利用干细胞源性的血管生成潜力为血管再生液

文摘

间充质干细胞(msc)被显示通过分泌proangiogenic因素重要的再生能力。最近的证据指向所发挥的关键作用液释放msc在旁分泌机制。液是细胞间通讯的关键调解人和包含一个货物,包括修改的微rna (microRNA的)内容,信使rna和蛋白质。生物起源以来MSCs-derived液是由msc和他们的利基,之间的相声的内容液,因此他们的生物功能是依赖于细胞的起源和微环境的生理或病理状态。最近的临床研究显示,MSCs-derived液有着至关重要的意义在血管生成过程中因为使用exosomes-depleted条件培养液受损msc血管生成响应。在这次审查中,我们讨论了当前知识与血管生成相关的潜在MSCs-exosomes和方法以提高其生物活性的改善血管再生。当前液研究中获得的洞察力突出的力量结合基于细胞疗法在治疗性血管生成及其分泌的产品。

1。介绍

间充质干细胞(msc)是自我更新的基质祖细胞位于骨髓(bmsc)和其他器官,包括脂肪组织(AT-MSCs),产后组织,如脐带(UC-MSCs)和胎盘(PL-MSCs),或月经流体(MenSCs) [1,2]。msc具有出色的潜力由于其再生能力。目前,他们正在临床调查针对日益广泛的疾病迹象(3]。细胞疗法领域最近见证了一个重要的扩张msc在临床试验中使用的。这是体现通过显著增加数量的试验性新药(印第安纳州)向FDA提交相关MSCs-based产品在2006年和2012年之间(4),大约有500试验进入ClinicalTrials.gov数据库(https://www.clinicaltrials.gov/2016年1月,查询)。

尽管证明免疫调节、血管生成和msc的再生性能在体外和在活的有机体内,不完整的知识对他们的作用机制仍在争论。然而,假设msc治疗效果发生后最初的移植和后续分化成适当类型的细胞几乎已经解雇了因为他们的生物效应是独立于邻近的移植细胞受伤的组织(3,5- - - - - -7]。目前,众所周知,msc发挥他们的生物/治疗活动通过旁分泌作用由小分子的释放生长因子,细胞因子和趋化因子8]。除了分泌的可溶性因子,它也认识到,msc释放大量细胞外囊泡(EVs),它已成为一个重要的中介参与细胞间通讯的正常生理过程和疾病的发展和进展(9]。

在电动汽车的许多亚型,endosome-derived液已成为生理相关检查参与组成分泌腺msc和强大的组件的功能(10]。液作为主要代理在细胞间通信通过转让信息通过他们的货物,包括蛋白质、dna,信使rna,小分子核糖核酸(microrna) [11- - - - - -13]。越来越多的证据表明,MSCs-derived液囊的治疗效果在病理条件下,如缺血性心脏病、肾脏损伤,伤口愈合,并调节肿瘤血管生成,类似于父母的功能效应细胞,表明活性生物/治疗MSCs-derived液囊的作用,至少,这些疾病(8,14- - - - - -18]。结果是,MSCs-derived液中获得动力领域公认代理MSCs-based疗法具有更强的安全性(19]。

msc在指导和促进血管生成的作用仍需进一步调查,但想必他们液参与这个过程,因为使用条件培养液贫液受损的血管生成反应(14]。之前的数据提出,EVs蛋白质如声波刺猬(20.)和血小板衍生生长因子(PDGF) [21]或信使rna的转移和microrna [22)可能导致proangiogenic活动(23]。此外,新数据已经确定了核因子κB (NFκB)信号的关键中介MSCs-exosome-induced血管生成在内皮细胞(19]。在这篇综述中,我们总结并讨论当前知识的生物活性MSCs-derived液在血管生成过程中,特别强调其潜在治疗使用代理来调节血管生成。

2。液

1983年,锅和约翰斯通描述第一次成熟的电动车羊网织红细胞(24]。最初,EVs的释放被认为代表一个处置机制,细胞消除多余的蛋白质和其他分子(9]。目前,众所周知,电动汽车的关键调解人可能重组目标细胞的细胞间通信提供功能mRNA和microrna的序列和蛋白质(25]。最好的特点和最大量电动汽车类液(9),直径40 - 120 nm和浮选密度1.13 - -1.19 g / mL的蔗糖梯度,exosome-associated标记(3,11]。准备的电动汽车,通常液的混合物和其他亚型,可以隔绝所有类型的体液血液、尿液、支气管肺泡灌洗液,母乳,羊水,滑液,胸腔积液,腹水和还可以净化文化上层清液的许多细胞类型,包括msc(了9])。在表1的基本特征主要描述EVs亚型:凋亡的身体,微泡,液。

