮演主要角色在EMT感应点。

2。在PD诱导纤维化

在PD,修改点几乎出现在所有的病人。腹膜纤维化的迹象中发现50%到80%的病人在一到两年内PD (7]。在许多情况下,腹膜的改变是有限的,结果在一个简单的腹膜硬化(SPS)。SPS submesothelial空间的特点是增加厚度,与变透明血管病变血管生成增加,出现剥蚀地区MCs的损失。这种形式,纤维化的实体通常是有限的;它的长度与PD流体和是可逆的PD中断时(8]。在某些情况下,患者出现封装腹膜硬化(EPS),这是一种潜在的致命的腹膜纤维化的特点是严重的腹膜增厚,炎症,钙化,纤维蛋白沉积9]。纤维化可能进步即使病人切换到另一种形式的肾脏替代在内脏封装和可能发展的肠梗阻。EPS的发病机理是讨论:不确定EPS发展SPS的发展还是一种原始形式的硬化(10]。

3所示。细胞的球员腹膜纤维化

当暴露于各种外生或内生炎症/ profibrotic刺激,蜂窝组件的腹膜(MCs,巨噬细胞,肥大细胞真皮成纤维细胞,内皮细胞,和常驻巨噬细胞)和其他元素的积极参与天然免疫与适应性免疫诱导的炎症反应。

急性腹膜炎,中性粒细胞招募的第一波化学引诱物的细菌来源(LPS)逐渐取代了人口的单核细胞,单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞组成的子集(11]。在这种背景下,il - 6起着主要作用。失去的可溶性白介素受体(s-IL-6R)中性粒细胞,通过这一过程被称为“transsignaling”,趋化因子的生产,包括CXCL8和CCL2,能够招募单核细胞(12]。除了指导白细胞招募腹膜发炎,这些趋化因子直接目标MCs和腹膜的其他组件,和他们的抑制可能限制腹膜纤维化(13,14]。

MCs和腹膜巨噬细胞对中性粒细胞第一波和二次单核细胞优势生产一系列广泛的炎性细胞因子il - 1等β肿瘤坏死因子-α、il - 6等促炎介质(趋化因子、内生toll样受体(TLR)配体)(15,16]。与此同时,与抗炎活动分子,如il - 10和TGF -β腹膜腔,被释放。肥大细胞被证明在肾脏纤维化中发挥作用通过生产类胰蛋白酶和chymase [17]。此外,在腹膜数量增加,产生纤维发生的因素在腹膜纤维化大鼠模型18]。

除了先天免疫的组件,最近的研究使用小鼠模型演示了一个主要角色执行1 T辅助(Th1)细胞反应和T淋巴细胞表达IL17A [19- - - - - -21]。在这种情况下,存在il - 6尤其相关,因为它可能影响免疫反应subacute-chronic条件。il - 6,结合TGF -β,是主要的细胞因子参与辅助T 17 /调节性T (Th17 / Treg)平衡(21]。il - 6的优势支持th17淋巴细胞的生成,产生炎性细胞因子。另一方面,TGF -β在缺乏il - 6促进Treg血统,产生抗炎细胞因子il - 10。这些细胞因子的表达式的调制通过生物抗体或重组细胞因子是一个吸引领域设计的新疗法,旨在抵消腹膜EMT和纤维化20.,22,23]。促炎和profibrotic细胞因子确定以下几点:(i)细胞外基质(ECM)的异常生产蛋白质,如纤连蛋白(FN)和i型胶原蛋白(胶原)submesothelial基质,(ii)抗凝和促凝血的因素之间的不平衡比率(纤溶酶原激活物抑制剂- 1 (PAI) /血纤维蛋白溶酶),和(3)改变生产葡糖氨基葡聚糖和蛋白聚糖构成细胞外液,负责两个腹膜的润滑表(顶叶和内脏)(16]。特别是,在PD,表达高分子量透明质酸和decorin降低,而低分子量透明质酸和versican诱导(24,25]。粘多糖和蛋白聚糖的致病性的差异表达意义,因为decorin可能调节TGF -的生物活性β1,从而直接影响腹膜纤维化的实体,而透明质酸的碎片已经被证明产生多个信号级联,细胞因子分泌,和矩阵metalloproteases (MMP)活动26]。

