细胞治疗在缺血性心脏病:干预调节心脏再生

文摘

严重的缺血性心脏病的发病率由冠状动脉阻塞已逐步增加引起的。替代的治疗形式研究了为了再生心肌组织,诱导血管生成,提高临床条件。在这种背景下,细胞疗法已成为一个有前途的替代使用细胞再生潜力,专注于旁分泌和自分泌因子的释放,导致细胞生存,血管生成和组织重构。证据的安全性、可行性和潜在的细胞疗法的有效性已经出现从几个临床试验使用不同血统的成体干细胞。临床益处,但是,还没有建立。在这次审查中,我们讨论细胞疗法的治疗潜力的再生和心肌缺血后血管生成能力。此外,我们解决非药物干预可能会影响这个治疗实践,如饮食和体育锻炼。本文汇集了当前数据在药物和非药物方式来改善细胞归巢和心脏修复。

1。介绍

心血管疾病是全球发病率和死亡率的主要原因之一(1],缺血性心脏病(IHD),由冠状动脉阻塞引起的,占80%的人死于心血管疾病(2]。尽管目前的药物和手术治疗促进了死亡率减少由于急性心肌梗死(AMI),他们不能促进受伤部位的复苏。许多患者出现慢性缺血心肌坏死或相关并发症,如充血性心力衰竭(3]。因此,有必要提出新的策略来促进冠状动脉血管再生和恢复心脏功能。

细胞疗法已成为一个有前途的替代策略,因为它涉及到交付与再生潜能细胞,主要是通过旁分泌和自分泌重要因素的释放导致细胞生存,血管生成,和组织重建4- - - - - -6]。不同血统的干细胞,这表明治疗心血管疾病的潜力,可以大致分为骨髓衍生细胞(BMDC) [7),骨髓间充质干细胞(MSC)派生(8),脂肪提取间充质细胞(ADSC) [9),造血干细胞(HSC) [10,心脏干细胞(CSC) [11]。

尽管自第一个临床试验所取得的进展进行了Menasche et al。12),细胞疗法远非一个既定治疗心肌梗死患者。缺乏强劲的结果由于低的移植细胞的存活和可怜的保留受伤组织(13)以及细胞类型和给药途径似乎影响到治疗成功(14,15]。

近年来,出现了大量努力阐明干细胞再生受损组织的机制。的一个关键机制是受伤的信号分子的释放和捕获的干细胞,参与细胞增殖、迁移、分化、和在目标组织移植16]。这个过程称为细胞归巢和它的特点是一个分子轴产生的趋化因子的交互Stromal-Derived因子- 1 (SDF-1或CXCL-12)以其特定的受体,科学家趋化因子受体类型4 (cxcr) [16]。这个途径受到各种细胞因子,调节免疫系统和生长因子的表达以及其他分子激活在生理和病理组织再生。

归航,在它的大小,既可以影响心脏疾病(特别是缺血性)和治疗过程无论是积极的还是消极的。通常,用于治疗疾病的药物抑制细胞过程,因此细胞增殖所必需的组织修复。相比之下,非药物干预措施,诸如饮食和体育活动能促进细胞归巢的充分条件(36]。在这种背景下,激活组织再生的导航是第一步。本文的目的是讨论细胞疗法的主要机制为再生和血管生成在心肌缺血,关注的因素可能会影响这个治疗实践,如饮食、体育锻炼,和药理干预措施。

2。病理因素导致的心脏重建

根据世界卫生组织(世卫组织),在2011年,死因是全球死亡的主要原因37]。缺血性过程的特点是缺乏血液供应组织的梗阻引起的血栓形成的脂肪沉积或血凝块。缺血的主要原因是缺氧,导致缺乏葡萄糖和氧气供应细胞,因此细胞死亡。动脉粥样硬化是AMI的临床结果,特点是由坏死细胞死亡由于缺乏血液供应(38]。根据Antman et al。38),在大多数情况下,心肌梗死透壁的;即缺血性坏死涉及整个或几乎整个心室壁厚度分布的一个冠状动脉。随后,subendocardial梗塞是缺血性坏死面积三分之一或有限,最多,心室壁的一半39]。随之而来的损失在AMI的心肌细胞减少心脏组织的能力从左心室泵血,导致进步心室扩张和减少射血能力(39]。患者存活心肌梗死变得倾向于慢性并发症引起的修复机制。心肌损伤,触发一系列分子和生理反应,导致心室重构和心脏衰竭(40]。