2.1。液的特点

液是小成的囊泡具有显著的生理特性(25]。他们分泌大量的细胞类型,发现基本上所有生物体液,他们来自内心萌芽的核内体与合成多泡体,与质膜融合(26]。融合后,液释放到细胞外环境和可以被居住在目标细胞微环境或通过生物液体带到遥远的网站(10]。从不同的细胞起源隔离液一组通用的分子生物起源是至关重要的,结构和人口贩卖,细胞类型特异的组件,以及大概反映母公司的生物功能细胞(27]。液运输特点的蛋白质和脂类签名,他们还包核酸,主要和监管职能(许多RNA物种28]。

液的蛋白质和脂质成分,是提供特征反映了他们的细胞来源。他们富含膜联蛋白,tetraspanins (CD63、研究和CD9),和热休克蛋白(如Hsp60、Hsp70和一半),大量的磷脂酰丝氨酸暴露低,细胞类型特异的蛋白质,包括(29日,30.];例如,CD80和CD86表达对树突细胞衍生液(31日),CD19表示B-cell-derived液(32]。

由于液功能是依赖于他们的内化在目标细胞,不同类型的互动假设:液可能与质膜中的通过相互作用[33)或脂质作为磷脂酰丝氨酸(34]。内部化可以通过直接发生液与质膜的融合,导致释放exosomal货物进入细胞的细胞质中。相反,他们也可以进入靶细胞通过受体介导内吞作用,后来的限制膜内体融合释放exosomal内容被回收到细胞表面或退化的溶酶体(33,35,36]。

如前所述,液附上各种分子ExoCarta数据库中的记录(http://www.exocarta.org/)[37),与类似的签名的母细胞。cell-dependent虽然液的分子组成,公司的一些分子(特别是microrna)进液不是随机的,它可以被修改在不同的生理或病理条件下,这表明,改变细胞的微环境诱导的修改内容,因此传输到外来体货物。microrna的分析由张先生和他的同事们(38]在几个细胞系透露,microrna的子集,mir - 150, mir - 142 - 3 - p,和mir - 451,优先进入液(39]。此外,表达水平的比较let-7 microrna的家庭成员在胃癌细胞line-derived液对肺癌、结肠癌和胃癌细胞line-derived液显示let-7 microrna的家庭丰富胃cancer-derived液但不太丰富的液来自其他癌细胞40]。同时,在病理条件下,液具有不同的microrna的签名。据报道,胶质母细胞瘤患者的血清中miRNA-21 EVs水平的增加与健康相比捐助者(41]。相比之下,let-7f水平、miR-20b miR-30e-3p较低的囊泡在非小细胞肺癌患者的血浆比正常对照组(42]。

2.2。MSCs-Derived液囊的具体特征

类似于其他细胞类型,msc分泌液与突出的属性,封闭他们的签名。作为被莱和他的同事们(3),液已知函数主要是“单向代理”蜂窝组件的分泌细胞到目标细胞调节后者的活动。据推测,MSCs-derived液功能以类似的方式,专门为骨髓间充质影响通信代理发布的msc的基质支持功能通过一个动态的维护和自我平衡的组织微环境。同样,msc分泌EVs不同取决于外部刺激,这表明生物起源的电动汽车是一个过程由msc和它们的微环境之间的相声9,43,44]。因此,缺氧或炎症调节的msc可以调节蛋白质包装成电动汽车,以这种方式影响他们的功能性质9,43,44]。MSCs-derived液有相同的形态学特征和常见的表面标记对液被其他细胞分泌。然而,它们包含重要的粘附分子,CD29、CD44, CD73, msc的信号分子特征(21,29日]。

