共同的语言:神经免疫相声如何调节成人海马神经发生

文摘

免疫调节大脑的一般研究的伤害或疾病。少即是已知的免疫系统如何调节大脑在正常大脑功能。最近重新定义了神经免疫学领域的工作,只要他们的招聘和激活规范,免疫细胞目前已知有保护特性在中枢神经系统内保持大脑健康。成年神经发生,成人大脑的新神经元的生成过程,是高度塑料和由不同的外在和内在的线索。新兴的研究表明,免疫细胞及其分泌的因素可以影响成年神经发生,在基线条件下和在已知条件变化神经发生的水平,如老化和学习在一个丰富的环境。本文将讨论如何在非病理性情况下,免疫系统可以与神经干细胞调节成年神经发生与重点地区大鼠学习和记忆的关键。

1。介绍

成年神经发生主要发生在两个专业的干细胞龛,subgranular区(SGZ)齿状回和subventricular区(SVZ)低于侧脑室的室管膜内衬。在这些神经性壁龛前体细胞驻留在靠近微脉管系统,表明神经系统和循环系统之间的紧密联系。在海马体神经发生的多步过程监管在不同层次的内在和外在因素,无论是积极的还是消极的影响,甚至两个。体育锻炼和环境浓缩,主要是增加前驱细胞增殖和生存的新生细胞,分别代表两个最著名的积极的外部神经源性刺激(1- - - - - -3]。衰老和压力另一方面导致海马神经发生减少(4,5]。上面的示例都是与生理环境的变化和最近的数据,特别是在衰老领域,揭示了循环系统的变化如何影响大脑(6- - - - - -8]。

大脑通常被认为是一种免疫特权的器官,它长期以来一直认为,免疫系统和神经系统之间的相声不太可能由于物理分离的血脑屏障(BBB)。似乎大脑运作优化当没有免疫细胞。工作在过去的十年中,然而,使得神经免疫学领域的重大突破。最近重新发现中枢神经系统(CNS)淋巴系统排出脑脊髓液中的免疫细胞(CSF)淋巴结进一步强调了这条路线的沟通(9,10]。大脑现在可以在某种程度上被认为是免疫特性,能够响应受伤,退化,或感染,虽然以不同的方式比外围的免疫系统。我们才刚刚开始了解免疫系统的重要性在维护大脑内稳态非病理性条件下和多神经免疫的确切机制通信维护所需的严格监管平衡适当的大脑功能尚未完全阐明。本文我们将探讨海马干细胞小生境之间的密切联系和微脉管系统。我们将概述这两个大脑的许多居民和周边的免疫细胞和讨论潜在的意义与神经干细胞的相声,交互是通过大量的分泌免疫分子。在老龄化的背景下,我们将描述循环系统如何影响大脑的有趣的问题,提高血液细胞能否提供新的神经元。

2。海马微脉管系统是循环系统和神经系统之间的网关

BBB是由内皮细胞之间的紧密连接,并放入鞘中endfeet的血管周的星形胶质细胞和周。由于其BBB的物理分离,免疫系统和神经系统之间的相声通常被认为不太可能。然而,尽管它的名字,BBB是动态的,允许,在需要时,外周免疫细胞进入大脑在生理和病理条件下(11,12]。循环免疫细胞和血源性因素旅行通过血液进入大脑可能更比一直被认为参与神经发生的规定。发现nestin-GFP-expressing海马前体细胞直接接触niche-resident内皮细胞通过血管endfeet [13,14支持这一假说。

大脑中的海马血管是一个高度的区域和增殖成年海马前体细胞驻留在靠近血管内皮细胞分裂(15]。这表明海马干细胞利基,尽管位于大脑内部,通过循环接收外在线索和endothelium-derived因素(15]。因素由内皮细胞分泌的影响细胞增殖,分化和神经干细胞和祖细胞的生存,包括脑衍生神经营养因子(BDNF) (14,16,17)和血管内皮生长因子(VEGF) [15,18,19]。VEGF促进前体SGZ并神经源性的细胞增殖和血管生成属性,表明血液系统和大脑之间的直接联系(15,19]。运动后,一个强大的生理刺激海马神经发生的2,3),提高循环VEGF水平调节物理activity-induced增加新的神经元生产(20.]。有趣的是,封锁外围增加VEGF防止run-induced前体扩散但不影响基底神经发生在nonrunning动物,表明外围因素可以影响神经发生不同,独立机制(20.]。

