文摘
间充质干细胞(msc)多功能干细胞能够immunomodulate细胞先天和适应性免疫系统促进抗炎的环境。在过去的十年中,msc被深入研究在体外和在活的有机体内在实验动物模型的自身免疫和炎症性疾病。基于这些研究,msc目前广泛用于治疗自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎(RA)的特点是复杂的免疫系统放松管制。然而,msc在关节炎的治疗特性还反驳了。这些争论可能是由于MSC来源的多样性和隔离协议使用,时间,路线和剂量的MSC管理,各种机制的MSC抑制效果,和关节炎发病机制的复杂性。在这次审查中,我们讨论的角色msc和不同的免疫细胞之间的相互作用与关节炎发病机理和相关文献中描述的可能意味着可以增强msc治疗抵消关节炎发展潜力和发展。
1。介绍
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫性疾病,主要影响大、小关节导致骨头和软骨侵蚀但可以扩散到多个身体系统,包括心血管、肺、骨骼系统(1,2]。风湿性关节炎的病因并不完全理解但主要病理生理过程引发风湿性关节炎是异常激活T细胞,B细胞、自然杀伤(NK)细胞,树突状细胞(dc)、巨噬细胞和中性粒细胞产生促炎介质如细胞因子、蛋白酶和生长因子介导关节破坏和系统性并发症(3,4]。目前还没有治疗RA症状或策略来管理和减少疾病的进展5]。因此,小说策略旨在减少炎症和诱导组织再生为了提高RA目前研究进展(5]。
间充质干细胞(msc)已报告作为一个潜在的候选人RA的治疗因其再生和消炎作用,能诱导再生受损关节和调节致病性免疫反应(6]。
2。间充质干细胞
msc是自我更新多功能基质细胞能够分化成细胞的间叶细胞谱系7]。国际社会细胞疗法(ISCT)建立了最小标准识别msc。这些标准包括fibroblastic-like形态、标记的表达如CD90、CD105, CD73,缺乏表达造血如CD45标记,CD34, CD14,向脂肪细胞分化的能力,软骨细胞,骨细胞(8]。他们已经成功地分离出几乎所有产后和中胚层组织包括骨髓,胎盘,脂肪组织,牙齿组织,经血(9- - - - - -12]。他们可以很容易培养在体外通过塑料坚持常规培养条件下(8]。随后的在体外文化生成一个异构的基质细胞能够分泌多种因素和细胞因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(bFGF),胰岛素生长因子(IGF)和肝细胞生长因子(HGF)。描述了这些营养因素由msc促进血管生成和抑制细胞凋亡和纤维化改造而诱导细胞增殖(13,14]。
另一个函数显示通过msc是调节能力先天和适应性免疫反应。的确,msc抑制活化的树突状细胞(dc),炎性M1-like巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞,B细胞和T细胞在诱导生成与抗炎表型(15- - - - - -18]。根据这些广泛的免疫调节能力,msc在自身免疫和炎症性疾病的治疗潜力一直在深入调查实验小鼠模型(19- - - - - -23]。因此,作为关节炎的实验模型,该模型胶原诱导的关节炎(CIA)已经被用于有前景的结果(23- - - - - -25]。然而,根据应变的组织来源和鼠标用于分离msc,在免疫抑制特性差异和治疗潜在的报告(26- - - - - -28]。这可能是由于内在的分子特性来自不同来源的msc孤立或微环境的影响在活的有机体内。因此,为了安全、高效地使用msc RA患者的长期治疗,关键是要理解的分子机制调解msc免疫抑制特性,病理微环境的作用,面临着管理msc的函数,和对话msc的影响免疫细胞的表型。