此外,neoangiogenesis腹膜间质中发现主要是由于VEGF的影响生产,其水平与改变运输率(27]。

4所示。EMT的MCs腹膜纤维化的主要原因

除了导致生产相关的细胞因子和其他可溶性因素维持和调节炎症反应,MCs通过EMT发挥核心作用的变化点导致纤维化。Yanez-Mo开创性的研究和合作者首先证明EMT MCs在纤维化的发病过程中发挥作用的PD患者(5]。这个研究是紧随其后的是其他人,动物模型的帮助下MC EMT的主要特点是阐明(23,28- - - - - -30.]。

不是所有MC EMT平行的上皮细胞的特点:由于他们的中胚层起源,不同于“真正”的上皮细胞,如肝细胞或角化细胞,MCs coexpress基底上皮和间叶细胞标记条件。这也许可以解释他们的增强的可塑性。对上皮标记,这些细胞上皮细胞角蛋白的表达量高,8 - 18,如细胞角蛋白和蛋白质的紧,,粘合连接处并且如交界粘附分子1 (JAM1)和zonula occludens-1 (ZO-1)。钙粘蛋白在MCs特有的分布,因为它是表示在膜和细胞质(28]。类似于间充质细胞,MCs表达既定的中间丝波形蛋白和肌间线蛋白(2,5]。

暴露于炎症/ profibrotic刺激,差别会导致快速钙粘蛋白对这些相似之处一个诱导N-cadherin(钙粘着蛋白开关)。虽然快速钙粘蛋白表达下调,细胞角蛋白的表达只是逐渐失去了;因此,transdifferentiated细胞能保持长时间跟踪他们的起源。

相似之处差别钙粘蛋白对这些蜗牛的感应,EMT的主因子,直接抑制粘附蛋白转录(5]。同时,特定的间皮的分化因子的表达肿瘤1 (WT1)是减少[31日]。

虽然上皮特性消失,MCs迅速获得EMT相关分子的表达,如αsma和FSP1。此外,MCs产生高水平的PAI-1,扮演一个角色在纤维蛋白沉积和纤维化。ECM分子如FN和科尔也生产,以及metalloproteases MMP2和MMP9,降解ECM支持MCs入侵活动(32,33]。

的表达αsma和FSP1 MCs使得他们可以想象myofibroblasts的主要来源,这些细胞具有合同ECM和能力被认为是主要负责生产异常ECM在所有器官的纤维化34,35]。myofibroblast在纤维化的器官被认为出现的不同细胞的激活和修改组件:血统跟踪研究表明,上皮细胞可能需要一个角色在代myofibroblasts纤维化肾和肺,而内皮相关生产myofibroblasts心里通过这一过程被称为内皮间充质转变(EndMT) [36- - - - - -38]。

Myofibroblasts缺席在正常腹膜,而他们发现小鼠PM患者PD或暴露在PD液体(28,29日]。老鼠暴露在PD流体,它已经表明,myofibroblasts发现点有不同的起源,包括居民真皮成纤维细胞、内皮细胞、骨髓衍生的细胞,MCs [23]。细胞coexpressing细胞角蛋白(MCs标记)和FSP1或αsma submesothelial基质(如myofibroblast标记)入侵,他们的作用在调节间皮的厚度、血管生成、白细胞趋化性,超滤功能的微扰(23,28,39]。

