文摘
Cyclooxygenase-2 (cox - 2)是一种诱导酶,这种酶的催化作用的合成前列腺素类,包括前列腺素E2(铂族元素2),炎症和血管生成的主要中介。cox - 2在肿瘤细胞中,与进步的肿瘤生长,以及抵抗癌细胞传统的化疗和放疗。这些疗法通常在多个剂量,这是飘飘然的,允许之间的正常组织的恢复治疗。然而,幸存的癌细胞也增殖治疗期间间隔,导致肿瘤的粒子数再增和限制治疗的有效性。肿瘤细胞的重新治疗失败的主要原因。中心法则是传统的化疗和放疗选择耐药肿瘤细胞能够再次启动肿瘤生长。然而,有令人信服的证据的一个活跃的增殖反应,由cox - 2表达和增加下游铂族元素2释放,导致肿瘤的粒子数再增和病人的结果。在本文中,我们将检查的证据作用,cox - 2在肿瘤干细胞生物学和肿瘤的中介重新可以克服阻力的分子靶向治疗。
1。介绍
迄今为止,密集的癌症研究已达到增加知识的主要肿瘤形成、发展的先进的疗法,和延长癌症患者的生存时间。然而,癌症仍然是全世界共同的和致命的疾病和肿瘤的重新转移是癌症相关死亡的主要原因。最终治愈癌症患者将进一步依靠分子解剖和针对这两个过程。在这方面,有越来越多的证据表明,癌症是一种干细胞疾病,肿瘤是由基因和功能独特的细胞,导致肿瘤的产物,和一个小的人口癌症干细胞(二者)可以推动肿瘤起始,治疗抵抗,肿瘤重新和转移。CSC模型认为肿瘤组织层级结构类似,尽管扭曲,方式与正常组织。在正常组织中,干细胞,在这个层次结构的顶端,引起交通放大细胞,增殖迅速,最后进入postmitotic,细胞的分化状态,满足特定器官的各种功能。二者分享重要的属性与正常干细胞,包括自我更新和multilineage分化潜力,并推动肿瘤进展,因为他们有独家能够无限期地延续,肿瘤的生长、产生多样化的分化后代构成肿瘤的大部分质量(1- - - - - -5]。开创性的工作,阀盖和迪克在1997年首次发现二者在急性髓系白血病(6随后,二者已经隔绝大部分固体恶性肿瘤包括乳腺癌[5,7- - - - - -9),大脑10),结肠(11),骨肉瘤(12,13),鳞状细胞癌(14,15),和前列腺癌16,17]。大多数这些研究定义了二者功能的提升肿瘤起始当接种到小鼠免疫缺损的能力,相对于非癌症干细胞的细胞。类似于正常的干细胞,二者是高度耐化疗和放疗的细胞毒性效应,能够再次启动肿瘤生长8,9,18]。这是看到这些疗法临床做缩小肿瘤的大部分,但缓解后可变长度的时期,大多数患者会复发频繁的耐药性和转移性传播的发展。
肿瘤不仅放松管制的癌症细胞期的克隆产物,加强自己的发展和生存培养一个复杂和高度动态的微环境,包括细胞外基质、内皮细胞,免疫细胞,大量的细胞因子和生长因子(19,20.]。重要的是,炎症细胞和炎症的细胞介质是突出的成分的所有肿瘤的微环境21]。在某些癌症、炎症先于恶性肿瘤的发展,例如,炎症性肠病与结肠癌有关。或者,一个致癌的变化可以驱动肿瘤促进肿瘤的炎症明显的炎症有流行病学上的无关的条件(22,23]。这种“冒烟”炎症微环境中有许多异变效应包括组织改造,血管生成,肿瘤细胞生存,转移,免疫逃避21,24]。一个关键的炎性介质管制在许多癌症是cyclooxygenase-2 (cox - 2)。cox - 2表达升高,及其原理代谢产物前列腺素E2(铂族元素2反向),已被证明是与患者生存(25- - - - - -27]。流行病学、临床和临床前研究表明,铂族元素的抑制2合成通过使用非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)或特定的cox - 2抑制剂有可能降低患某些癌症的风险,包括乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、骨肉瘤、胰腺、前列腺癌,降低这些癌症造成的死亡率(28- - - - - -35]。最近,铂族元素2一直与“凤凰上升途径”的组织损伤发起组织修复(36]。中常见的癌症疗法,采用DNA损伤因子引发细胞凋亡,有证据表明,凋亡细胞释放铂族元素2的生长因子,可以刺激幸存的二者的扩散,导致加速肿瘤的重新和病人复发37,38]。在本文中,我们将关注癌症干细胞生物学中cox - 2的作用,和肿瘤的重新的中介,最终抵抗治疗。