3所示。先天免疫在RA和msc的效果
在风湿性关节炎,关节渗透各种炎性细胞类型从先天和适应性免疫系统相互作用引发关节破坏(4]。巨噬细胞在类风湿性关节炎的主要球员(29日]。他们被描述为高度塑料电池能够快速响应各种刺激采用因此不同表型其中促炎(M1)或抗炎(M2-like)巨噬细胞亚型是两个极端30.,31日]。最初,巨噬细胞被描述为一种罕见的细胞群内滑膜液的病人,因此被认为是不重要的RA诊断(32]。后来,风湿性关节炎患者滑液膜的,吞噬促炎HLA-DR的存在+观察巨噬细胞(33]。这些细胞主要出现在滑膜衬里,和他们的数量也显著增加邻近组织。这个观察了假设巨噬细胞在类风湿性关节炎患者滑液膜可能发起通过抗原T细胞浸润和激活表示引发B细胞浸润和创建一个积极的炎症反馈(33]。
多项研究表明,肿瘤坏死因子-α和il - 1β,主要是由M1巨噬细胞分泌,在RA丰富,而il - 10, M2-like巨噬细胞的特点,低RA患者与健康人相比(34]。符合本研究,结果表明,il - 10淘汰赛老鼠发展加剧了中央情报局和滑膜巨噬细胞的表型在这些动物主要对应促炎M1-like巨噬细胞(35]。此外,为了应对TNF -α和il - 1β,滑膜成纤维细胞产生高水平的激活受体激活核因子-κB (NF -κB)配体1 (RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子(csf)对破骨细胞的形成至关重要的融合骨髓单核细胞/巨噬细胞的前身36- - - - - -38]。在健康个体,有骨重吸收和形成之间的平衡,由破骨细胞和成骨细胞,分别在RA长期诱导破骨细胞活动,造成严重的骨质破坏(39,40]。巨噬细胞也导致疾病进展通过产生活性氧(ROS),一氧化氮中间体,和基质降解酶以及CXCL8(也称为引发)和单核细胞化学引诱物蛋白1(也称为CCL2 MCP-1),中性粒细胞和单核细胞招聘的关键在联合2]。
如前所述,msc对RA的治疗取得了可喜的成果。在这种情况下,它被描述脂肪msc (ASC)显著降低关节炎的临床症状CIA小鼠模型(23]。这种效应与能力有关抑制RANK-induced osteoclastogenesis,导致骨质流失的促炎细胞因子的存在与否,contact-dependent和独立的方式(41]。
除了阻止破骨细胞形成的能力,msc还参与监管的表型转换促炎M1-like生产M2-like巨噬细胞il - 10的子集(42]。msc在RA调节巨噬细胞极化的机制尚未完全阐明。然而,在炎症条件下,它已经表明,PGE2的msc可以增加分泌upregulation COX2的表达以及其他组件的花生四烯酸途径,可能促进巨噬细胞的极化对M2-like表型(43]。此外,在治疗肿瘤坏死因子-α,msc分泌高水平的肿瘤坏死因子-α刺激基因6蛋白(TSG-6),抗炎分子。TSG-6将防止交互的toll样受体2 (TLR-2)巨噬细胞通过受体CD44和互动,从而调节TLR-2-mediated NF -κB信号和减少巨噬细胞炎症反应(44]。我们和其他人已经表明,il - 1受体拮抗剂(IL-1RA)由msc是参与调节巨噬细胞促进其分化的可塑性对M2表型(18,45]。
树突状细胞(dc)的有力刺激器适应性免疫,发挥关键作用的免疫耐受建立和维护。在RA, DCs的主要诱导炎症通过给autoreactive抗原T细胞,进而产生不同的细胞因子与辅助T细胞分化[46]。自从DCs有能力调节T细胞的反应,一个有前途的新的免疫治疗RA的治疗策略是通过一代的耐受性DCs (tDCs)在诱导外围宽容发挥重要作用,促进调节性T (Treg)细胞和抑制效应T细胞(47]。事实上,合成PPAR -γ选择性配体受体激动剂罗格列酮等,PPAR -γ,产生耐受性的产生直流——(tDC)像抗炎功能,改善了中情局进展(48]。