尽管维护功能生态位环境的重要性,两个主要的神经源性区域内的血管利基市场不同于对方。不像海马神经发生和血管生成是耦合的,没有观察到内皮细胞分裂SVZ [15,21]。血管的不同领域的重要性可能是干细胞调控由外部刺激,如环境浓缩和身体锻炼,影响海马神经发生的但不是SVZ (22]。在这种情况下,信号抑制扩散的CSF SVZ不能排除在外,如SVZ干细胞接触血管和CSF (23- - - - - -26]。

利基的邻近血管允许营养物质的供应或信号来维持体内平衡在生理条件下,血管变化的上下文中发生在正常老化和神经退行性疾病(27,28]。老年人大脑血管系统的特点是降低血流量和BBB载波系统的功能下降27),表明供应的改变从血液循环因素,可能导致增强或降低可用性的信号分子。

3所示。大脑居民免疫细胞

海马神经源性小众很复杂和许多类型的细胞保持交互功能生态位环境(图1)。除了神经干细胞和神经系细胞,许多niche-resident细胞免疫学特性,在稳定状态下,可以调节成年神经发生。最大的人口niche-resident小胶质细胞和星形胶质细胞,具有免疫特性和对当地监测很重要29日- - - - - -31日]。

3.1。小神经胶质细胞

小神经胶质细胞,虽然被认为是一种免疫细胞,是大脑的一个组成部分。这些常驻巨噬细胞是统一安排在整个大脑和构成大约10 - 15%的脑细胞。小胶质细胞来源于巨噬细胞在卵黄囊造血作用,迁移到神经管形成小胶质细胞。因为骨髓单核细胞不会导致成熟的小胶质细胞在一个健康的大脑,建议他们被当地持续自我更新的祖细胞(32]。

小胶质细胞位于神经性壁龛是有趣的候选人成年神经发生的规定,在基线和损伤状态。在基线条件下小胶质细胞相对静止。这些休息小胶质细胞有分歧的形态与许多过程,它们用来调查周围组织损伤或感染(33]。在静止条件下小胶质细胞执行重要功能在开发过程中包括吞噬的碎片产生的细胞凋亡,促进神经细胞凋亡(34)和小鼠缺乏小胶质细胞有严重的产后大脑发育缺陷35]。小胶质细胞也发挥了关键作用在突触前环境的积极改造席卷突触前末端(36]。这种突触修剪是依赖于补充系统(37],C1q由神经元激活级联,最终激活小胶质表示C3R优先这些小胶质细胞吞噬活性突触(38]。另一个信号通路是通过神经细胞分泌细胞因子CX3CL1及其相应受体CX3CR1小胶质。缺乏CX3CR1基因敲除小鼠有成年神经发生赤字(39)、学习和记忆受损,无法实现长期势差现象(LTP)在海马体(40]。