2。cox - 2在癌症中起着核心作用
环氧酶是酶花生四烯酸的代谢转换所必需的前列腺素,包括铂族元素2,炎症和血管生成的主要中介(图1)。铂族元素2通过四个药物不同的g蛋白耦合信号受体,EP1,EP2,EP3,EP4每个激活不同的下游信号通路。反过来,铂族元素2是不活跃的15-keto-PGE异化2由酶15-hydroxyprostaglandin脱氢酶(40,41]。有两种亚型的环氧酶:COX-1和cox - 2。都存在积分,膜结合蛋白,主要位于内质网腔的一侧,核膜[42]。COX-1特征作为管家酶所需基础水平的维护前列腺素(43在大多数组织和表达结构上。它负责维护内部的内稳态的参与过程,如血小板聚集,cytoprotection胃粘膜的血管平滑肌功能和肾功能。相比之下,cox - 2通常仍然未被发现在健康的组织和器官。在成人中,发现只有在中枢神经系统,肾脏,囊泡,和胎盘,而在胎儿,它发生在心脏、肾脏、肺和皮肤(40,44]。cox - 2是高度诱导,可以快速调节以应对各种促炎的药物,包括细胞因子、有丝分裂原,和肿瘤促进剂,特别是在细胞参与炎症、疼痛、发热、阿尔茨海默氏症、骨关节炎、肿瘤形成(42,45]。在正常情况下,急性炎症是一个严格控制的自我反应,在减轻炎症刺激,特定的细胞因子,包括(il - 1)及il - 6产生反馈抑制cox - 2表达和铂族元素2生产停止和炎症反应消退。然而,持续暴露在炎性刺激持续cox - 2的表达导致从急性转变为慢性炎症(42,46]。近几十年来,cox - 2过度报道在多种人类癌症包括乳房47- - - - - -49)、肺(47,50)、皮肤(51),结肠(47,52,53),骨(32,54,55颈),(56),食管(57),胰腺(58)、前列腺癌(59),和膀胱癌60]。组成型表达cox - 2和持续的生物起源的铂族元素2似乎扮演主要角色在启动和促进癌症恶化。铂族元素2可以通过众多信号通路调节这些影响包括血管内皮生长因子(VEGF)的激活导致增加细胞增殖、转移和侵袭性的潜力,和血管生成61年];的增加表达protooncogenes、bcl - 2和表皮生长因子受体(EGFR),通过激活增殖蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3-kinase PI3K / AKT通路,分别为(62年,63年];增加凋亡中介核转录因子的转录活动κB (NFκB) (64年];激活增强转移和入侵的矩阵metalloproteases (MMP-2和MMP-9) (65年];和抑制il - 12的分泌,导致免疫抑制(66年]。
干细胞生物学的上下文中,铂族元素2已被认为是进化上保守的监管机构认为造血干细胞(hsc) [67年]。干细胞的特点是其独特的自我更新和分化能力产生所有给定组织类型的成熟细胞谱系(2]。在成年人的脊椎动物,肝星状细胞存在于骨髓,是至关重要的维持终身生产所有血细胞(68年]。利用斑马鱼和小鼠模型,cox - 2 /铂族元素2所需轴已被证明是HSC形成(69年],扩散[70年,71年),维护的造血的血统72年),和骨髓恢复后辐照损伤(69年,73年]。分子解剖的铂族元素的机制2发挥对肝星状细胞已经确定这些影响在活的有机体内证据表明,铂族元素2提高Wnt的激活,干细胞自我更新的关键调节器,在胚胎发生稳定连环蛋白,Wnt-mediated调节HSC发展是铂族元素2端依赖(67年]。