msc能干扰dc的成熟,生成tDCs,损害TLR激活在体外和在活的有机体内(15,49,50]。在体外,在暴露于msc、活化表面标记DCs的表情表达下调,不再能够处理和呈现抗原T细胞,从而导致显著降低T细胞增殖(49]。细胞因子的生产LPS-activated DCs cocultured与msc被旁分泌调节作用于增殖抑制蛋白激酶(MAPK)级联的NF -κB通路,调节TLR-4-induced DCs激活。符合本研究抗原幼稚T细胞启动的一个障碍在活的有机体内静脉注射后msc被报道。这是联系在一起的细胞数量明显降低排水造成淋巴结DCs的迁移能力下降,在一定程度上解释为CCR7和CD49d表达下降β1参与归航的DCs淋巴器官(51]。il - 6,高度由msc,被形容为一个msc免疫调节的主要介质影响DCs (52]。自然杀伤(NK)细胞有一个重要的角色在防御微生物制剂和肿瘤细胞。另外,NK细胞可以直接影响生产的适应性免疫细胞因子和杀害其他免疫细胞,这表明监管NK细胞在自身免疫的作用53]。已报告在RA, NK细胞对他们的保护和在关节炎进展不利的作用。NK细胞丰富的RA患者关节和表达RANKL和csf。他们通常与CD14有关+单核细胞引起滑膜的分化为破骨细胞(54]。NK细胞的耗竭小鼠诱导前中情局能显著降低关节炎的严重性和防止骨质流失,建议NK细胞的关键作用的破坏骨在RA患者(54]。然而,在NK细胞耗竭,免疫小鼠显示关节炎的早期发病与更严重的临床症状,这与B细胞生成,增加自身抗体生产和数量的显著增加IL-17-secreting滑膜组织细胞(55,56]。在一起,这些结果表明,NK细胞可能也在实验性关节炎发展的保护性作用,影响可能通过抑制Th17细胞介导的。
msc和NK细胞相互作用在体外。这种交互的结果可能取决于NK细胞活化状态和/或细胞因子存在于环境。因此,新孤立的细胞增殖,休息对MSC-mediated抑制NK细胞是高度敏感。此外,NK细胞的功能是由一些受体,可以产生抑制或激活信号。暴露休息NK细胞激活细胞因子,如2、增加NKp44激活受体的表达,CD69, NKp30, NKG2D [57]。msc可以显著抑制IL-2-induced NK细胞增殖并防止感应效应的功能,如细胞毒性和细胞因子生产活动,主要由吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)和前列腺素E2 (PGE2)的重要介质msc对NK细胞免疫抑制作用(16]。此外,据报道,人类NK细胞分泌NAP-2 (CXCL7)趋化因子,诱导MSC迁移。使用受体CXCR2的特定的拮抗剂,承认NAP-2,废除了NK细胞介导MSC招聘(58]。然而,当NK细胞被激活,他们还可以识别同种异体msc和诱导细胞凋亡的细胞(59]。这可能是逆转通过激活干扰素- mscγ通过高水平的HLA c表达式(60]。关节炎、上下文中的具体msc对NK细胞的影响尚未确定。
4所示。适应性免疫在RA和msc的效果
正如前面提到的,在类风湿性关节炎发病机理,先天免疫细胞有一个重要的角色不仅通过直接诱导炎症和骨侵蚀还通过招募和激活不同的细胞适应性免疫包括T和B淋巴细胞。RA的发病机制中的关键事件与适应性免疫相关自身抗体的生产(4]。大部分的抗体反应性描述发生在疾病发作和大多数人的自身抗体开发股票已经在疾病的发作。只有很少的人似乎autoantibody-positive后来在疾病过程中(61年]。因此,B细胞耗竭治疗anti-CD20抗体(利妥昔单抗)已成为一个重要的生物治疗和积极的临床结果(62年]。