侮辱或感染后小胶质细胞响应信号从外围免疫系统诱导神经炎症。激活后,小胶质细胞改变他们的形状成为变形和吞噬细胞碎片。他们也释放蛋白酶等因素,神经营养因子、细胞因子、和活性氧(ROS)。小胶质细胞反应是异构和导致不同的活化表型大致分为古典M1和M2替代州(41]。经典激活发生在小胶质细胞探测到外国抗原作为第一道防线,从先天免疫过渡到招聘外周免疫细胞的适应性免疫反应。最常见的方法实验诱导古典小胶质激活是通过政府的细菌内毒素脂多糖(LPS) [42]。这样的工作表明,经典活化的小胶质细胞损害成人海马神经发生在不影响proliferation-an效应与小胶质抑制剂可以阻止二甲胺四环素(42,43]。经典激活或促炎M1小胶质细胞与神经发生减少,有关这种效应被认为是由于他们生产一氧化氮(44,45和活性氧46),而神经平方米小胶质细胞刺激神经新生通过抗炎细胞因子和生长因子的释放。神经保护M2的反应发生在从古典炎症反应减少促炎因子对神经保护因素的生产维修。这个开关是刺激诱导的抗炎细胞因子il - 4或IL-13等的差别导致了对这些经典激活基因和upregulation修复基因(47]。另外平方米小胶质细胞激活会增加一些抗炎细胞因子的表达包括白细胞介素- 10”(il - 10)、转化生长因子β(TGF -β),和生长因子,如胰岛素样生长因子(IGF),神经生长因子(神经生长因子)和脑源性神经营养因子。有人建议,M2小胶质细胞可能是重要的神经发生的维护,作为抗炎细胞因子产生的大量支持发现成年神经发生(48]。

小胶质细胞是由内在和外在的控制系统。他们可以通过神经递质,神经活动所调制以及直接影响神经活动和其他监管分子。也可以由星形胶质细胞并释放可溶性因子在成年人的大脑49]。小胶质细胞也可以上调主要组织相容性复合体II级(MHC II),细胞免疫反应的重要的监管机构负责CD4抗原的表达⁺T细胞(50]。

体育活动,著名的成人海马神经发生的刺激,增加扩散小胶质细胞在大脑皮层和海马(51]。这是支持的在体外实验,锻炼诱导增加海马前体扩散是通过小胶质细胞介导的小胶质细胞时,可以取消从文化中删除。这种效应的潜在中介是信号沿着CX3CL1-CX3CR1轴(52]。此外,结果表明,从锻炼的老鼠能够激活小胶质细胞的前体细胞从久坐不动的老鼠在体外(52]。相反,小胶质细胞也可能发挥作用在神经发生的与年龄相关的下降(53]。老化与小胶质细胞的激活增加有关,尤其是对于一个典型的活化表型,增加基础水平的促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白介素6 (il - 6)和interleukin-1β(il - 1β)[53]。

3.2。星形胶质细胞

星形胶质细胞,在大脑中最丰富的细胞类型,位于整个中枢神经系统。健康的中枢神经星形胶质细胞的许多重要功能包括提供代谢支持(54,水体内平衡55),神经元之间的信息交换和血管氧气和葡萄糖交付,协调控制细胞外离子通量和支持抗氧化剂谷胱甘肽释放56],导演突触的发展[57),调节脑血流量(58),吸收和清除神经递质如GABA和谷氨酸(59),并帮助维持BBB的完整性(60]。

星形胶质细胞中也发挥着重要的作用在大脑的防御机制和他们吞噬和抗原递呈能力(29日- - - - - -31日]。星形胶质细胞可以表达主要组织相容性复合体(MHC I)和MHC II类抗原刺激时,γ干扰素(IFN -γ)在体外,从而导致T细胞激活(61年]。星形胶质细胞是否表达MHC II在活的有机体内是有争议的,可以限制在病理条件下,如多发性硬化症(29日]。星形胶质细胞也关键球员在中枢神经系统的目标和效应器许多细胞因子和其他炎症分子。反应性星形胶质细胞,产生直接反应中枢神经系统创伤,形成胶质瘢痕和被认为是有益的,防止损坏和健康的神经元之间的联系。外伤或感染后反应性星形胶质细胞可以产生大量的细胞因子(例如,CXCL10 CCL2, il - 6),招聘等调解先天免疫功能的单核细胞和小胶质细胞61年]。星形胶质细胞也可以应对多种细胞因子(TNF -α、EGF、FGF和大量的白细胞介素)自己和显示许多受体参与先天免疫包括toll样受体(通常)[62年,63年]。相比之下看到创伤后,立即激活激活星形胶质细胞发生后抑制再生,有助于持续炎症(64年]。反应性星形胶质细胞是关键球员在肌萎缩性脊髓侧索硬化症等神经退行性疾病和阿尔茨海默氏症。最有力证据的角色在视neuromyelitis星形胶质细胞在中枢神经系统自身免疫性疾病,炎症疾病,除了它的上下文中发生多发性硬化症也可以由特定的水通道蛋白Aquaporin-4抗体,在中枢神经系统位于表面完全星形胶质细胞(65年]。也表明,在一些多发性硬化症患者有自身抗体对钾通道Kir4.1也出现在星形胶质细胞(66年]。