激活免疫反应的AMI的特点是先天免疫细胞的迁移和聚集,激活补体级联,分泌的细胞因子,如interleukin-1 (il - 1)、白介素2(- 2)、白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子type-alpha (TNF -α)[41,增加T细胞和B细胞(42和活性氧43,44]。这种现象是主要负责进步的功能,描述心脏缺血性事件的损失。然而,高释放的细胞因子和生长因子和粘附分子的表达也基本招聘的祖细胞(如tissue-resident细胞)的骨髓和发行量受伤的器官45,46]。这个特点是一个梯度的分子和细胞的激活,这也是一个身体的证据试图执行组织修复。

细胞归巢指的是这个过程的细胞被吸引到化学引诱物梯度对缺血性组织损伤调制的受损组织或细胞产生的细胞因子在细胞凋亡47]。祖细胞归巢是一个发生在所有的生理机制的替代组织细胞。在这个过程中,SDF-1及其特定的受体,cxcr [48),是主要的分子,允许细胞的粘附和轮回,主要是循环proangiogenic和造血干细胞(49]。AMI,增加SDF-1表达式在梗塞和peri-infarct区域和减少水平基线值7天内已经证明(50]。在AMI, SDF-1也施加其影响通过激活磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)和增殖蛋白激酶(MAPK),因此激活酶内皮一氧化氮合酶(以挪士)和增加一氧化氮(NO)的生产(51]。虽然SDF-1 / cxcr轴激活生理机制,包括更换细胞在凋亡过程中,可以调节激活这些祖细胞治疗过程。通过这种方式,注入的干细胞治疗(细胞疗法)可能有一个重要的行动归航的激活过程。

许多治疗策略研究了减少心脏病的不利影响和相关的风险因素,如心室重构和顺向慢性心力衰竭(CHF) [52]。研究表明,干细胞疗法有可能再生心肌组织,诱导血管生成,从而改善疾病的临床过程(8,53- - - - - -55]。表1展示了主要的临床协议、细胞来源、交付过程,结果与细胞疗法的再生过程。

3所示。细胞治疗心肌缺血的血管生成

缺血性事件后,恢复缺血组织血流量和氧供应导致活性氧的生产,这是极具破坏力的细胞,可能会导致一个夸张的系统性炎症反应(44,56]。因此,再灌注,所需细胞功能的恢复,会加重缺血的损伤,造成不可逆损伤组织和细胞死亡。长时间的缺血和再灌注可能导致心肌冬眠,特点是慢性心室功能障碍的发生。冬眠心肌的病理生理学似乎复杂,涉及重复缺血后功能障碍,导致心肌细胞表型的变化,细胞变性、组织纤维化(57]。此外,与一个动态关联的条件是炎症过程的特点是表达单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和连续浸润的白细胞58]。关于这个分子上下文,心脏病正在经历几十年来最大的一个革命:一系列的临床前和临床研究支持的假设与干细胞可以修复受伤的心脏组织管理和顺向新血管的形成和细胞59]。细胞的方法用于生产因素促进缺血组织的血管新生和再生peri-infarct区突出(60]。

除了BMDC、MSC、ADSC, HSC和CSC [23,61年),特定类型的细胞用于此目的,比如来自骨胳肌母细胞(12),诱导多能干细胞(iPSC) (62年内皮祖细胞(EPC) [],63年]。这些细胞被用来刺激新血管生长因子的表达(血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子、肝细胞生长因子,粒细胞集落刺激因子,和他们的(Angpt-1)) (64年- - - - - -66年)通过当地的旁分泌机制以应对缺血。这些细胞也可以参与作为血管生成的前体细胞,作为载体将治疗基因编码血管生成因子(VEGF、Angpt-1 SDF-1 / cxcr)和增加EPC的动员和随后的新血管形成65年,67年]。