一项有趣的研究由Baglio和他的同事们(10)定义exosome-enclosed RNA种类的两种不同来源的msc透露,AT-MSCs bmsc有高度相似的小RNA表达谱主要由microrna主导和小核仁的RNA,其中150 - 200存在microrna在生理水平。相比之下,microrna池MSCs-exosomes只代表~小RNAome总额的2 - 5%。重要的是,作者还认为microrna在液不保守地反映细胞内容一组定义的microrna在液过多(mir - 4485;mir - 150 - 80;mir - 486 - 5 - p;和mir - 6087)相比,母细胞。AT-MSCs差异和BMSC EVs (mir - 486 - 5 - p miR-10a-5p miR-10b-5p, mir - 191 - 5 - p,和mir - 222 - 3 - p AT-MSC液和mir - 143 - 3 - p, miR-10b-5p, mir - 486 - 5 - p, miR-22-3p,和miR-21-5p BMSC液)表明,组织微环境可能会影响exosomal排序的msc提高AT-MSCs和BMSC可能提供不同的信息到他们的微环境,因此,在靶细胞产生不同的影响。事实上,以前的数据Del Fattore和同事的45]证明了微分bmsc EVs分泌的影响,UC-MSCs, AT-MSCs胶质母细胞瘤U87细胞MG。虽然没有分子负责这些有争议的效应被发现在这项研究中,作者证明了BM - UC-MSC-EVs降低癌细胞增殖,而与AT-MSC-EVs相反的效果观察。此外,BM -和UC-MSC-EVs胶质母细胞瘤细胞诱导细胞凋亡,而AT-MSC-EVs没有效果。

3所示。MSCs-Derived液和血管生成

血管生成是新血管的形成既存的脉管系统。血管形成是发展的基础,而其失调可以导致严重的疾病52]。最有趣的一个辩论关于msc担忧他们的血管生成潜力(53),取决于源产地(1,2,54]。这样做的原因是未知的,但来源的干细胞利基代表一个决定因素被认为是自经典msc属性,如他们的免疫调节、分化、和旁分泌活动,可以是高度受微环境的变化55]。

综述了的瓦和他的同事们(52),尽管msc分化成内皮细胞的相关性仍在辩论,这是普遍接受的移植msc促进血管生成主要由分泌旁分泌或营养因素。尽管完整的检查参与组成分泌腺msc不是完全的特点,msc具有一个重要的血管生成因子发布活动(23];液已经被提议作为血管生成的关键中介调制后的使用条件培养液贫液受损的血管生成反应(14]。此外,MSCs-derived液是由人类脐静脉内皮细胞实验(HUVECs),导致剂量依赖性增强在体外内皮细胞的增殖、迁移和管形成,这可能是一个关键进程的新血管的形成14,49]。

在最近的一份报告中,安德森和他的同事们(19]证明了正则分泌蛋白质或exosomally交付蛋白质是司机检查参与组成分泌腺msc的功能,进而影响微环境的变化。在这项研究中,msc的接触这样的外周动脉疾病(PAD)——微环境的表达增加了几个proangiogenic信号相关的蛋白质包括上皮生长因子(EGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)和PDGF。此外,接触的msc PAD-like微环境诱导升高外来体分泌,含有一个健壮的血管生成信号剖面,能够诱导血管生成在体外通过核转录因子激活b细胞(NF kappa-light-chain增强剂κ(B)途径19]。

此外,据报道,PDGF调节AT-MSCs EVs的分泌,改变他们的蛋白质成分,增强他们的血管生成潜力(56]。PDGF刺激AT-MSC-EVs的分泌新创proangiogenic分子的c - kit表达及其配体干细胞因子(SCF)和血管生成抑制素等缺乏抗血管新生的分子和血管内皮抑制素56]。自c - kit,酪氨酸激酶受体表达的祖细胞,起着关键作用的放大和祖细胞的动员,EVs携带c - kit可能招募内皮祖细胞在组织重构的网站(56]。同样,自洽场/ c - kit信号促进生存,迁移,形成毛细管HUVECs [57和招聘的msc (58]。观察到c - kit的封锁和自洽场显著降低的血管生成潜力PDGF-EVs建议这些因素的贡献EV-induced血管生成(56]。

microrna是小非编码RNA分子调节几个流程包括血管生成(13]。microrna牵扯重要exosomal组件和很大程度上决定液在靶细胞的影响59]。释放这些microrna的msc可以扮演一个角色在干细胞利基维护通过控制和微调的增殖,分化,归航的细胞(10]。事实上,许多microrna高度代表MSCs-exosomes调节血管生成(miRNA-21 microrna的——222年,和let-7f)和内皮细胞分化(microrna - 6087) [10]。内化的结果,这些受伤的microrna在网站可以刺激细胞的增殖,促进组织修复的血管生成(10]。

