原始生殖细胞:当前的知识和观点

文摘

不孕不育是一个经常发生的条件,了解定义正常生育能力是至关重要的帮助病人。导致不孕的原因有很多,治疗通常不会导致怀孕所需的特别是当缺乏功能性配子。在人类中,原始生殖细胞(包括)是主要的未分化的干细胞类型,区分对配子:精子或卵子。随着干细胞生物学的发展和分化的协议,包括可以获得多能干细胞提供一个新的治疗治疗不孕不育夫妇的可能性。最近的研究表明,可以获得可行的老鼠幼崽在体外分化干细胞显示翻译结果人类更接近。因此,本文的目的是总结当前知识包括指示使用的角度研究和医学应用治疗不孕。

1。介绍

今天,在这一年的第二个十年,不孕仍然是一个全球普遍的发生条件1,2]。Boivin et al。3)透露,12个月的流行范围从3.5%到16.7%的速度在发达国家和欠发达国家从6.9%到9.3%,平均患病率为9%。不孕症的诊断可能成为导致许多夫妻生活的危机,所以有必要开发机制来克服临时或永久丧失生育能力,可能有一个亲生孩子(1]。为不育夫妇没有生育的其他治疗,人工生殖技术(ART)和配子来自干细胞的可能性提供了潜在的生殖策略人不育由于伤病,接触毒物,或immune-suppressive治疗患有性腺的不足由于卵巢功能早衰或精子缺乏,生殖衰老,和特发性配子质量差的情况下4,5]。

在大多数多细胞生物中,生殖细胞是新生物的起源提供基因的遗传和表观遗传信息在以下一代(6]。生殖细胞谱系是全能性的来源,提供创建新生物7]。在19世纪,8月读发表的假说根据预制生殖细胞的决定因素(种质)继承只有通过生殖细胞的全能性和连续性保证生殖细胞系(8]。这已经证明在下无脊椎动物和脊椎动物中,生殖细胞形成所需种质在哪里,而在哺乳动物中,这个过程涉及到表观遗传机制,而不是预先形成。监管事件,一些环境影响发挥着至关重要的作用,和全能性维持生殖细胞系,允许在以下一代进一步发展。

生殖细胞经过两个明显不同的发育阶段(9]。第一阶段发生在早期胚胎发生,当原始生殖细胞(包括)形成和积极迁移到性腺的脊10,11]。在第二阶段中,生殖细胞接收适当的信号从他们的环境和启动控制细胞分裂的两个不同的项目之一,减数分裂,和differentiation-oogenesis或精子形成,形成配子。两个过程的分子基础和早期生殖细胞在两个物种发展很好理解,果蝇和秀丽隐杆线虫,系统遗传评论已经确定了所需的许多基因在这一过程中(12- - - - - -15]。包括在人类没有强烈的调查,因为技术和伦理障碍从早期胚胎中获取这些细胞(16]。哺乳动物包括规范的大部分知识获得使用小鼠胚胎早期,从研究生殖细胞的命运是诱导多能近端外胚层细胞植入后不久在子宫壁17]。

综述我们总结当前知识哺乳动物包括并指出他们在研究和使用的角度来生成成熟配子可用于治疗人类不孕症。

2。原始生殖细胞的起源和发展

在哺乳动物中,生殖细胞谱系的起源在胚胎发生最初不清楚由于缺乏特色种质中鸡蛋等在其他生物x光滑的和d .腹(17]。包括在1954年被首次发现哺乳动物Chiquoine [18]。他发现人口生殖细胞谱系细胞能够产生两个,卵母细胞和精子底部的新兴尿囊E7.25内胚层的小鼠胚胎卵黄囊,立即低于原条,被高碱性磷酸酶(美联社)活动。而人类的伦理规范的约束限制我们的知识包括,很明显,常见的信号通路可能操作在哺乳动物和所有脊椎动物(19]。根据美联社的染色不同起源的研究表明不同的网站包括包括后原条(了20.])。生殖细胞的创始人人口数量少,而且深深导致遗传基础研究的主要困难生殖细胞谱系的规范(8]。生殖细胞,他们的血统限制后不久,获得形态反映潜在的独特的分子特征。斋藤等人建立了一个系统来识别关键因素决定在小鼠生殖细胞命运和了解生殖细胞获得的特色在分子水平(21]。他们切割胚胎地区约有300个细胞包含创始人生殖细胞在E7.5 (EB阶段)和分离成单个细胞。这些细胞形态相似但分为两类区分由微分的两种细菌特异性基因的表达,斯特拉和Fragilis(8]。300细胞的集群的普遍表达式Fragilis但斯特拉表达式是局限于细胞内的一个子集的中心集群。因此,两个基因似乎主要角色在生殖细胞发育和分化的能力(21]。斯特拉是第一个基因表达的细胞被认为是血统限制生殖细胞(8)也显示高表达的组织特异性的美联社(Tnap美联社),一个基因的活动包括(22]。