有趣的是,一旦EMT-inducing刺激已被移除,transdifferentiated MCs倾向于保持其“间充质”状态(Strippoli,未发表)。这个观察,本质上是基于在体外研究,值得进一步分析自EMT逆转,这种现象叫间充质上皮转变(遇到),是一种机制可能发生的腹膜复苏在活的有机体内。在机械或生化压力包括帕金森病、点领域成为细胞的缺乏。在这些条件下,浮动MCs遭受“善意”EMT)可能再植和恢复细胞间联系,接受了(40]。有趣的是,这些mesenchymal-like MCs可能从PD液体分离和培养在体外。在暴露于可溶性因子或抑制特定的通路,它们可能部分重新获取一个epithelial-like状态(32,41,42]。

5。细胞外的诱导纤维化

5.1。因素与透析液Bioincompatibility和尿毒症

Nonphysiologic常规PD流体特点,如过度紧张、高浓度的葡萄糖和乳酸的存在,和酸性pH值,与生产相关的炎性细胞因子和其他分子。高葡萄糖(HG)本身可能导致促炎和profibrotic反应(43]。很多证据表明当地古典葡萄糖基PD液体等引起的损伤介导的,至少部分的存在葡萄糖降解产物(gdp)和由酸性gdp博士通过先进的glycation-end产品的形成(年龄)可能刺激生产的细胞外基质(ECM)组件profibrotic的合成以及血管生成因子(11,44]。几项研究已经证明年龄的外观在PD患者的腹膜废水,这与PD治疗的时间。活检研究已经证实的积累在PD患者的腹膜组织年龄。年龄积累与纤维化和超滤功能障碍(11]。年龄也积累长期高血糖条件与PD练习,如在糖尿病患者和肾脏疾病(45]。尿毒症本身是足以导致腹膜纤维化,进一步增加当尿毒症患者接受PD (46- - - - - -48]。各种尿毒症溶质的特点。其中,硫酸吲哚酚,色氨酸的导数,扮演一个角色在诱导纤维化肾通过活性氧生成和TGF -β生产(49]。

使用解决方案与中性pH值和较低含量的gdp可能代表一个潜在的策略来减弱一些透析相关的副作用。

5.2。释放细菌分子和TLR配体

除了bioincompatibility PD流体有关的因素,其他炎症刺激与事件连接到导管插入术,如腹腔积血和腹膜炎。两种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌可能发挥作用在PD点伤害。管理有限合伙人在小鼠腹膜诱发炎性细胞因子和趋化因子的生产点伤害(50,51]。

除了诱导响应由toll样受体(TLR) 4,有限合伙人可以参与HMGB1的释放,无处不在的非组蛋白的核内蛋白激活先天免疫反应的能力通过接触通常(50]。MCs可以通过细胞质nod样受体细菌病原体也感觉,也可能诱发炎性细胞因子和趋化因子的生产52]。透明质酸的碎片也发布在炎症可以诱发EMT在MCs通过接触通常16,53,54]。

5.3。TGF -β1和其他细胞因子

在不同的细胞因子和炎症介质引起腹膜炎症期间,TGF -β1被认为是腹膜纤维化的主要中介。TGF -β1属于一个家庭的增长因素,包括TGF -β年代、苯丙酸诺龙和骨形态发生蛋白(bmp) (55,56]。在所有成员中,TGF -β1和BMP-7腹膜细胞可塑性和关键因素因素,特别是一种或另一种的优势可能确定MCs的上皮和间质表型。TGF -β1存在于液体从患者PD及其水平与腹膜恶化膜(57]。TGF -的作用β1已经在动物模型中得到证实,的腹腔内注射腺病毒携带TGF -β1基因诱导腹膜纤维化相似诱导后暴露在PD液体(29日]。在腹膜纤维化小鼠模型,TGF -β1阻断肽保留腹膜膜PD流体诱导损伤(23]。