4所示。提高液的血管生成潜力

提高exosome-based治疗的血管生成活性的一种方法是屏幕proangiogenic货物含量最高的因素在不同的细胞类型和来源。作为一个例子,液直接来自船相关的细胞,如内皮祖细胞(EPC)拥有高血管生成可能可以解释他们的自然生理功能。的确,EPC-derived液后加速reendothelialization内皮损伤大鼠颈动脉和内皮细胞刺激与这些液表明proangiogenic表达增加的因素(60]。我们以前公布的同一性msc不同胎盘组织拥有不同的属性(2),这表明MSCs-derived液囊的生物活性是变量根据起源的组织。选择最优proangiogenic源可以通过执行筛选不同的msc起源于小管形成和填补移植化验在体外和在活的有机体内分别为(1]。除了上面提到的筛选策略,有许多细胞调节和修改程序,目前正在调查为了进一步提高液的血管生成活动。

4.1。压力诱导增强

液不是细胞的“所以”:分子的合成液不是一个相同的细胞在一个规模较小的代表。相反,液富含特定rna或蛋白质,而没有其他分子,表明存在专业的分子机制控制加载进液。外来体成分不保持不变,可以改变在不同生物和细胞微环境的变化影响。这表明公司的货物是一个监管也可修改的过程。然而,外来体的机制,控制波动货物细胞状态改变的影响仍然是难以捉摸的。应用压力的情况如缺氧、辐照、氧化应激可以改变液内容,因此他们的生理功能。

器官损伤和应力情况是经常需要克服,使有效的组织再生。Exosome-mediated信号因此受到各种应力条件。应激exosomal RNA和蛋白质的变化剧目被认为提供保护旁观者对受伤目标细胞信号。事实上,博尔赫斯和他的同事们表明,缺氧损伤/压力会导致受伤的上皮细胞也增加液的生产和改变他们的成分促进血管生成和组织修复通过鉴定及介导机制(61年]。同样,液源自脑部肿瘤恶性胶质瘤细胞生长在低氧与常氧条件下诱导血管生成,其余的内皮细胞分泌增强水平生长因子和细胞因子(62年]。

成功后注入年轻患者移植物抗宿主病液没有检测到的副作用(63年),液的临床应用越来越多的预期。而制造升级策略,并需要临床级批次,培养条件也可以被修改以提高基底血管生成的影响液(图1)。已经表明,MSCs-derived发布的微泡在缺氧刺激被HUVECs立即实验,能够促进血管生成在心肌梗死模型(49]。

除了低氧条件下,发现液从辐照条件培养基分离也可以引起旁观者效应。有78%的增加蛋白质的货物确定液从辐照细胞相比,控制细胞。辐射诱导的蛋白质特别是过多exosomal货物是那些参与瞬变抑制转录和翻译或压力引起的信号。照射在不同的血管生成因素的具体影响还有待研究的很透彻了。其他压力条件下,可能存在一个对提高液的血管生成可能包括PH值变化、热量限制,和药物预处理[64年]。同时优化培养条件代表一种间接过程调节液的货物,因此提高他们的血管生成活动,这一过程被认为是一个无法控制的方法。事实上,虽然文化条件修改可以增强感兴趣的因素(proangiogenic)的表达,它也能影响大面板的蛋白质参与各种途径。这可能导致创建具有副作用。从今以后,外源性蛋白质或药物加载策略目前正在开发利用外来体势更可调谐的方法。

4.2。加载的血管新生因子

目前,可以利用几种不同的方法治疗的装载货物;在这个特定的应用程序,目标是优化他们的血管生成潜力。第一种方法包括加载供者细胞proangiogenic药物,然后释放液囊。许多证据的概念在这方面进行收取外来体用不同类型的药物或nanovesicles [65年]。各种被动和主动方法测试了药物装载液包括电穿孔、皂素、挤压和透析。