生殖细胞迁移继续表现出强劲的和具体的表达斯特拉但表现出强大的镇压的同源框基因检查(Hoxb1,Hoxa1,Evx1,Lim1),尽管这些基因的高水平的表达在邻近的体细胞8]。自同源框基因的作用是指定的地区身份细胞沿体轴或诱导分化的细胞向特定的体细胞血统,这表明创始人生殖细胞获得的能力避免体细胞规范预防或抑制同源框基因表达。这可能是哺乳动物生殖细胞具有的一个关键特性,让他们维持或恢复周围细胞全能性和不同于其他领域。这个概念是由持续的表达Oct4和其他多能性基因在生殖细胞(23]。

规范的鼠标,在近端外胚层的种系E6.25周围开始在一个小的细胞识别的表达式Blimp1(B-lymphocyte-induced成熟蛋白1)/Prdm1(公关域包含蛋白质1)(24),Prdm14(25]。有趣的是,Blimp1和Prdm14具有不同的绑定模式相对于启动子(26)和Blimp1包括规范的主导作用。Blimp1很重要,几乎所有的镇压通常表达下调的基因包括关于他们的躯体邻居,以及恢复多能性和表观遗传重编程。相反,Prdm14调节恢复多能性和表观遗传重编程独立于Blimp1和定义了一个新颖的遗传途径与生殖细胞谱系(严格的专一性27]。独立的表达这两个因素开始在一个小数量的近端后外胚层细胞[early-streak的开始阶段28]。这些细胞数量的增加和形式与美联社活动和热解色谱斯特拉(也称为Dppa3或Pgc7)表达式21,29日]。包括在鼠标在原肠胚形成诱导骨形成蛋白(BMP)信号和未知的信号(s)的胚胎外的外胚层和内脏内胚层底层多能外胚层细胞E6.5 [30.]。这种感应导致Blimp1/Prdm1介导的转录调节上胚层细胞促进PGC-specific基因的表达,如斯特拉,压制体细胞基因的表达等的成员Hox基因家族(24,31日]。目前还不清楚是否Smads激活Blimp1和Prdm14转录直接或间接(7]。测定元素(s)负责Blimp1表达的外胚层BMP4和检查是否Smads直接绑定到控制Blimp1将提供一个明确的回答这个问题的关键。诱导包括似乎需要BMP4或BMP8b单独或结合表明信号每个位置发生通过各种不同的受体。在老鼠身上,许多其他因素已涉及的规范和维护包括发生在E6.25,伴随着两个转录因子的表达顺序Blimp1/Prdm1和Prdm14为了应对我国[32]。Blimp1,Prdm14,斯特拉艾滋病患者包括集成关键事件压制体细胞中胚层分化程序在热解色谱(7]。WNT信号还包括必不可少的命运,可能通过转录后的互动与WNT信号可能表明转录后的BMP信号组件(7]。WNT信号可以通过抑制稳定Smad1 GSK3-mediated磷酸化的链接器区域从而防止其退化(33]但酪氨酸- c - kit受体及其配体,干细胞因子,至关重要的维护包括两性(19]。

3所示。原始生殖细胞的迁移

相比d .腹斑马鱼,对包括移民和启动过程在老鼠33]。规范后不久,开始表现出极化形态和细胞胞质扩展和启动迁移通过原条进入相邻后胚胎内胚层,胚胎外的内胚层和尿囊20.]。鼠标的第一步包括迁移细胞的运动从后原条E7.5内胚层。E8.5和E13.5之间Tnap积极包括增殖和扩散通过后肠内胚层和肠系膜紧随其后的是双边迁移到生殖器山脊,之后他们可以进入减数分裂在男性和女性或有丝分裂逮捕开始分化成卵母细胞或精子(16,34]。在迁移过程中,包括人口倍增时间相当均匀大约16个小时在8.5和13.5之间的日子。E13.5小鼠胚胎应该大约24000包括在他们的生殖器脊(35]。在这个迁移阶段,包括接受广泛的基因组重组和表观遗传信息的改变,如DNA甲基化和组蛋白修饰模式,基因印记的擦除可能对于恢复生殖细胞的全能性血统(16]。