铂族元素的stem-cell-enhancing活动2,铂族元素2激活细胞生存和扩散途径,就不足为奇了upregulation cox - 2与人口有关的二者孤立从几个癌症类型,包括乳房(74年- - - - - -77年),结肠(78年,79年),和骨癌13,80年]。cox - 2与CSC coexpressed标记包括CD44、CD133, Oct3/4, LGR5就,SOX-2和ALDH [75年,78年,81年- - - - - -84年]。二者的功能标记的能力成长为球体殖民地在定义血清培养条件下,支持未分化细胞的增殖(85年]。细胞过表达cox - 2方面表现出更大的球体形成效率和clonogenicity比低水平的表达cox - 2 (75年,86年,87年]。的主要肿瘤在乳房二者,隔绝HER2 / Neu转基因老鼠,cox - 2表达non-CSCs调节相比,二者30倍,和构成的一部分,八个基因签名,与乳腺癌患者的生存88年]。此外,转染cox - 2在雌激素受体阳性乳腺癌细胞系,MCF7,增加MCF7细胞成长为球体的能力(86年]。在自己的工作中,我们已经表明,cox - 2表达升高CSC 141倍的人口相比,非犬骨肉瘤细胞,干细胞,cox - 2抑制诱导剂量依赖性降低球体形成能力,表明cox - 2在肿瘤中起着重要作用开始(13]。我们的数据是一致的一项研究中,老鼠胚胎干细胞缺乏功能性cox - 2有一个正常的增长速度和分化潜力,但正在深刻地妥协的能力形成畸胎癌在活的有机体内(89年]。此外,二者从人类分离神经胶质瘤细胞系,持续高水平的cox - 2蛋白的表达与积极的抗辐射性。抑制cox - 2增强辐射敏感度的神经胶质瘤二者和抑制血管生成和stemness-related基因的表达90年]。在一起,这些数据表明,抑制cox - 2在二者减少干细胞特征和cox - 2起着至关重要的作用在CSC的维护和功能。
3所示。机制抵抗治疗
所有癌症死亡的细胞肿瘤是癌症治疗的最终目标。后手术,放疗和化疗仍是最先进的癌的重要治疗方法,尽管他们有效缩小肿瘤,一些患者逐步变得反应迟钝,最终耐药(91年]。阻力可以分为两大类:内在或收购。固有电阻表明,在接受治疗之前,resistance-mediating因素先前存在的一个子集癌细胞治疗无效,包括增加药物流出和异常的DNA损伤修复途径。获得性耐药的肿瘤可以开发治疗期间开始敏感,可能是由于突变引起治疗期间,以及通过其他适应性反应,包括替代补偿信号通路的激活和逃税的细胞死亡(92年]。此外,肿瘤包含高度分子异质性;因此,可以通过治疗导致出现耐药性选择耐药细胞的人口呈现在原始的肿瘤(2]。最近的研究表明,广泛的异构性观察肿瘤内发生通过独立于CSC的分化机制和支持一个模型,CSC表型是动态的而不是一个固定的状态。例如,感应epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT),异位表达的转录因子或蜗牛,在乳腺癌细胞与CSC品质和增加倾向形成肿瘤(93年,94年]。同样,黑素瘤细胞可以可逆地打开和关闭组蛋白demethylase JARID1B,和细胞表达JARID1B比那些不tumourigenic [95年]。和接触的神经胶质瘤细胞血管周的一氧化氮可逆地促进他们形成肿瘤的能力(96年]。这些发现挑战了单向分层CSC模型:表示non-CSCs可以去分化并在一定条件下可以获得CSC-like属性。