临床心血管研究范围的新血管形成和cardiomyogenesis相当大的进展成体干细胞的使用细胞移植已经使用HSC BMDC, MSC, EPC (60,63年]。新血管形成postmyocardial梗死患者合并可以介导的血管祖细胞到毛细管或交付的生长因子和细胞因子促进血管生成的影响成熟内皮细胞(68年,69年]。在这种背景下,体液和旁分泌因子释放干细胞和祖细胞可以改善心脏功能,减少心肌细胞的凋亡或通过激活CSC增加cardiomyogenesis [70年]。与使用的有效性成体干细胞细胞移植,报道结果的可变性的差异可能部分解释的交付方法,处理物流和目标疾病(71年]。尽管积极作用恢复心脏功能在大多数的研究团体,射血分数无显著变化已报告(17,18,20.,72年,73年),显示技术改进的需要,科学的标准化协议和验证的结果。

此外,自体干细胞的数量减少和功能与并发症相关的报道。此外,旁分泌影响病变细胞,这些细胞可以再生移植前已被调查。在这方面,一些实验研究已经确定了选择策略来提高细胞生存,保留,集成和导航74年]。这些包括基因修饰的干细胞移植前(细胞转导与prosurvival基因)和预处理细胞与其它分子(例如,P38抑制剂和以挪士)75年,76年),旨在促进组织血管生成。此外,实验研究都集中在长期使用心肌细胞移植及其功能集成在啮齿动物中,激励的翻译方法的非人类灵长类动物模型心肌损伤(77年]。最近,cardiac-derived干细胞最初可能是心肌细胞祖细胞已经被用于临床试验(11]。在这些研究中,这些细胞获得心肌活检和培养获得自体人口(78年]。一旦缺血性侮辱导致死亡细胞的二级血管损伤和区域血流量减少,细胞疗法旨在促进血管生成和肌发生在试图恢复生理平衡和防止心力衰竭的恶化。根据当前的知识和这些机制的复杂性,最有效的治疗是积极的影响自然修复机制的政府或当地招聘的细胞能够促进血管生成和/或肌细胞生成(79年]。因此,治疗心肌缺血应该proregenerative属性的目标信号分子参与治疗性血管生成。此外,通常的药理治疗心血管疾病也可能干涉所需的分子途径细胞疗法的成功。

4所示。药理作用在细胞疗法

心血管药理学的发展在过去的几十年一直在基本减少发病率,死亡率和并发症与心脏病有关。IHD需要长期控制药物。在临床实践中,IHD的药物治疗是基于疾病进展的时间;在急性期,心肌发生可逆的,形态变化由于渐进损伤由缺血区和坏死和永久性的伤害在慢性阶段(80年]。这些阶段相关各种临床表现和潜在的致命并发症需要优化的药物治疗。

然而,药理干预的机制与细胞归巢,生存、增殖,等了解甚少。证据表明,药物治疗缺血性疾病的治疗和基础条件可能影响细胞疗法的成功(26,81年]。临床数据显示双重药理干预的影响有时是有益的改善再生潜能的干细胞疗法29日和有时是有害的修复过程30.,31日]。

因素,复杂的维护,生存,因此植入细胞的旁分泌作用,以及他们cardiomyogenic潜力,构成细胞疗法的局限性和再生医学研究82年]。这两个在活的有机体内和在体外研究表明,某些药物可以改善局部微环境的质量和促进植入细胞的生存和生物学行为(26,81年,82年]。此外,药物治疗可能影响移植cardiomyogenic转分化能力的细胞,功能改进,如增加左心室射血分数(LVEF) [34]。所有这些属性可能在临床实践中适用和有效的。

先前的研究已经评估以及信号通路的分子和细胞方面心脏干细胞修复治疗后(30.,34]。不同的药物用于临床实践,包括他汀类药物,阿司匹林,β受体阻断剂,可能在信号通路参与重要的细胞反应,包括细胞归巢,由SDF-1激活/ cxcr轴[29日]。这可以产生重大影响细胞疗法的进展,特别是在再生医学关注心脏修复。

4.1。他汀类药物

如前所述,缺血过程可能是由于冠状动脉堵塞的动脉粥样硬化斑块。这些斑块容易破裂,暴露物质诱发血栓形成,导致AMI。因此,AMI治疗和预防的方法包括减少动脉粥样硬化疾病的危险因素。他汀类药物等影响,抑制动脉粥样化形成通过改变循环血浆脂蛋白的水平,目前用于高危患者的心血管事件83年]。此外,实验数据表明,他汀类药物可能有益影响LVEF和postmyocardial梗死重构84年,85年]。