目前,没有任何证据表明性别差异包括迁移期间的任何有机体。性腺生殖细胞的一个子集获得函数作为生殖系干细胞的能力,进行减数分裂产生精子和卵子和促进下一代胚胎发育,包括迁移。瓦萨号种质的蛋白质是一个重要的组成部分,代表了一种鲜为人知的RNA和蛋白质复杂的生殖细胞所需的决心。零突变导致不育雌性小鼠的卵子发生造成严重缺陷(10]。在人类中,“瓦萨”号表达开始于热解色谱发展的迁徙的最后阶段(9]。Tilgner等人特征生成和人类胚胎干细胞(hESC)线的构造pEGFP-1基因的表达是由DNA序列表示“瓦萨”号记者(36]。他们证明了hESC可以用作包括规范发展模式系统在体外条件。同时,他们能够建立少数女性热解色谱分离的基础上“瓦萨”号启动子驱动的GFP荧光。这些结果和具体的表达“瓦萨”号在生殖细胞谱系的殖民性腺的山脊表明瓦萨号需要维持生殖细胞的功能。例如,雄性老鼠的有针对性的突变纯合子的老鼠“瓦萨”号直接同源Mvh无菌,表现出严重的缺陷在精子形成纯合子的女性是肥沃的37,38]。其他信号(图1)参与的规定包括移民和殖民的粘附分子钙粘蛋白(39整合素和细胞外基质分子β1 (40,41]。不幸的是,这些因素的精确功能和信号通路仍有待解释。

迁移包括维持基因组计划与多能性相关。他们表达核心多能性基因(Oct4,Nanog,Sox2),并能形成畸胎瘤后注入产后小鼠睾丸(6,42,43]。除了这些,迁徙包括表达stage-specific胚胎抗原1 (SSEA1) [16]。抵达后性腺,细菌特异性RNA结合蛋白DAZL (azoospermia-like删除)是至关重要的发展包括(44]。许多研究显示,DAZL函数作为转化剂(45- - - - - -47]。DAZL击倒目标mRNA绑定合作伙伴(Mvh、Scp3 Tex19.1)导致严重的表型变化(48- - - - - -50]表明DAZL期间可能有额外的角色包括哺乳动物配子发育阶段。DAZL也是一个看门人热解色谱和调节细胞凋亡的关键的表达还充当一个优雅的故障安全机制,防止流浪包括形成畸胎瘤和消除异常包括(51]。没有DAZL,生殖细胞失败发展超出了包括阶段如图所示的持续表达多能性标记。这些发现表明,DAZL性分化所需的是一个“许可因素”包括(52]。基因参与包括开发总结在表1。

Postmigration热解色谱,被几个RNA结合蛋白的表达如MVH DAZL NANOS3,接受性二态的发展(46- - - - - -53]。在老鼠身上,女性生殖细胞在减数分裂我阶段快速启动减数分裂和逮捕,而男性则mitotically分为几轮,然后输入一个休眠期时称为生殖母细胞。具体来说,包括上调的一组基因,使他们接受性分化和配子发育而抑制其多能性程序(54]。女性XX胚胎,包括继续扩散,随后进入减数分裂的前期我部门(35]。以后,他们逮捕了在减数分裂前期的双线期阶段我。出生后,生殖母细胞皮层细胞间质层包围,成为主要在原始卵泡卵母细胞,从而结束前体增殖潜力和逮捕他们的开发过程,直到青春期。在排卵后青春期,荷尔蒙的刺激会导致卵巢卵母细胞的成熟和释放到输卵管随后完成第一次减数分裂相伴的第一极体挤压。在与单倍体精子受精,卵母细胞完成第二次成熟分裂和挤压第二极体(6,55,56]。

与女性相比,XY包括进入有丝分裂逮捕在进入生殖器山脊和保持静止细胞周期的阶段剩余的胚胎期prospermatogonium,同时保留潜在增殖前体(57]。在第五天产后,许多prospermatogonia恢复活跃的增殖,而一些迁移到精小管的基底膜,形成与支持细胞紧密连接从而形成精原干细胞(SSC)纳入适当的利基。因此,相比非常有限大小的卵母细胞池,SSC的精子可以获得分化。在文化、生殖系干细胞轴承长期增殖能力和精子发生在移植到睾丸建立的GDNF(神经胶质细胞衍生神经营养因子),最容易从新生儿睾丸6,55,56]。