MCs的epithelial-like表型,连同他们的亚稳定性和可塑性,是持续分泌的因素之间的平衡的结果(包括TGF -β1和其“抵消”BMP7的表达式可以干扰TGF -纤维发生的活动β(1)和其他细胞外刺激41,43,58]。在这方面,BMP7 / TGF -β1平衡可能被其他细胞因子产生炎症反应。例如,CTGF在应对TGF -β1和抑制BMP7效果[59]。同时,gremlin浓度腹膜废水与腹膜膜损伤的措施,可能调节BMP7-mediated效应(60]。HGF可能稳定上皮表型抑制EMT在MCs [43]。EGF支持上皮状态在一些实验系统中,促进EMT,入侵他人最近演示了通过一个相声促进腹膜纤维化TGF -β介导的信号(61年]。除了这些炎症介质,许多其他的细胞因子,在腹膜EMT /纤维化感应(即合作。,il - 1β、il - 6和TNF -α、VEGF和endothelin-1)是由MCs和其他分泌细胞在腹膜16,62年]。

6。EMT和纤维化的分子机制

蛋白质组重组发生在EMT-MET动力学的复杂性,往往涉及到特定的分化过程的失调,表明特异性分子机制推动EMT和纤维化的发生(63年]。此外,分子机制推动EMT(即在不同的流程。胚胎发生或肿瘤)可能不同甚至在相同的细胞类型。在MCs的情况下,只有数量有限的研究关注于EMT感应分子机制的理解,与其他实验系统。细胞特异性明显HGF的情况下,一个细胞因子通常被认为是一个“赞成”EMT的因素,而在MCs anti-EMT活动(43,64年]。复杂的图片,同样的途径可能诱发pro-EMT和anti-EMT效果取决于实验条件。这是p38 MAPK的情况下,这是一个主要的炎性细胞因子诱导物生产,所以可能会倾向于EMT,也促进钙粘蛋白表达和MCs epithelial-like表型(65年,66年]。研究特定信号通路的作用已经被经常使用药理抑制剂执行。虽然结果的解释应仔细评估考虑到可能缺乏特异性的“警告”,“药理方法”是特别相关的转化的观点,因为它可以假设药理治疗的设计旨在专门保护或恢复点PD患者的体内平衡。

6.1。TGF -β1感应信号通路

TGF -β1被控制在所有器官纤维化的主要因素,它不是一个怀疑的主要负责在MCs EMT感应信号通路诱导细胞因子。信号通路诱导TGF -β1、TGF -β家庭成员,通常分为Smad-dependent和Smad-independent的。TGF -β因素通过heterodimeric丝氨酸/苏氨酸激酶信号跨膜受体复合物。绑定其主要的配体受体(受体II型)允许招聘、转磷酸,激活的信号受体(受体I型)。受体I型的TGF -β1,或者激活素受体激酶5 (ALK5),然后能够发挥其serine-threonine激酶磷酸化的Smad2和Smad3活动。BMP-7受体I型(ALK3)磷酸化Smad1,而是Smad5, Smad8。磷酸化,形成与Smad4,形成一个共同的中介Smad通路(15,55,56,67年]。结果Smad heterocomplexes把在他们直接绑定到细胞核DNA和激活特定的目标基因(图1)。第三组Smads由Smad6 Smad7,也称为抑制性Smads,限制BMP-7 TGF -β1-triggered Smad信号分别通过防止Smad2/3的磷酸化和/或核易位或Smad1/5/8复合物和通过诱导退化通过招聘泛素连接酶(55,56,67年]。

TGF - Smad3信号的作用β1诱导EMT和纤维化在活的有机体内在Smad3基因敲除小鼠,防止腹膜纤维化,减少胶原蛋白积累,并显示减毒EMT (39]。另一方面,Smad2 EMT过程中可能发挥的作用在活的有机体内。数据在腹膜缺乏;然而Smad2缺陷增加EMT在角化细胞和肝细胞68年,69年]。EMT /感应相遇,尽管他们相关性的转录活动Smads独自低,相比其他转录因子:他们展示他们的活动当其他转录因子如蜗牛,bHLH、NF -κB家庭存在(70年]。