他汀类药物的药理治疗也带来了多效性的影响,特别是在抑制炎症、纤维化和凋亡过程(86年]。这种效应可能会导致局部微环境的改善,进而增强了生存能力和植入细胞的功能恢复。使用动物模型的心肌梗死,杨et al。26)显示,使用一个有前景的结果结合IHD的干细胞和他汀类药物。这种合作可能有效的再生和修复正常的心肌功能和postmyocardial梗死形态。

此外,实验研究已经证实的有益作用阿托伐他汀在postinfarction [25,27]。MSC移植动物用阿托伐他汀治疗后显示增强植入细胞的生存和显著改善心脏功能25,27]。联合治疗的好处(阿托伐他汀+ MSC)可以至少部分由增加的表达和激活酶一氧化氮合酶(NOS),特别是以挪士同种型(25]。东等人证明了阿托伐他汀导致蛋白激酶的磷酸化激活腺苷酸(AMPK),导致以挪士的激活87年]。

阿托伐他汀也可能影响信号过程由SDF-1激活/ cxcr轴[29日]。证据显示增加SDF-1趋化因子水平在心肌梗死动物模型进行药物治疗,cxcr受体激活增加的后果,提供抗凋亡和抗炎作用。这些影响可能,至少在某种程度上,以挪士/不依赖。此外,激活SDF-1 / cxcr轴的高潮在一连串的信号通路的激活负责动员和干细胞移植有助于改善心脏功能(29日]。

此外,政府的他汀类药物患者的冠状动脉疾病(CAD)可能对内皮功能的影响。所展示的瓦萨号等。28在一群患者CAD、阿托伐他汀治疗增加了循环EPC的血清。鉴于EPC的行之有效的角色在缺血性损伤后修复过程,这些数据表明,他汀类药物可能改善新血管形成,导致生存和维护组织的生存能力在急性和慢性心肌缺血的阶段,这可能有利于临床细胞治疗协议。

4.2。阿斯匹林

药理治疗的治疗或预防血栓形成和血栓栓塞已广泛应用于临床实践,因为这些条件的高患病率和严重后果,包括AMI (88年]。抗血小板药物尤为重要,由于血小板血栓形成的发展的重要作用。阿司匹林属于非甾体类抗炎药物的类,但是它被广泛使用在低剂量检测不到发炎的迹象的情况下,如心血管疾病,主要是由于其抗血小板效应(88年]。然而,在体外实验证据表明阿司匹林对其他对细胞信号传导机制的影响30.,31日]。这种药特别感兴趣的是由于其抑制细胞增殖的能力在体外(89年]。

阿司匹林也可以诱导细胞凋亡,由线粒体caspase-3,反过来需要激活的Wnt /β连环蛋白(80年,81年]。这个信号在自我更新中起着至关重要的作用,MSC的分化,和生存90年]。阿托伐他汀相比,使用阿司匹林可能也被关联到一个循环EPC在人类的数量减少,新血管形成能力产生不利影响。这种效应可能是剂量和时间(32]。

4.3。β受体阻断剂

β受体阻断剂用于心肌梗死患者和/或高血压。这些药物阻断活动的行动β肾上腺素或α肾上腺素能受体(91年]。β受体阻断剂提供了一个降低心率和心肌收缩性和心肌耗氧量增加,大大减少心脏的整体工作负载,导致缺血性症状的改善(92年]。

卡维地洛,除了非选择性的封锁β1-adrenergic,β2-adrenergic,α1-adrenergic受体,呈现独特的抗氧化性能通过促进超氧化物阴离子的清除和羟基自由基(93年]。在体外研究证明卡维地洛的保护作用对ROS的有害效应引起的过氧化氢和凋亡对MSC的影响(33]。此外,在AMI动物模型、MSC移植动物用卡维地洛预处理改善心脏功能,减少纤维化,血管生成增加,心肌细胞存活率,减少caspase-3缺血性心脏组织中表达。哈桑et al。33]表明,细胞凋亡的减少可能是由于合作卡维地洛的抗氧化性能和MSC的旁分泌信号,最终会导致在peri-infarct地区减少剩余的心肌细胞的凋亡。联合治疗可能是一个更有前途的战略心脏再生细胞治疗临床实践中潜在的病人通常用卡维地洛治疗。