事实上,B细胞耗竭降低类风湿因子和anti-citrullinated蛋白抗体(ACPA),普遍的生物标志物的RA (62年]。因此,autoreactive B细胞参与抗原表示,聚集有关,和细胞因子的生产可能发挥重要作用但不患风湿性关节炎的主要介质,由于自身抗体减少并不一定与临床结果(63年]。在这种情况下,它已经表明,T细胞人口改变B细胞耗竭后,导致降低T细胞活化和细胞因子的生产。在proteoglycan-induced关节炎(PGIA),实验小鼠模型,关节炎,Treg细胞百分比升高在B cell-depleted老鼠,控制治疗的老鼠相比,更大比例的CD4展出+T细胞表达Foxp3和CD25 [62年]。值得注意的是,CD4+CD25+细胞从B cell-depleted老鼠大量的Foxp3表达,抑制明显多于对照组。有趣的是,当Treg细胞被移除的anti-CD25单克隆抗体与B细胞耗竭疗法,同时PGIA的严重程度降低的未经处理的小鼠(62年]。因此,B细胞有能力控制关节炎的炎症反应,在某种程度上,通过教育监管内T细胞表型。然而,在体外研究msc在B细胞的作用是有争议的。事实上,虽然msc的抑制特性对浆细胞B细胞增殖和分化以及抗体生产已经被描述,能力的生存和刺激增殖和分化诱导不同子集的提纯B细胞来源于健康的捐赠者和系统性红斑狼疮(SLE)患者已经被证明(64年]。这些争论可能的解释在体外文化条件下,使用的细胞起源的不同实验室之间的复杂的相互作用和msc、B细胞和T细胞。的确,骨髓间充质发挥他们的T细胞信号需要对B细胞免疫调节作用,这似乎是依赖时释放的可溶性因子三个细胞直接接触(65年]。符合这一假说,程序性细胞死亡1 (PD-1)之间的交互所表达的蛋白质及其配体(PD-L1)干扰素-γ激活msc和B细胞被证明需要MSC-mediated抑制B淋巴细胞激活(66年]。阻塞PD-1或PD-L1恢复与B细胞刺激相关的分子途径和部分救助B细胞增殖66年]。评估可溶的作用因素,Asari等人证明了msc能够抑制B的信使rna表达水平lymphocyte-induced成熟蛋白1 (Blimp-1),主转录监管机构要求B细胞终端分化细胞接触独立的方式(67年]。此外,条件媒体来自msc抑制B细胞分化在体外和在活的有机体内。当应用于小鼠免疫T cell-independent和T cell-dependent抗原,msc显著抑制抗原免疫球蛋白M和G1分泌(67年]。msc的机制调节B细胞分化和增殖仍在调查之中。趋化因子的作用CCL2 msc在B细胞的免疫调节能力提出以来msc隔绝lupus-like老鼠和系统性红斑狼疮患者有损害抑制活动B细胞增殖和分化。符合这一假说,据报道,CCL2的表达对系统性红斑狼疮患者msc源自lupus-like老鼠是低于健康或野生型msc,在msc CCL2超表达源自系统性红斑狼疮患者恢复他们的免疫抑制功能B细胞(68年]。最近,VEGF分泌由msc被证明有一个重要的角色在B细胞的生存一种蛋白激酶信号通路的活化,抑制caspase-3的表达(69年]。msc直接促进CD19的发展+ IL-10-secreting监管通过趋化因子基质衍生因子- 1 B细胞α(SDF-1αCXCR7)及其受体,导致免疫抑制环境的生成(70年,71年]。最后,在关节炎,我们已经表明,msc抑制plasmoblasts代在活的有机体内在中央情报局的表达il - 1受体拮抗剂(IL-1RA) msc (18]。