常见的癌症疗法产生有毒物质,破坏至关重要的细胞大分子,包括DNA,从而导致细胞死亡。一个不幸的副作用对正常组织细胞毒性高:为了避免严重的毒性反应,放疗和化疗通常是由于在多个剂量,允许重新间隔出细胞在正常组织在长期的生存总治疗时间。然而,幸存的癌细胞增殖在治疗和粒子数再增的过程之间的间隔是治疗失败的一个重要原因(97年]。此外,长期认可的现象是加速粒子数再增,少数残存的癌细胞逃脱了死亡,暴露在放疗或化疗后可迅速重新填充严重破坏肿瘤的增殖速度明显加快。随后肿瘤重新与耐药肿瘤细胞往往导致更积极的癌症表型为病人预后较差。有歧义有关肿瘤类型和重新潜力:一些研究报告,加速粒子数再增只发生在放射治疗的晚期,而其他的研究,比如那些在宫颈癌98年),鳞状细胞癌(99年),膀胱癌(One hundred.],大肠癌癌(101年),显示加速重新的开始时间相对较短(102年,103年]。这牵涉到的治疗方法,治疗的疗效。加速肿瘤的分子机制这一过程的重新并不好理解。二者的开创性的研究显示,与膀胱移行细胞癌,积极增殖化疗所致损害和增殖之间的残余肿瘤化疗周期,以类似的方式如何正常组织干细胞动员的伤口在组织修复(37]。
伤口愈合和组织再生过程对于所有多细胞生物至关重要。一些生物有能力完全再生截肢,如蝾螈(104年),而其他生物只能部分取代受损的器官,如人类[105年]。居民组织干细胞在伤口愈合和组织再生中起关键作用。受损组织干细胞动员和招聘网站的损害,增殖,分化,最终取代受损的组织(106年]。几项研究中果蝇(107年),非洲爪蟾蜍(108年),涡虫(109年),而九头蛇(110年]表示乐于助人的角色凋亡触发组织改造,以应对组织损伤,确定半胱天冬酶激活作为细胞增殖的关键需求和干细胞招聘。虽然不合常理,因为细胞凋亡通常被认为是作为一种手段多细胞生物处理损坏或不需要的细胞,有越来越多的证据表明,死亡的细胞信号表明他们的存在周围组织,在这一过程中,引起组织修复和再生,补偿的损失函数引起的细胞死亡(111年]。第一个证据的哺乳动物模型提供的李et al。36),创造了“凤凰上升通道,“组织损伤发起组织修复。这项研究显示,老鼠缺乏caspase-3 caspase-7,重要的凋亡蛋白酶,表现出减少的组织修复背皮肤伤口和缺陷部分肝切除术后肝再生。从力学上看,凋亡细胞释放铂族元素2caspase-dependent的方式,这反过来刺激干细胞增殖和组织再生36]。考虑到异常的细胞凋亡是癌症的一个特点4还存在),激活诱导细胞凋亡是大多数癌症治疗的主流意识形态,什么是apoptosis-induced补偿扩散在癌症发展中的作用?凤凰上升途径临床相关吗?
癌症往往获得突变,防止细胞凋亡,导致癌前细胞的生存(否则死),引起肿瘤。这种模式似乎过于简单化和数据是新兴的扩展和链接apoptosis-induced补偿扩散的作用在正常组织修复和再生,tumourigenesis。的研究-irradiation-induced淋巴瘤形成老鼠缺乏彪马,DNA损伤诱导proapoptotic调停人,显示细胞凋亡的减少,令人惊讶的是,减少并发肿瘤发病率(112年,113年]。同样,PUMA-deficient老鼠接受diethylnitrosamine DNA-alkylating代理和hepatocarcinogen显示,减少细胞凋亡的肝细胞和肿瘤发病率下降114年]。尽管这些研究缺乏机械的见解,这些数据表明PUMA-dependent凋亡细胞死亡可能驱动lymphogenesis和hepatocarcinogenesis补偿扩散。进一步,黄等开创性的研究。39说明,在体外和在活的有机体内,凤凰上升途径适用于癌症生物学,即肿瘤细胞凋亡可以刺激肿瘤的粒子数再增少数幸存的细胞,这个过程是caspase-3-dependent涉及upregulation花生四烯酸和随后的铂族元素2生产(图2)。在这项研究中,标记肿瘤细胞植入小鼠有或没有致命的辐照,凋亡,小鼠胚胎成纤维细胞(mef)。凋亡细胞的存在增加了细胞增殖和肿瘤细胞生长。