模型中,卟啉作为模型药物,exosome-loaded药物显示出显著增加的细胞吸收相比,免费或脂质体封装药物。此外,外来体含有亲水卟啉诱导较强的光毒性的效果比免费药物在癌症细胞模型(66年]。使用类似的方法,可以增强血管生成可能通过增加等因素VEGF对他们的货物。装载量的控制将使优化水平的预期的效果。

如图1液生产商的转染细胞与蛋白质或DNA编码治疗活跃的血管生成化合物,然后释放液构成了另一种方法。然而,过度的一个特定的因素不能确保类似的增加的代表外来体货物,因为它依赖于不同的机制参与蛋白液的包装机制如前所述。

提高外来体与proangiogenic因素可以直接或间接地实现,每种方法都有其优点和局限性,可能取决于封装的类型分子(分子量,转译后的修改)和条件适合特定类型的exosome-encapsulated货物。最后,不同的直接比较是必要定义最有效的加载策略。

5。MSCs-Derived液及其治疗效果

从转化临床的角度来看,液分泌msc显示鼓励治疗效果的各种临床前模型(8,16- - - - - -18,23,56),这表明有效液运输关键治疗分子可能刺激不同的细胞的增殖和诱导血管生成组织修复。此外,液隔离可能是可持续的和可再生的9)和他们的使用而不是干细胞可能是治疗策略由于重要优势的存在更高的稳定性,没有非整倍性的风险,降低免疫排斥的可能性,和抗微环境的影响29日]。在表2我们总结之前的数据在活的有机体内MSCs-derived工作液在不同病理条件。

5.1。MSCs-Exosomes和心血管疾病

心血管疾病(CVD)是世界上主要的死因(67年)和许多努力找到最好的治疗以改善这些疾病的结果。在过去的十年中,干细胞为基础的治疗已经显示出重要的进步领域(68年]。在不同类型的干细胞,msc和旁分泌因素视为一个潜在的治疗心血管疾病(69年- - - - - -71年]。研究在小鼠和猪心肌梗死的临床前模型表明,MSCs-derived条件培养基降低梗塞大小(72年]。后来证明,主要成分占观察到的生物效应是包含在条件培养基(液8]。迄今为止,证据显示液的治疗效益来源于msc在心血管疾病,其中一个原因的影响归因于proangiogenic属性出现在液。

扁和合作者发现EVs隔绝bmsc在缺氧条件下促进血管形成保护心脏组织缺血性损伤(49]。此外,邓和他的同事确认这些结果表明BMSCs-derived液刺激新血管形成和改善心脏功能在大鼠心肌梗死模型50]。在一个单独的工作液源自对急性心肌梗塞UC-MSCs还显示保护作用促进血管生成(51]。同时,msc从不同来源显示类似的潜力。事实上,从AT-MSCs诱导液分离在体外vessel-like结构形成和在活的有机体内血管形成在人类微血管内皮细胞(56]。在同一范围内,PL-MSCs-exosomes促进内皮细胞的迁移和血管生成管形成导致血管适应由于缺氧条件(43]。这些线液派生msc的证据支持这一观点,不管他们的起源,可以作为治疗心血管疾病。加强见解液如何工作的病人,蛋白质组学分析液从msc在缺血条件下进行培养,和可能的效应器参与诱导血管生成中被确认。列表包括PDGF, EGF、FGF,血管生成的调制提出了NF介导的κB通路(19]。

5.2。MSCs-Derived液和肿瘤血管生成

血管生成是一个重要的一步发展的癌症。肿瘤细胞经常过度表现proangiogenic因素,如VEGF,他们的进展。自从msc展览增强自然取向肿瘤,几项研究已经调查msc在肿瘤血管生成微环境的影响。这些研究报道有争议的血管生成属性:虽然一些报告显示,msc支持肿瘤血管生成(73年- - - - - -75年),其他的研究观察到的一系列反血管增生属性(76年- - - - - -78年]。符合这些观察,液源自不同的msc的起源也表明矛盾的血管生成属性。据报道,MSCs-secreted液起到支持和抗血管新生作用的差别,对这些基因的调节VEGF分别在癌细胞表达(15,17]。尽管这些差异并不完全理解,他们可以解释的变化反应取决于不同的肿瘤类型。msc的异质性,决定MSCs-derived exosomal货物的液囊,扮演着一个重要的角色在他们的血管生成的影响。与这些观察结果一致,未发表的数据从我们的实验室也展示一个相反的效果液分泌的bmsc, MenSCs肿瘤血管生成。我们的研究结果表明,MenSCs-derived液拥有antitumoral活动在癌细胞通过阻断肿瘤导致血管生成ROS-dependent机制。这个活动是针对月经细胞源相反的效果观察与BMSCs-exosomes (Alcayaga-Miranda和他的同事们,手稿在修订)。