除了一个子集的明显作用的星形胶质细胞功能的神经干细胞(NSC)在稳态条件下,星形胶质细胞也可以释放可溶性因素成年神经发生的影响不同的阶段包括干细胞增殖(67年],神经元分化[68年),神经元生存(69年),和突触整合70年]。中枢神经系统损伤也可以产生反应性星形胶质细胞与NSC潜在(71年]。这与那些没有的星形胶质细胞在神经退化激活干细胞潜力(71年]。相反,阻止反应性胶质增生导致改进整合移植的神经前体细胞(npc)小鼠海马(72年]。

3.3。的周

周是光滑肌源性细胞在维持BBB很重要。周通常被称为大脑的巨噬细胞,是由于他们依赖MHC II抗原递呈能力和直接接触他们所代表的微脉管系统的第一线防御(73年]。为了应对感染,山周围的周炎症反应通过增加的促炎细胞因子的表达,如il - 6、TNF -α,il - 1β(74年,75年]。有几个报告,对有神经源性的潜力能够分化成神经元在体外和在活的有机体内(76年- - - - - -78年)和可转化为神经元通过直接重编程(79年]。最近,周被证明产生的扩散因素增加NSC增殖,神经发生在体外(80年]。

3.4。血管周的巨噬细胞

血管周的巨噬细胞是骨髓细胞从骨髓祖细胞不断补充,是位于血管周的空间。他们包装在脉管系统和帮助BBB的形成过程(81年]。血管周的巨噬细胞的主要角色包括吞噬细胞和致病性的碎片,大脑监测通过胞饮的间隙空间,和起始的中枢神经系统急性期反应通过前列腺素的生产(82年]。有趣的是它是表明TLR4的百分比⁺/ CD14⁺脑巨噬细胞增加当老鼠被安置在一个丰富的环境可能使微血管的白细胞释放各种神经和抗炎因子(83年]。血管周的巨噬细胞(神经变性中也扮演了一定的角色84年),尽管他们是否参与成年神经发生在非病理性条件下的规定仍不清楚。

4所示。成年神经发生外周免疫细胞的影响

除了大脑居民免疫细胞,免疫细胞外围包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞,巨噬细胞,肥大细胞,树突状细胞能够进入中枢神经系统在正常情况下。

4.1。T细胞

周边T细胞可以有选择地进入大脑脉络丛,一个障碍是由上皮紧密连接和有孔的上皮细胞,在需要时(85年,86年];然而在生理条件下他们出现在非常低的数字(87年]。T细胞可以磨练损伤大脑的网站,成为激活,并激活小胶质细胞,以一种不同于经典的炎症激活的小胶质细胞,使其支持神经元存活和增殖。有趣的是,CD4⁺脉络丛内T细胞不同于血液循环中他们表达为中枢神经系统特定的抗原T细胞受体,它们effector-memory类型相反的CSF的中央记忆T细胞(88年]。

第一个证据作用的T细胞在成年神经发生是Butovsky和他的同事在2006年(89年)表明,小胶质细胞激活T辅助(Th)细胞产生细胞因子interleukin-4 (il - 4)和干扰素-γ,促进神经发生在体外。Th1、Th2细胞通常被认为是有害的通过释放干扰素-神经发生γ,虽然他们也可以通过他们的主要抗炎细胞因子的作用,神经il - 4 (90年]。