组织再生需要保存细胞增殖能力的存在。最近的一项研究表明,普萘洛尔能够干扰正常的人类内皮细胞的增殖和人类癌症细胞系(94年]。这种效应发生细胞周期进程通过调制的主要监管机构和激活状态的变化具体的维修和必要的蛋白质细胞骨架动力学。在体外与该项受体的拮抗剂药物治疗的细胞可能会影响VEGF信号,它使用不作为第二信使。此外,普萘洛尔能够阻止VEGF-R2磷酸化,一个重要的促有丝分裂的监管机构(94年]。数据显示,阿替洛尔还能削弱由于抑制血管生成能力的干细胞没有代proangiogenic生长因子,VEGF等(95年]。血管生成是密切相关的信号通路介导VEGF。

心脏病患者使用β受体阻滞剂药物减少心脏负荷,从而减少能源消耗的心脏肌肉。在这些患者细胞移植可能受损,失去增殖、vasculogenetic, angiogenetic植入细胞的效率。因此,这些细胞失去再生能力,它定义了干细胞治疗心脏修复的结果。另外,干细胞微环境也应该考虑,因为β受体阻断剂药物常用的不断为了维护所需的血浆浓度为预期的治疗效果。

4.4。其他药物

的另一个原因影响有限的细胞治疗心脏修复在临床试验中可能cardiomyogenic效率低。Numasawa et al。34已经调查了在体外和在活的有机体内血管紧张素受体阻滞剂(ARB)药物对人类MSC来源于骨髓的cardiomyogenic能力。他们发现增加cardiomyogenic分化转化效率在体外建立和改进输液后LVEF MSC预处理。此外,免疫组织化学分析显示显著增加在活的有机体内cardiomyogenesis。这类药物的例子包括洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦,法案通过阻止血管紧张素ⅱ的作用(Ang-II)(一种有效的血管收缩剂剂)在其特定的受体在血管96年]。细胞治疗ARB显示更大在体外分化转化能力,这些细胞的移植和提升显著改善心脏功能在AMI模型(34]。

与吡格列酮cardiomyogenic效应也被观察到,一种药物用于控制血糖的糖尿病患者危险因素与心血管疾病的发展密切相关35]。在这项研究中,细胞移植使用这种药物改善的功效在活的有机体内cardiomyogenic分化转移。这样的效果可能涉及核受体的激活PPAR -γ调节基因的表达和影响的增加cardiomyogenesis吡格列酮引起的。

干细胞治疗缺血性疾病的优化已被广泛讨论。新证据在药物治疗和其他干预措施可能如何影响心脏修复可能导致新方法,促进生存,维护、移植细胞的旁分泌作用,cardiomyogenesis [82年]。理解细胞疗法和药物疗法相互作用可能导致更好的细胞疗法的目标协议,特别是针对心脏再生和修复。表2总结了一些常用药物的临床实践和影响组织再生后的成体干细胞治疗心血管疾病。有趣的是,非药物干预措施,包括饮食和身体活动,还可以调节再生过程和影响干细胞治疗的结果。

5。非药物干预

预防心血管疾病时,我们必须考虑一种健康的生活方式自童年以来,包括一个均衡的饮食和有规律的体育锻炼(97年]。一旦建立了心脏病,治疗干预措施应根据计划阶段的急性或慢性疾病。的好处的结合饮食和有规律的体育锻炼(心脏康复)是潜在的更高的缺血性事件后不久,包括积极影响心肌需氧量,内皮功能,自主语气,凝凝血因子,炎症和脂蛋白的标记,和冠状动脉侧枝血管的发展98年]。在慢性阶段,健康的饮食和体育锻炼有助于维持人体的生理功能、血压、氧消耗,和功能能力,通过调整限制的心脏事件(99年,One hundred.]。此外,众所周知,缺乏锻炼是慢性疾病的主要原因之一,包括胆道。主要的饮食和身体活动对心脏的影响提出了再生。

5.1。饮食

近几十年来,饮食和其他生活方式因素的重要性在心血管疾病的控制已经强烈强调[99年,101年]。自1960年以来,一些研究集中在寻找饮食atherogenicity指标,诸如能源和胆固醇饱和和不饱和脂肪酸含量。