李和他的同事们(15)报道,小鼠(m) BMSCs-secreted液显著下调VEGF mRNA和蛋白水平的小鼠乳腺癌细胞系(4 t1)浓度的方式,导致抑制内皮细胞的增殖和迁移,因此,抑制血管生成。此外,研究表明,这些液富含miRNA-16,已知目标VEGF。因此,miRNA-16进入肿瘤细胞的转移导致减少在4 t1细胞VEGF的表达。

相比之下,另一项研究表明,人类bmsc公布的液促进胃癌的增加VEGF国网公司- 7901细胞剂量依赖性的方式,通过激活ERK1/2和p38 MAPK通路,调节VEGF的表达。在这项研究中,作者表明,阻止ERK1/2激活逆转BMSC-exosomes引起的增加VEGF的表达水平。此外,ERK1/2抑制也封锁p38激活,表明ERK1/2徒p38的上游BMSC-exosomes调节VEGF的表达通过ERK1/2-p38 MAPK通路,从而增强肿瘤血管生成反过来促进了肿瘤的生长在活的有机体内(17]。

5.3。MSCs-Derived液和伤口愈合

血管生成是皮肤伤口愈合过程中发挥关键作用,肉芽组织形成所必需的。在伤口愈合过程中,血管生成毛细管豆芽入侵纤维蛋白/ fibronectin-rich伤口凝块和在几天内组织成一个肉芽组织中微血管网络(79年]。因为以前作品报道,MSCs-conditioned媒体可以提高伤口愈合,许多研究已经进行评估电动汽车的角色在这个过程中(80年,81年]。然而,组织修复背后的机制并不完全理解。

在Shabbir和他的同事们最近公布的一项研究[14),BMSCs-derived液能提高正常和慢性伤口成纤维细胞的生长和迁移,诱导血管生成在体外。作者表明STAT3 BMSCs-exosomes包含转录活跃,这可能是部分参与血管生成相关基因的转录过程如VEGF、肝细胞生长因子(HGF)和il - 6。STAT3在伤口愈合有重要的作用,包括角色迁移,增殖,血管生成和生长因子的生产(82年]。此外,BMSC-exosomes能够激活一种蛋白激酶ERK 1/2,和STAT3信号通路参与调节血管生成(14]。

msc源自诱导多能干细胞(iPSC-MSCs)液也显示在皮肤伤口愈合疗效显著增强胶原蛋白合成和新血管形成和成熟血管的起源在伤口网站。iPSC-MSCs-exosomes能够促进人类成纤维细胞的增殖和迁移和HUVECs和增强的成纤维细胞胶原蛋白和弹性蛋白的分泌(83年]。

6。结论

液通过分子如蛋白质的交付,mrna, microrna调节血管生成的过程。这个属性深受他们的起源细胞,微环境和目标细胞。因此,他们的血管生成活动可以通过筛选合适的供者细胞调制或微环境变化。

迄今为止,在液研究进展突出的力量结合细胞工程选项的基础治疗和他们的产品提高他们的内容。目前与数以百计的临床试验探索干细胞的效用,有一个新兴需要加强其潜在的病人。Exosomes-based治疗可以提供一种非细胞细胞绕过许多障碍的解决方案的策略是锁定:安全性、效力,干细胞产品的有效性和可伸缩性。最后,提高液与proangiogenic因素后不同的方法提供了新的选择干细胞疗法克服许多转化领域面临的障碍。

相互竞争的利益

m·库利是细胞和细胞的首席科学官Consorcio Regenero。f . Alcayaga-Miranda收到津贴从细胞的细胞。m . Varas-Godoy声明没有利益冲突。

确认

这项工作的部分资金由Andes-FAI大学Iniciacion地中海- 003 - 13年授予f . Alcayaga-Miranda和Fondecyt Iniciacion 11150624授予m . Varas-Godoy。

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