这个证据是紧随其后的是一个在活的有机体内这个链接的确证齐夫和同事(2006)(91年]。他们表明,CD4⁺T细胞促进和维持神经发生通过激活小胶质细胞通过释放可溶性细胞因子和调节igf - 1传输到大脑,从而调节BDNF水平(91年]。他们还表明,成年神经发生在拥有受损严重联合免疫缺陷(SCID)和裸小鼠注射但可以恢复的T细胞识别抗原特异性的中枢神经系统(91年]。有趣的是,CD4⁺T细胞已经被确认为这个过程的关键球员。我们实验室的一项研究发现,与CD4重新⁺但不是CD8⁺T细胞能够恢复减少成人海马神经发生在拥有[老鼠92年),从而突出CD4⁺T细胞的基础上更上一层楼的T细胞在生理条件下人口。激活CD4的增加⁺T细胞可以观察到小鼠的脑膜莫里斯在水迷宫训练后(93年]表明影响大脑活动(学习)的免疫系统。在这些实验中,CD4细胞⁺显示一个激活T细胞表型和产生的il - 4水平增加。此外,SCID小鼠缺乏成熟的T细胞有显著障碍hippocampal-dependent空间学习和记忆任务,包括水迷宫(94年),巴恩斯迷宫(95年),摇臂水迷宫(95年这部小说,对象识别测试(96年]。T细胞是否也扮演了一定的角色在调节身体活动的基础上更上一层反应,然而,仍然未知。

4.2。调节性T细胞

调节性T细胞亚群)是一个族群的T细胞,通常工作抑制自身免疫反应,从而批判参与维持免疫内稳态。有趣的是,他们还可以产生神经营养因子和小胶质细胞激活居民(97年]。这一监管功能的程度上是由基因决定的,可以在不同压力和个人(98年,99年]。Foxp3⁺亚群参与抑制免疫反应条件包括阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤,和中风One hundred.]。亚群在中风后大脑主要研究,及其在生理条件下神经发生的作用仍不清楚。已经证明了亚群存在于正常的老鼠大脑皮层,皮层下地区,海马体,脉络丛97年]。最近这是表明激活亚群的侧脑室注入老鼠增加人大扩散,但未激活的亚群没有影响(101年]。激活treg NSC增殖刺激大脑中动脉闭塞后的SVZ的但没有改善中风的结果,所定义的梗塞体积。此外,激活treg增强的扩散通道neurospheres在体外的效果,可以阻止IL-10-specific中和抗体(101年]。

4.3。B细胞

B细胞,淋巴细胞的其他主要类,也可以成为激活,进入健康的人类大脑,尽管非常低的数字(102年]。然而B细胞中可以找到大量在多发性硬化症患者的大脑发挥作用在复发的炎症亚型的发病机制103年]。一项研究声称,B细胞不正常海马NSC增殖所需104年),但B细胞在健康的大脑的功能仍然是未知的。考虑到越来越多的B淋巴细胞的功能超出了抗击感染的证据,例如,包括自身免疫的作用,这个问题在未来将不得不重新考虑。

4.4。自然杀伤细胞

自然杀伤(NK)细胞的先天免疫系统的一部分,异构表型和功能。尽管他们主要功能杀死异常细胞,NK细胞发挥免疫调节功能和协调自适应免疫反应与抗原递呈细胞,T细胞和B细胞(105年]。虽然他们占大约10%的淋巴细胞健康的大脑(106年),大脑居民NK细胞在中枢神经系统内稳态的作用还不清楚。主要研究等病理多发性硬化症的上下文中,大脑NK细胞有神经保护107年)以及神经毒性(108年)的影响。在慢性脑部炎症,NK细胞位于靠近nsc SVZ和NK细胞之间的交互和nsc导致减少核扩散和GFAP的数量下降⁺BrdU⁺细胞(109年]。考虑他们的监管功能,NK细胞的程度与nsc在正常大脑功能或回应基础上更上一层楼的刺激,如体育锻炼或环境浓缩仍然未知。