如前所述,T细胞RA的发病机制中起着关键的作用。已经在1975年,它被发现,T细胞出现滑膜的RA患者(72年]。后来,CD4细胞+和CD8+确定了T细胞亚群在RA患者的关节33,73年]。CD8+T细胞是细胞毒性细胞,诱导细胞死亡的病毒感染和肿瘤细胞通过释放细胞溶解的颗粒或Fas-mediated细胞凋亡的诱导74年]。在RA, CD8的致病作用+T细胞是不能很好地描述;然而,高HLA类之间的联系,我多态性和高概率发展RA已经观察到,以及相关性CD8的数量+T细胞在关节和疾病的严重程度75年]。本研究支持CD8的假设+T细胞,发现在高频率的炎性关节,可能在RA发病机制中发挥作用76年]。msc能够抑制CD8+激活在体外(77年]。此外,它最近描述msc能够诱导CD8的一代+CD28−Treg抑制CD4细胞并提高他们的能力+T细胞增殖和活化78年]。这些后者调节性T细胞的一代子集msc注射后的关节炎尚未研究。
CD4+T细胞,也称为辅助T细胞(Th),产生多个角色的控制免疫反应包括B细胞分化和功能和CD8激活(79年]。CD4+T细胞可以分化成不同的辅助T子集取决于有机体所需的免疫反应的类型。目前,研究最多的CD4细胞+细胞亚型包括辅助T 1型(Th1),辅助T 2型(Th2),辅助T类型17 (Th17),监管(Treg)和T细胞(80年]。可以区分不同的辅助T细胞亚他们的特定的细胞因子(IFN -γTh1、Th2 il - 4,和IL-17 Th17),他们的特定的转录因子(T-bet Th1、Th2 GATA3, RORδt和RORα对Th17, Foxp3 Treg) [79年,81年),和趋化因子受体的组合,如CCR6 CCR4,和CD161 Th17 CXCR3和CCR5 Th1和CCR4 Th2 [79年,82年]。
最初,Th1细胞被认为是主要的T细胞参与RA子集。事实上,早期的研究报道干扰素-的存在γ分泌CD4+风湿性关节炎患者滑膜的T细胞(83年,84年]。当Th1两极分化的细胞因子il - 12是使用一个anti-IL-12p40中和抗体(CIA小鼠il - 12的两个亚基之一),疾病的严重程度是减毒85年]。然而,当美国中央情报局是诱导IL-12p40淘汰赛老鼠,20%的老鼠仍然罹患关节炎(85年]。此外,特定的基因消融IL-12p35亚基(另一子单元组成il - 12)加剧关节炎症状(86年]。后来的发现这是更好地理解股票IL-12p40域的IL-23细胞因子il - 12。虽然IL-23,有趣的是,这并不是由Th1分泌,不影响Th1细胞分化过程,它参与的生成和维护促炎Th17血统(87年]。当干扰素-γ或其信号通路抑制,发生,发展,进步,严重的关节炎增加与增加IL-17水平CIA小鼠的血清和关节88年]。这些结果强烈表明,Th17细胞关键效应器关节炎(89年]。
使用可溶性IL-17 receptor-Fc在CIA小鼠阻止IL-17以剂量依赖性的方式提高了疾病进展。相反,过度的IL-17类型CIA小鼠膝关节的加速疾病的发病和加重滑膜炎症确认Th17在关节破坏的关键作用90年]。CD4+T细胞显示高可塑性。Th17细胞分化途径分享以及分子特征与抗炎Treg细胞(91年]。Treg细胞的特点是高表达CD25和转录因子Foxp3为Treg是至关重要的细胞功能(92年]。Treg细胞控制炎症使用大量的抑制机制包括可溶性和膜结合因素(93年]。此外,Foxp3在人类和小鼠缺乏负责开发各种自身免疫性疾病(94年]。Th17和Treg细胞可塑性可能是获得最初启用一个灵活的免疫反应对病原体的快速处理,避免加剧炎症反应。然而,这种细胞可塑性也可以导致免疫反应的放松管制和随后的发展自身免疫性疾病(95年]。因此,在RA, Th17细胞提出了频率的增加是由于减少Treg细胞的数量或质量缺陷在其功能96年]。msc的免疫抑制特性中描述第一次混合淋巴细胞反应,骨髓间充质抑制T细胞增殖能力的证明(97年]。后来,它描述了msc能够抑制促炎Th1和Th17细胞并诱导Treg细胞在体外和在活的有机体内(17,98年,99年]。