针对Smad信号通过抑制Smad7块EMT并减少腹膜纤维化病变(71年]。此外,HGF和BMP-7展示他们的EMT抑制效应限制在MCs(图Smad2/3活动1)[43,58]。

事实上,HGF可能干扰TGF -β1介导EMT诱导表达的转录辅阻遏物平,这与激活Smad2/4复杂,块Smad-dependent基因的表达(72年]。BMP-7抑制性影响EMT的激活依赖于Smad1/5/8蛋白质抵消TGF -β激活Smad2/3活动(58]。

MCs表达BMP-7起来从而显示基底Smad1/5/8激活,这有助于维护epithelial-like表型。EMT归纳TGF -β1和失活BMP-7-specific差别导致BMP-7对这些信号(58]。

转化生长因子受体也可以独立于Smads激活信号通路(图2)[55,73年]。有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPKs), Racρgtpase,磷脂酰肌醇3激酶(PI3Kinase) / Akt通路在不同的细胞功能相关引起的TGF -β1在不同EMT实验系统。TGF -β诱导MEK / ERK1/2尤其相关EMT和纤维化74年]。TGF -βRI可能诱发ERK1/2通路通过ShcA适配器蛋白质的酪氨酸磷酸化和后续招聘Grb2 / Sos复杂[75年]。在MCs,抑制MEK / ERK1/2 EMT诱导TGF -途径有限β1结合il - 1β、模仿炎症细胞因子刺激和诱导在经历了EMT的MCs PD患者在活的有机体内(32]。此外,药物抑制MEK / ERK1/2途径解救了钙粘蛋白和ZO-1改变表情,减少纤维化和恢复小鼠腹膜功能暴露在PD液体(28]。

有趣的是,TGFβ诱导MEK / ERK1/2通路可能或者增强或限制Smad活动。

ERK1/2可能使磷酸化R-Smads链接区域,从而抑制核易位和转录活动76年]。最近,它已被观察到,ERK1/2磷酸化链接器区域的核本地化Smads导致的半衰期增加c端Smad2 Smad3磷酸化和持续时间的增加Smad目标基因转录(77年]。MEK / ERK1/2药理抑制在荧光素酶化验MCs Smad3活动下降,这与减少糖基Smad3磷酸化。有趣的是,在相同的条件下Smad1/5荧光素酶活性增加,增加糖磷酸化(28]。MEK / ERK1/2响应的强度可以通过细胞内调节因素。Caveolin-1,小窝的主要标志,质膜专业结构,限制EMT的强度响应通过影响TGF-RI内化或直接影响Ras / MEK通路(28)(图1)。

TGF -β5月1日诱导p38和物激活MAPK通路通过激活TAK1 (TGF -β激活蛋白)[78年]。除了炎症的主要驱动力,p38 MAPK在控制过程中发挥作用的细胞分化和凋亡65年]。

p38是稳定在静止MCs激活,从ERK1/2不同,它的激活水平增加了在MCs细胞confluency条件(66年]。p38活动保持钙粘蛋白表达在MCs和p38-mediated通路调节MCs的间充质转化一个反馈机制的差别的基础上,对这些ERK1/2, TAK-1 / NF -κB活动(图1)[66年]。物抑制导致钙粘蛋白表达和块EMT的维护,类似于ERK1/2抑制(66年,79年]。

除了p38和物,TAK-1的激活剂NF -κb . NF -κB抑制可能限制EMT-related MCs事件(32]。对TGF -产生广泛影响β1诱导途径,难怪TAK-1抑制可能诱发EMT逆转MCs PD患者(42]。

non-Smad机制中参与EMT, PI3K / Akt途径也进行了广泛的研究(80年]。473年PI3K Akt通过磷酸化丝氨酸。一旦激活,Akt有多个行为包括哺乳动物的激活TOR复杂1 (mTORC1)和mTORC2 [80年]。复合物参与EMT的不同方面和入侵,明智的长期治疗与雷帕霉素(81年]。另一方面,mTORC2磷酸化和Akt。雷帕霉素治疗废除过渡响应,如诱导αsma表达,Smad3缺陷小鼠(39]。此外,它诱导稳定的β连环蛋白,另一个因素涉及EMT感应(80年]。有趣的是,雷帕霉素抑制在同一实验系统低氧诱导VEGF表达和血管生成(82年]。