大量的随机试验表明,适当的饮食干预措施可以减少(101年),甚至预防各种慢性疾病的发生(102年- - - - - -104年),包括心脏疾病。当钥匙等。105年开始研究地中海地区,他们发现,尽管当地居民消耗大量的脂肪(每日总热量的35%到40%),类似于西方国家,心血管疾病的发生率低。作者描述了“地中海饮食”,这是富含蔬菜(水果,蔬菜,绿色,面包,和全谷物),鱼和鸡(偶尔的红肉),红酒(在节制和吃饭时间),奶制品(酸奶和奶酪为主),和脂肪,由丰富的坚果和橄榄油。这些研究结果的基础研究de Lorgeril et al。106年),二级预防的随机临床试验,旨在测试地中海饮食的影响AMI后病人的进化。研究计划进行了五年,但停止后27个月由于福利观察实验组,总死亡率降低70%,主要是通过减少冠心病死亡率。一些证据在二级预防地中海饮食的好处已经被证明之后(107年,108年]。

这样,有益的饮食因素也被用于干细胞疗法的协议,因为它是认为成体干细胞,存在于不同的组织,发挥再生作用后一个伤害或侮辱109年,110年]。的挑战,然而,是移植细胞的存活和分化较低,因为大多数的这些细胞不输血后存活超过72小时(111年]。一些研究表明,这种再生可能促进饮食辅助,如采用地中海饮食。

Gorbunov et al。111年与白藜芦醇)治疗CSC,多酚具有抗氧化和抗炎作用,在老鼠模型和测试左降序闭塞。作者表明,动物接受治疗的细胞显示,LVEF明显改善,部分缩短,和心脏输出1后与对照组相比,2和3个月的过程。治疗细胞也有更大的生存和移植,以及增加SDF-1趋化因子和重要基因的表达与压力有关。

重要的多不饱和脂肪酸的摄入(欧米伽),欧米伽- 3 (ω3)脂肪酸,减少心血管风险的诱导前列腺素的释放,白细胞三烯,凝血恶烷(112年]。必需脂肪酸的合成需要前列腺素和蛋白质和细胞再生中发挥重要作用,防御机制和组织再生113年]。欧米伽也产生的支持和抗炎分子前体干涉生理慢性疾病和炎症过程。例如,亚麻酸是重要的在脂肪的运输114年),导致表皮屏障完整性的维护和加速愈合过程。还在细胞膜,防止损伤的调制和作为免疫原性和恢复性代理组织,促进趋化作用,血管生成,潮湿的环境,和组织肉芽,从而促进细胞营养(115年]。

在肥胖和2型糖尿病,不必要的脂肪酸的积累影响骨骼肌的再生过程(116年]。这可能是肥胖和糖尿病患者的关键遭受肌肉损伤引起的剧烈的身体活动和顺向局部缺血。其他研究已经表明,某些维生素和矿物质,如维生素B3, C和D,叶酸,硒,视黄酸可以促进干细胞的增殖和分化117年),从而提高干细胞归巢。黄等。118年)表明,生理浓度的维生素D促进血管再生,这是与血管生成髓细胞的数量的增加,尽管SDF-1等离子体水平的增加。

5.2。体能训练

久坐不动的生活方式是一个重要的公共健康问题直接相关心血管疾病的风险增加,这可以减少有规律的体育锻炼(119年]。然而,尽管运动训练引起的广泛适应性的特征,如毛细血管密度,酶配置文件,和收缩蛋白(120年- - - - - -122年),还有一个伟大的需要研究的分子事件基础体能训练的生理反应。

在瑞士法郎,定期体育锻炼与提高外围新陈代谢(123年),耗氧量,心电图描记的参数(124年),和死亡率(125年]。有氧训练可以防止endothelium-dependent血管舒张的丧失和恢复其功能在久坐的中年男性的个人和超过60岁(126年]。有氧训练也与有益的血压变化,脂质代谢,葡萄糖代谢、体重,和剪切应力和提高抗氧化防御系统(119年]。

射击et al。127年]发现6周的有氧训练能提高心肌灌注患者的死因。连续会话训练能促进cytoprotection通过增加热休克蛋白的表达,主要是HSP72,在心脏组织和减少凋亡标记小鼠的缺血/再灌注模型(128年]。即使执行后期AMI后,老鼠的证据表明,运动训练可以减少心脏扩张,疤痕发展发生AMI后(129年),可能是因为与更好的灌注心脏组织的协会。