的确,在体外,msc抑制天真的CD4细胞的分化+T细胞成Th17细胞分泌IL-17以及他们的能力,il - 22生成,肿瘤坏死因子-α。记忆Th17细胞的抑制效应是增加Foxp3的表达和生产的抗炎细胞因子il - 10和由细胞介导细胞接触这取决于PD-1通路(One hundred.,101年]。msc对Th17细胞发生的抑制性能通过信息联系涉及CCR6和CD11a / CD18 T细胞表达的各自的配体,CCL20及CD54在影射msc与炎性细胞因子培养。msc对Th17细胞的抑制作用也由旁分泌机制包括PGE2的生产通过msc将绑定到其受体T细胞和TGF EP4β1 (One hundred.,102年]。符合本研究msc诱导CD4细胞的能力+ Foxp3+调节性T细胞CD4细胞+T细胞分化成Th1和Th17细胞已被证明(17]。同样,msc Th17细胞的直接转换成通过IL-17A Treg细胞+FoxP3+double-positive表型(103年)和Th1细胞产生il - 10的一代104年]。骨髓间充质抑制促炎的能力Th1和Th17细胞和诱导Treg细胞已经证明使用几个实验小鼠模型。事实上,政府的脐带派生MSC (UC-MSC)败血症模型减少了疾病的进展通过诱导CD4人口+CD25+Foxp3+古典Treg细胞治疗淋巴结的动物相比,参与小鼠(105年]。在关节炎、牙龈派生MSC的有益作用是增加CD4的频率+CD39+Foxp3+Treg细胞和抑制Th1和Th17血统24]。按照这项研究中,我们最近表明,小鼠骨髓MSC在关节炎的治疗潜力与代IL-10-producing监管Th17细胞MSC-treated老鼠的引流淋巴结(106年]。值得注意的是,msc不持续表达的抑制因素,如PGE2或PD-L1;而是需要沐浴在促炎的环境采取监管表型让他们修改的免疫反应调节T细胞的细胞因子分泌子集的监管表型。
5。msc预处理改善他们的治疗关节炎的治疗功能
如前所述,msc与干扰素-启动γ或TLR信号所需的刺激诱导的免疫抑制表型(107年,108年]。虽然干扰素-γ通常作为增强剂信号T细胞激活和扩张,当用于MSC预处理,细胞因子驱动生产不同的介质,其中的一些特定的人类MSC如吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)或小鼠MSC一氧化氮(NO)和其他因素等物种之间共享,包括PD-L1 ICAM, PGE2, il - 6。在一起,这些因素由许可msc将生成一个T细胞免疫抑制环境(25,109年- - - - - -111年]。其他几个促炎细胞因子如TNF -α,il - 1α或il - 1β描述了进一步加强的影响干扰素-γMSC启动(110年]。干扰素- MSC刺激γ结合肿瘤坏死因子-α增加引发的分泌il - 6,肝细胞生长因子(HGF)和前列腺素E2的生产(112年]。此外,与干扰素- MSC启动γ+肿瘤坏死因子-α已经激活过氧化物歧化酶3所示,一种抗氧化剂和抗炎酶催化两个超氧化物自由基的歧化作用成过氧化氢和氧(113年]。干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α组合也被证明诱导趋化因子的生产,如CCR5 CCR10, CXCL9, CXCL10,和CXCR3参与免疫效应细胞的趋化作用和抑制114年]。这个启动的MSC可以抑制CD4细胞+和CD8+T细胞、B细胞和NK细胞(115年]。