Smad和non-Smad路径收敛激活的蜗牛,EMT的主控因素。蜗牛是一种直接抑制剂钙粘蛋白的表达(83年]。此外,蜗牛会抑制其他蛋白质的表达与细胞连接,如claudins occludin,连锁反应在金属蛋白酶等其他蛋白质的表达,蛋白和基质蛋白(84年]。除了蜗牛,也蛞蝓(Snail2) ZEB1-2,和成员的基本helix-loop-helix (bHLH)家族,如扭曲和E47,扮演一个角色在抑制钙粘蛋白表达和诱导EMT。他们经常有组织特异性但类似的作用机理(85年]。蜗牛强烈诱导在MCs治疗TGF -β1。免疫荧光分析表明,蜗牛有一个分布主要核:这表明,机制有利于细胞质积累可能是不活跃在MCs [28]。抑制Smad3, MEK / ERK1/2和NF -κB导致减少蜗牛表达式在MCs [32,39]。蜗牛相比,蛞蝓是MCs TGF -对待隐约感应β1,而扭转引起的不相同的刺激(Strippoli,未发表)。有趣的是,在MCs p38蜗牛抑制抑制相似,而感应转折是观察到的66年]。

6.2。TLR配体诱导信号通路

在炎症EMT,信号引起的炎症介质配合通路激活引起的TGF -β(图2)。这是特别相关的腹膜的情况下,也可能发生的急性炎症的细菌腹膜炎由于导管植入术。PD的功能障碍引起的高葡萄糖或存在年龄、腹膜经历亚急性炎症改变,但损害的分子机制往往是相似的。

人类MCs表达对革兰氏阳性和革兰氏阴性TLR配体配体,如TLR1、TLR2和TRL5,但不是TLR4 [86年]。通常有一个胞质信号域同源的il - 1受体(IL-1R),称为人数/ IL-1R域(87年]。

配体结合toll样受体(TLR) / IL-1R家人导致MyD88协会与受体的胞质尾;然后启动信号级联,导致NF -的激活κB和MAPKs [87年]。除了il - 1和TLR配体,也从年龄到受体信号在NF -肆虐收敛κB和MAPK通路(图2)[88年]。此外,信号由il - 1 / TLR配体影响EMT感应的信号从其他途径相关,il - 6等。il - 1β细胞因子诱导il - 6,这可能会放大il - 1响应在巨噬细胞和滑膜成纤维细胞(89年]。

在MCs, il - 1β是一个更强大的诱导物的NF -κ比TGF - B反应β1,他们聚集有关生成一个添加剂的反应。抑制NF -κB区块EMT TGF -感应β1 / il - 1β聚集有关,部分逆转在活的有机体内EMT的MCs PD患者(32]。在相同的细胞,NF -κB核易位和转录活动由MEK-ERK1/2途径增强,抑制了人们(66年]。NF -κB控制蜗牛和扭曲表达和与蜗牛在诱导FN转录(合作32,90年,91年]。此外,NF -κB是一个转录诱导物的cyclooxygenase-2 (cox - 2),炎症的主要中介(88年]。抑制cox - 2与塞来昔布导致减少纤维化和超滤的部分恢复小鼠暴露于PD液体(92年]。有趣的是,转折是增加MCs暴露于高葡萄糖(可能由于NF -κB激活)在体外和下午的小鼠暴露于高葡萄糖PD流体,它与MMP9 MMP9生产和MCs入侵(33]。