4所示。推导的热解色谱多能细胞

包括可以从整体分离小鼠胚胎在血清和E6.0 feeder-free条件暂停(7]。在这种情况下白血病抑制因子的活性抑制goosecoid的感应,mesendoderm的标记,这表明Blimp1无血清培养基中的表达可能反映了外胚层细胞分化成mesendodermal血统。数据表明,在E6.0基本上所有外胚层细胞,如果分开内脏内胚层抑制信号的来源,能够表达Blimp1为了应对BMP4(图1)。直到现在,证据提供,可以诱导形成孤立的外胚层Blimp1,Prdm1436小时后,AP-positive PGC-like细胞与BMP4[血清培养58]。

同时分化hESC热解色谱有大量潜在的方法检查机制的正常和异常的人类生殖系的发展。获得大量的人类包括hESC Tilgner et al。16)已经开发出一种在体外成长系统,演示了SSEA1丰富的有用性的假定的热解色谱。SSEA1-positive细胞有许多特点体外包括,如关键基因的表达(“瓦萨”号,OCT4,斯特拉),但他们在小鼠胚胎细胞循环状态不同于以前的观测,表明热解色谱从E9.0大都是在G2 / M被捕,而SSEA1-positive人口主要是在s阶段,这意味着大多数的细胞可能仍然是有丝分裂扩张阶段。因此,人类多能干细胞定向分化(PSC)提供了一个绝佳的机会来研究成熟的机制包括。然而,有限的出版物表明,推导的生殖细胞从PSC仍然是一个不成熟的技术59- - - - - -61年]。第一个报道的研究从PSC诱导小鼠生殖细胞是研究大et al。60但Hayashi et al。62年)首先描述效率高两步过程来获取PGC-like细胞(PGCLC)小鼠ESC和iPSC。在这个过程中,ESC和iPSC首次被诱导成epiblast-like细胞随后诱导PGCLC [62年),后来ESC分化可能对生殖细胞(63年]。Chuma et al。42)移植包括睾丸和精子成熟而获得Matoba和Ogura64年)报道,包括隔绝E12.5男性胎儿肾胶囊产生精子(图下2)。这些研究的里程碑是健康的后代的诞生。类似于Matoba和Ogura桥本et al。65年)报道,包括孤立从女性胎儿卵巢囊下移植或肾胶囊导致功能性卵母细胞。因此,我们又近了一步获得人类配子在体外生产包括使用ESC或iPSC [62年,66年,67年),但在人类一些障碍依然存在:(i)如何让包括转换成熟卵母细胞没有移植和(2)如何在人类产生重复鼠标工作包括不孕治疗。然而,使用hESC的优势和特定的iPSC是破译的可能性机制在人类配子的分化和成熟,目的是完全翻译这些细胞的基因表达分析。这可以证实了以前的出版物(68年有明确的证据表明SOX17是人类的主要监管机构包括命运。研究表明Blimp1下游的SOX17和压制内胚层的和其他体细胞基因在人类包括的规范,这是意想不到的Sox17在规范的鼠标热解色谱没有作用。一旦我们在我们手中的协议向功能分化的人类iPSC配子我们将能够产生特定的卵母细胞和精子在控制在体外条件。

5。结论

从包括生成成熟配子的可能性代表一个地区的调查,提供更多的洞察人类配子发育的信号通路和生殖功能障碍。最近工作进展与定向分化iPSC提供定制/个性化也iPSC疗法治疗精子缺乏的男性或女性的原发性卵巢功能不全69年- - - - - -73年]。然而,问题在精子细胞和卵母细胞的来源在体外条件在人类依然存在:生殖细胞的分化是依赖于体细胞环境而不是性染色体的生殖细胞的内容。因此,区分小鼠ESC的示范的配子形成文化和人类配子iPSC表明“人工”也可能以这种方式获得,和鼠标的活产崽表明人类细胞也可能功能,虽然成功演示人类配子的形成以这种方式仍在等待,但已经紧随其后许多伦理的讨论。然而,人类可行的精子和卵母细胞的获取在体外条件肯定在生殖医学新视野新形式的不孕治疗。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究支持塞尔维亚科技部(授予ON175069, ON175103, 175061)。作者欣赏并承认茉莉花的慷慨援助Nurkovic和Dzenan Hajrovic谁促成了本文数据的创建。

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