因此,msc敏感的微环境,使他们能够意识和识别外源性和内源性危险信号,通过不同的toll样受体的表达(TLR)。事实上,TLR-1的表情,TLR-2, TLR-3,地,TLR-5, TLR-6已报告在人类和老鼠msc (116年]。表达式和函数的TLR可以以不同的方式调制在MSC。例如,缺氧可显著提高TLR-1的信使rna表达水平,TLR-2, TLR-5, TLR-9, TLR-10 [117年]。值得注意的是,炎性环境也可以调节的模式和功能表达的TLR MSC。当培养的干扰素-α干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,il - 1β,TLR-3 TLR-2的表达水平和地增加,而TLR-6是表达下调(118年]。特定TLR配体的使用表明,触发不同的TLR导致分泌的细胞因子和趋化因子在MSC。根据所遇到的TLR配体,MSC可以极化对促炎或免疫调节表型。的确,激活后TLR-3或地各自的受体激动剂聚(我:C)或有限合伙人,MSC将表现出不同的表型:TLR3-primed表型表达免疫抑制因子和促炎的TLR4-primed MSC签名(119年)(图1)。
最近,这是表明IL-17一起干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α能增强MSC的免疫抑制效果。IL-17发现调节的mRNA稳定/聚(U)绑定/退化因子1 (AUF1),丰富的淋巴器官和调节各种免疫细胞的信使rna表达分子包括伊诺和il - 6。IL-17的角色使用AUF1 AUF1进一步证实−−/MSC,孵化后干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α,进一步加强MSC免疫抑制功能,两者兼而有之在体外和在活的有机体内,没有添加IL-17 [120年]。相反,使用嗅觉ecto-MSCs (OE-MSCs),这是干细胞的人口居住在嗅觉固有层,IL-17被证明显著减少CD4 OE-MSCs的抑制能力+T细胞的表达下调的水平抑制因素由OE-MSCs如不,il - 10, TGF -β,PD-L1。值得注意的是,IL-17治疗抑制OE-MSCs的能力生成Treg细胞以及它们的抑制能力的生成Th1和Th17在体外和在活的有机体内中央情报局使用模型。此外,击倒IL-17R OE-MSCs大大提高了治疗效果在减少中情局进展(121年]。虽然来自不同来源的研究msc相比显示一些差异在其功能(26),进一步的调查需要更好地理解IL-17对MSC免疫调节能力的影响(图1)。
最后,我们最近证明活动的调制的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)β/δmsc改善他们的免疫调节作用。PPARβ/δ展品多种生物功能包括抗炎活动通过抑制NF -κB信号和细胞粘附分子的表达122年]。PPARβ/δ抑制免疫抑制能力的msc显著增加msc在体外通过激活NF -κβ的感应信号,导致伊诺和粘附分子的表达。此外,使用中央情报局模型,我们表明,PPAR的抑制β/δ在msc显著提高他们的治疗潜力减少关节炎的进展。因此,这些结果不仅PPAR的地方β/δ主调节器的msc的免疫抑制特性,还提出一种新颖的策略来提高msc治疗潜在的(图1)[123年]。
6。结论
msc的免疫调节能力已经研究了好几年,证明大剧目的机制使用的细胞与免疫反应的多个角色。因此,在关节炎包括巨噬细胞、DCs、NK细胞、T细胞、B细胞和其他细胞类型,msc出现候选人RA治疗的首选。然而,尽管MSC的免疫抑制效应已被证明单独改变一些免疫细胞的功能,MSC由环境的表型可塑性可能改变MSC治疗效果。重要的是,稳定启动msc对免疫调节状态应该考虑以优化MSCs-based疗法。
相互竞争的利益
所有作者宣称他们没有任何利益冲突。
确认
本文写的金融支持“法国法国Rhumatologie”(SFR AO, 2015)。