然而注入辐照,caspase-3-deficient mef去除这些结果。外源治疗铂族元素2还导致癌细胞生长速度比未经处理的细胞。随后,艾伦et al。115年)利用人类癌症细胞系建立小组表明,IR-induced caspase-3-dependent,铂族元素2生产是一种常见的辐照肿瘤细胞的反应,铂族元素2生产一般与增强unirradiated细胞生长的细胞生存辐照和cocultured与辐照细胞。因此,caspase-3 /铂族元素2轴是一个直接的细胞死亡和肿瘤重新群体之间的联系,突出肿瘤可能利用组织体内平衡机制来保护自己当受损细胞毒性治疗,并给予所需的高剂量辐射杀死大量的肿瘤细胞,罕见的存活细胞可能经历重要的DNA损伤,和快速增殖的细胞可以提高诱变和驱动肿瘤进展转移状态。
4所示。对肿瘤治疗和管理的影响
积累的证据表明,凤凰上升途径是临床相关。在头部和颈部癌症患者,大量的激活caspase-3与高水平的肿瘤复发,在乳腺癌患者中,高caspase-3水平与生存时间短(39]。这对癌症治疗具有重要的意义:努力发展代理激活还必须重新检验;现在和小分子抑制剂的还应该评估它们的属性来提高癌症化疗或放疗。人体临床试验目前缺乏在这一领域,但一些研究使用小鼠模型表明,阻止细胞凋亡可能会增加对放射治疗的敏感性。例如,在肺癌的小鼠模型,用一种caspase-3抑制剂治疗导致自噬和辐射敏感度的增加116年];,zVAD pan-caspase抑制剂治疗或小干扰RNA针对caspase-3 caspase-7导致辐射敏感度和推迟肿瘤增长,在乳腺癌和肺癌异种移植117年]。此外,最近的一项研究表明,低剂量的辐射导致部分caspase-3激活导致基因组不稳定,在体外和在活的有机体内,通过持续的DNA链断裂的一代118年]。这些发现暗示caspase-3作为承诺目标,改善化疗和放射治疗的结果。然而,caspase-dependent凋亡抑制是违反直觉的,当考虑到细胞毒性治疗的目的是诱导癌细胞凋亡,需要进一步的研究来确定,在缺乏caspase-activity,细胞死亡是另一种途径,如坏死细胞死亡或衰老。
另外一个策略是为了防止补偿扩散通过瞄准铂族元素2生产,由化学抑制下游从caspase-3 COX-1和cox - 2。非甾体抗炎药有效目标环氧酶酶和被广泛用于治疗常见的炎症性疾病;例如,萘普生和布洛芬被广泛使用和耐受性良好。选择性cox - 2抑制剂,如塞来昔布,已销售但许多撤回由于心肌梗塞的风险增加;然而,风险尚未评估癌症治疗期间短期课程。以前讨论的,超表达cox - 2和慢性炎症归因于多种癌症类型的发展,有广泛的临床和流行病学研究,支持针对cox - 2通路的预防和治疗恶性肿瘤(广泛审查(119年- - - - - -121年])。几个鼠标协同效应的研究提供了证据cox - 2抑制剂结合化疗和放疗包括鼻咽癌的小鼠模型122年),胰腺腺癌(123年],medulloblastoma-derived二者(124年]。在肿瘤的背景下重新,Kurtova开创性的研究等。37)使用人类膀胱癌异种移植模型表明,有选择性的重新先前缓慢扩散的肿瘤膀胱肿瘤细胞,二者的标志。这是第一个研究积极有效地表明,二者通过凤凰上升途径有助于治疗耐药性,即化疗有效地诱导细胞凋亡和铂族元素相关联2然后促进邻国CSC的重新发布,类似于如何组织干细胞动员居民在组织修复伤口的网站。额外的研究支持,重新可以废除cox - 2抑制铂族元素2面板的信号:治疗人类癌症细胞系和潘COX-1 cox - 2抑制剂,吲哚美辛,屏蔽辐射诱导铂族元素2生产和抑制肿瘤细胞增殖115年];前列腺腺癌的老鼠异种移植的一项研究显示,局部应用非甾体抗炎药,双氯芬酸,显著降低肿瘤生长结合3 Gy辐照[125年];,值得注意的是,塞来昔布轮之间交付吉西他滨和顺铂明显抑制膀胱移行细胞癌异种移植再生,提高化疗反应从chemoresistant异种移植患者(37]。