体能训练已被证明是有效的在增加的数量和口径动脉血管在骨骼肌和心肌,尤其是在受伤的心脏组织(130年]。proangiogenic因素的激活(细胞因子、血管生长因子,没有)刺激循环EPC的动员和迁移和诱发组织新血管形成131年]。这项研究由Eleuteri et al。132年]瑞郎CHF患者表现出更高的EPC动员,提高血清水平的angiopoietin-2 (Angpt-2)和改善肱动脉扩张后3个月的有氧体育锻炼。同样,我们组的一项研究[133年)表明,12周中等强度的有氧训练(60 - 70%的)能够增加在肱动脉血流介导性舒张包括健康的中年受试者和抗氧化反应。

即使短时间体育锻炼项目似乎能够诱导内皮适应性反应很重要。EPC相伴与动员,以挪士是一个逐步上升的表达,增加新生内膜的形成,和一个更大的训练小鼠主动脉直径28天的转轮(131年]。在这项研究中,图兰等。134年),3周的有氧训练能够增加CD34的浓度⁺/ CD45⁺和CD133⁺/ CD45⁺以及迁徙AMI患者在14天后EPC的能力比久坐不动的主题。没有区别在LVEF组之间的休息。然而,LVEF明显高于在峰值应力的增加运动训练后与对照组相比。

除了直接影响血管内皮功能,体能训练似乎优化心脏组织的再生能力。Nunes et al。129年)发现,8周的有氧训练一群纯种京都的老鼠实验诱导AMI后改善了炎症和氧化状态通过减少动物心脏重构和瑞士法郎。瑞郎CHF患者,8周的有氧训练促进提高LVEF,更高的EPC,动员和SDF-1表达增加,诱导血管生成,作为化学引诱物中介的祖细胞,是细胞归巢的重要细胞因子(135年]。因此,除了细胞动员,体育锻炼能够促进EPC的再生潜力。此外,老年人接受12周的体能训练在跑步机上显示SDF-1受体表达增加cxcr EPC,伴随着增强reendothelization这些细胞的能力(136年]。

再生反应引起的体能训练似乎在炎症相关的修改配置文件建立的AMI。纯种京都的老鼠实验AMI时提交8周的有氧训练在跑步机上,他们表现出降低血浆的il - 6和TNF水平α和较高的抗炎细胞因子il - 10比久坐不动的动物(129年]。il - 6水平与心脏重量呈正相关,表明炎症反应的影响在AMI后心脏肥大。瑞郎CHF患者,体育锻炼能够降低等离子体水平的炎症标记物与内皮功能障碍(137年]。病人循环测力计培训12周显示MCP-1等离子体水平较低,细胞间可溶性粘附分子(ICAM)和血管细胞黏附分子(VCAM),这表明一个抑制血管炎症的体能训练。

此外,组织环境的变化引起的体能训练似乎导致心肌缺血后的再生过程。在缺氧,SDF-1基因的表达受缺氧诱导因子- 1 (HIF-1),导致选择性HIF-1蛋白的表达在缺血性心脏病的比例减少氧气压力(138年]。HIF-1积极调节SDF-1的表达,刺激粘附、迁移、和自导cxcr积极的祖细胞在缺血组织。在这种情况下,这是证明了6周的体能训练在跑步机上能够增加HIF-1的表达式在京都雄性老鼠的心脏组织139年]。这个回应有氧训练模拟细胞信号缺血性事件引发的心肌梗死。

AMI创建一个荒凉的环境,在心脏组织,特点是ROS增加生产,进而可以调节抗氧化反应引起的体能训练。6周的游泳可以减少超氧化物自由基水平和脂质氧化损伤,增加抗氧化酶的表达过氧化氢酶(CAT)和活动的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)左心室的男性纯种京都大鼠(140年]。这些酶特定的ROS,防止重要的细胞氧化还原状态的变化和组织的功能障碍(141年]。