总的来说,这是不足为奇的抑制NF -κB和ERK1/2 EMT的途径导致阻止和逆转。

6.3。非编码RNA

非编码RNA的发现公布了一项新图层细胞功能的调节。Noncoding-miRNAs选择性mRNA结合,从而抑制其翻译或促进其降解。越来越多的证据表明,microrna调节不同的生物过程,包括细胞增殖、分化和细胞凋亡93年,94年]。最近的研究定义大量的microrna与EMT和控制EMT主转录因子的表达,暗示可能在腹膜纤维化作用。

特别是,miR29b和miR30A压制Snail1表达(95年,96年]。此外,mir - 200家庭的成员和mir - 205抑制ZEB1的翻译和ZEB2 microrna。值得注意的是,塔尔·蛋白质抑制mir - 200的表达(97年]。有趣的是,在肝细胞细胞模型蜗牛直接压制mir - 200 c表达式(98年]。

非编码RNA的作用的研究一直在进行主要肿瘤EMT的实验模型。考虑nontumoral实验设置,研究主要表现在肾脏和肺纤维化的实验模型。关于慢性进行性肾病,miR-21的角色,miR-29,最好和mir - 200 (99年]。小鼠肺纤维化模型确定miR-31直接整合素的调制器α5、RhoA蛋白质参与迁移和ECM沉积(One hundred.]。

另一方面,只有少数数据积累了到目前为止对EMT /腹膜纤维化。透析相关腹膜纤维化与损失miR-29b有关,和腹腔内提供的质粒表达这microrna的抑制小鼠腹膜纤维化通过影响TGF -β/ Smad3途径[101年]。有趣的是,不同的microrna的表达包括miR-15a, mir - 17, miR-21, miR-30, mir - 192,和mir - 377与腹膜透析废水相关运输改变PD患者,建议microrna在点伤害(102年]。在另一项研究中使用MCs执行从废水的患者进行PD, miRNA200c水平被发现减少MC PD患者(103年]。一个负面的反馈机制涉及TGF -βmiR-9-5p, NADPH氧化酶4 (NOX4),扮演一个角色间皮的膜的纤维化最近描述(104年]。

除了microrna外,其他非编码rna (ncRNA)大量转录在所有类型的细胞。长非编码rna可以发挥其对生物过程的影响,可以通过多种机制参与多种疾病的病理生理学,包括癌症和肺纤维化(105年,106年]。关于腹膜纤维化,它最近报道说,三个lncRNAs目标不同的mrna (Dok2, Ier3, HSP72、Junb Nedd9)参与组织炎症和纤维化107年]。总的来说,lncRNA在MCs EMT的作用值得进一步研究。

7所示。结论

在过去的几年,导管并发症的发生率减少耦合生物相容性的增加透析方案减少了渐进破坏点在腹膜透析。然而,腹膜膜问题的发生率仍然很高。这个目的,当前的挑战都是生物标志物的发现(可能允许持续监控状态的PM)和分子事件的理解底层腹膜损伤为了保持或恢复腹膜功能。因此,在腹膜纤维化分子机制的研究基础和转化相关性、出现基本设置的更有效的治疗方法。此外,它可能可以想象可能的治疗相关的其他涉及腹膜纤维化的病理条件下,如手术后的粘连和腹膜纤维化引起的药物,和腹膜转移49,108年]。

需要更多的努力,以更好地阐明MCs分子反应炎症/纤维发生的信号。抑制的主要细胞外介质以及特定球员的级联事件引发了TGF -β和由TLR / il - 1β可以代表可能的药物可以同时影响多个目标基因。此外,可能的控制特定ncRNAs的水平,例如,通过简单antagomiRs方法,可以保证特定调节基因表达更多的靶向治疗。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持由Associazione Italiana / la Ricerca南Cancro(现),Sapienza大学MIUR Ministero戴尔'Universita e Ricerca Scientifica,和德拉Ministero致敬(Ricerca Finalizzata 40 h27 Ricerca Corrente)。

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