这些结果支持,铂族元素2刺激肿瘤的重新考虑在治疗计划是一个至关重要的问题,未来的临床试验需要定义cox - 2在肿瘤抑制的效应之间的重新周期化疗或放疗。进行了临床研究塞来昔布的结合使用了标准的化疗和放疗和显示不同的结果取决于癌症的类型和阶段(119年]。这些试验的荟萃分析显示适度活动对先进的癌症,但一年生存率无显著影响(126年]。这些研究的上下文中没有阻止apoptosis-induced补偿扩散增强治疗的疗效。未来的研究需要解决的临床问题定义最佳的治疗方法,CSC人口到特定的cox - 2抑制剂的敏感性,并确定不同的药物动力学和药效学与化疗相关,因为有些药物可能更好或贫穷诱发的肿瘤重新。还有一个大肿瘤的多样性,很可能一些肿瘤类型可能比其他人更互惠apoptosis-driven肿瘤重新。
非甾体抗炎药和选择性cox - 2抑制剂目标不仅COX2活动也抑制其他生理上重要的前列腺素类的生物合成与这些药物的不良反应相关心血管功能包括心肌违规和中风的风险增加127年];因此,替代策略来抑制铂族元素2生产会否定心血管风险和导致更安全的治疗工具目前正在调查,包括选择性针对个人通过抑制前列腺素类相应的终端合成酶和中断platelet-driven COX2归纳。
一个有吸引力的铂族元素的监管目标2水平是微粒体的抑制前列腺素E synthase-1 (mPGES-1)。mPGES-1诱导终端合酶在铂族元素2生物合成和功能耦合cox - 2:这两个酶的诱导导致增加的铂族元素2生产(128年]。在癌症、mPGES-1在许多癌症包括胃肠道中,肺癌、胃癌、大脑、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌,乳头状甲状腺癌(129年]。此外,mPGES-1表达与大肠癌血管侵犯和不良预后有关(130年]。mPGES-1的治疗潜力已经证明了在多个研究和基因删除mPGES-1使用小鼠模型,其中有一个减少铂族元素的生产2和相关的疼痛、发烧、炎症和tumourigenesis [131年- - - - - -133年]。目前还没有选择性mPGES-1抑制剂可供临床使用。然而,研究正在进行识别和描述特定mPGES-1抑制剂,我们提倡,这项研究应该扩展到研究这些药物结合放疗和apoptosis-driven肿瘤细胞重新群体的影响。
同样,越来越多的证据支持血小板的中心角色转移。血小板之间存在广泛的相声和癌症细胞,即肿瘤可以刺激血小板激活和激活血小板,反过来,促进肿瘤的生长和转移。一个中心事件涉及到的异常表达cox - 2在肿瘤细胞,影响细胞循环发展和有利于收购通过诱导细胞迁移表型EMT基因表达谱。血小板也激活伤口愈合,他们分泌很多因素,是网站的组织改造的重要介质损伤。推而广之,未来的研究应该关注血小板在肿瘤微环境的作用,对凤凰上升途径的影响,以确定药物抑制血小板功能可以防止肿瘤的重新和转移。
5。结论
最近的证据挑战致癌的范式,细胞凋亡是一个障碍:标准的化疗和放疗的共同目标是通过诱导细胞凋亡杀死癌细胞。然而,细胞凋亡可能是一把双刃剑,导致最初增加癌细胞的细胞死亡,但伴随着增加的铂族元素2分泌和随后的增长刺激二者和肿瘤的粒子数再增。重新在化疗和放疗期间一直被认为是治疗失败的一个重要原因。这里我们有了凤凰上升补偿扩散的路径作为一个潜在的动力,和提倡,cox - 2抑制剂的选择性抑制肿瘤细胞的增殖在治疗期间应评估。进一步了解生物过程的补充细胞增殖可能会给治疗有益见解组织修复和援助的重新开发新的策略来抑制肿瘤在治疗和改善临床结果。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。