因此,体育锻炼会影响,以不同的方式,心脏组织环境。这种非药物干预不仅参与心脏缺血性事件的预防,主要由内皮功能最大化,也起到了很重要的作用在AMI后心脏组织的再生。在组织修复细胞信号和体能训练适应性反应可能最小化功能损失导致的缺血性损害。系统环境由体育锻炼可能相关的治疗方法旨在恢复心脏功能。

在非药物干预措施,对心脏功能的恢复虽然积极作用已经在大多数治疗组,提高LVEF(~ 15%)并没有显著的所有研究[72年]。显然,体能训练的影响在胆道和瑞士法郎的改善相关血管生成反应,炎症,和功能的能力。因此,组织再生包括增强细胞表达和遵守目标组织提供的基于细胞疗法可能会使这些支持的方法或通过健康的行为142年]。

6。未来的发展方向

在过去的十年中,使用干细胞在细胞疗法强调由于这些细胞的能力,促进组织修复,提高细胞分化率(143年]。然而,在长期来看,干细胞显示低细胞对贪污,可能由于其低生存后注入病人。相比之下,心脏功能的恢复,在某种程度上,正是这些细胞的早期行动[相关144年]。通过这种方式,需要新发现的分子机制在临床实践中应用显著增加。低细胞疗法的有效性与心脏病患者临床试验(145年,146年)可能是减毒通过使用这些新的发现与基因治疗相结合。我们组的一项研究显示,治疗性蛋白质的基因治疗提供了持续交付到目标站点(147年),与此同时,干细胞调节生长因子的表达通过旁分泌作用[66年,144年]。Ong et al。148年)总交付执行党和质粒携带HIF-1基因在小鼠实验AMI。联合治疗导致移植共产党的生存时间延长,减少梗死面积,增加血管化。

再生的反应很大程度上取决于旁分泌因子可以激活静干细胞和/或诱发现有的心肌细胞的增殖11]。液由MSC分泌已成为可能的因素负责旁分泌信号在细胞疗法的有利影响。提出的Lai et al。(149年),净化液减少梗塞的面积大小的老鼠,在MSC显示液分泌和心血管组件,作为中介组织修复。exosomal microRNA的居民之间的相互作用与移植的细胞可以促进细胞的生存目标组织(148年]。在这种背景下,很多研究使用外源性分子引入干细胞,旨在促进超表达或抑制特定的细胞机制。有趣的是心脏小分子核糖核酸被发现调节旁分泌因子的表达干细胞(150年)和血管生成过程(151年]。

另一种替代方法来增加的数量在靶器官移植干细胞细胞疗法。细胞板是一种创新技术,旨在获得一致的细胞移植,维护他们的生物和机械性能152年]。研究了几种类型的细胞获得可行的细胞组成的细胞表(153年,154年]。实验在活的有机体内研究使用间充质干细胞表和纤维母细胞已经证明改善肌肉收缩,血管生成,增加和减少心肌纤维化155年,156年]。

尽管进步发展的技术旨在提高细胞疗法的有效性,改善细胞归巢仍然是一个挑战。将需要确定安全有效的策略来实现细胞受损的器官,同时,提高依从性这些细胞的目标站点。然后,它建立的最佳来源是至关重要的细胞和剂量的注入157年]。所讨论的Garbern和李(11),不同的反应实验中观察到的理解和人类心脏再生的模型和相关的通路是行列式的再生心脏病学领域的科学进步。

总之,许多因素可以积极的还是消极的影响和/或调节细胞疗法的有效性在组织损伤后恢复心血管疾病,尤其是心肌重构后缺血性损伤(图1)。细胞疗法可能是一个重要的角色在归航的激活机制,和治疗方法都能够激活的祖细胞,从而改善心脏组织修复和心室重塑。当前可用的知识表明,最有效的治疗是积极的影响自然修复机制通过政府或当地招聘的细胞能够促进血管生成和/或肌细胞生成。在这种背景下,治疗心肌缺血应该目标信号分子参与血管生成。除此之外,通常的药理治疗心血管疾病也会影响分子途径与细胞疗法的成功。细胞疗法和药物疗法的理解可以导致更好的针对临床协议交互。除了传统的药物治疗、非药物干预措施,如饮食和锻炼身体,似乎能够促进血管生成和细胞动员,产生良好的环境生存,和维修。

信息披露

审查设计并由作者独立进行的,没有金融的支持。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

作者要感谢柳德米拉m . Markoski贡献的人物1。

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