4.5。树突细胞

树突状细胞是免疫系统的抗原递呈细胞和他们的角色是给T淋巴细胞抗原诱导耐受或适应性免疫反应。直到最近,大脑被认为是缺乏在稳态条件下的树突细胞。然而,树突细胞已经被证明能够渗透到大脑通过脉络丛,鼻上皮,脑膜,和血液在自身免疫反应,损伤、老化,和感染(110年,111年]。尽管有很大进步,树突细胞的完整参与大脑的免疫共振离完全理解。此外,树突细胞稳态的存在人类的大脑还不清楚,需要进一步调查。

4.6。肥大细胞

肥大细胞,他们最为人所知的角色在过敏和过敏反应,参与组胺反应。肥大细胞在骨髓中产生,在正常情况下可以迁移到不同的大脑区域包括海马体。桅杆cell-deficient小鼠海马学习赤字和财政赤字在海马,但不是SVZ神经发生(112年]。肥大细胞的5 -羟色胺和氟西汀和治疗的桅杆cell-deficient老鼠,一种选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂,能扭转赤字在成年神经发生112年]。有趣的是,肥大细胞可以激活身体活动(113年]。这些细胞是否发挥作用的增加成人海马神经发生身体活动,不过,目前还不清楚。

5。免疫分子

上述各种免疫细胞分泌大量的免疫分子,包括支持和抗炎细胞因子在大脑功能起着重要的作用,在维持生理状态和疾病的条件。这个规定是严格控制和结果取决于他们的浓度,特定类型的细胞被激活,其他因素也分泌细胞的其他人群的大脑。

5.1。细胞因子

免疫和神经细胞communication-cytokines共享一个共同的语言。免疫系统的细胞因子、化学信使,虽然通常认为在这种情况下,正常大脑功能也很重要。在大脑中,细胞因子主要由活化的小胶质细胞的先天免疫反应。增加大脑中细胞因子的生产通常被认为是有害的,因为它通常是与炎症条件有关,感染,和神经退行性变的。细胞因子在正常大脑功能的作用,然而,不深入研究[114年]。

免疫细胞产生多种不同的细胞因子。我们将简要概述的最佳研究这些,il - 6、TNF -α,il - 1β和干扰素-γ,主要关注在海马神经干细胞调节中的作用。il - 6可以作为支持和抗炎细胞因子在海马学习和记忆,因此它的具体作用取决于上下文。成人海马神经发生是il - 6的存在大大降低,抑制il - 6可以恢复这个赤字(42]。此外,il - 6参与调节突触可塑性,LTP和记忆(115年il - 6)和有一个年龄依赖的增加,伴随着相应的记忆丧失。肿瘤坏死因子是细胞因子导致细胞凋亡的一个家庭。肿瘤坏死因子-α,虽然一度被认为是纯粹的炎症,也可以在大脑基底条件下。信号TNF -α通过TNFR1 AMPA受体表达的调节突触强度通过调制(116年]。肿瘤坏死因子-α信号不同会影响成人海马神经发生,信号通过TNFR1消极和TNFR2积极监管机构(117年]。肿瘤坏死因子-α有一个nsc antineurogenic影响和调节在许多神经退行性疾病(118年]。细胞因子重要正常大脑功能的另一个例子是il - 1β,这是调节在LTP感应和维护(119年]。nsc IL1R1表达的齿状回但不是SVZ (120年)和il - 1β减少海马NSC增殖,通过激活NFkB信号(121年)和il - 1的水平升高β观察患者的大脑中神经退行性疾病(122年]。il - 1β政府在水迷宫空间学习和记忆损害(123年)、空间避活性测试(124年),摇臂迷宫(125年],受损hippocampus-dependent上下文恐惧条件反射(126年]。干扰素-γ促炎细胞因子,能够产生正面和负面影响成年神经发生取决于神经性的利基。干扰素-γ减少NSC增殖在成年人的SVZ在体外和在活的有机体内(127年),但会增加成年老鼠的齿状回神经发生和改善空间学习和记忆性能(128年]。

5.2。趋化因子

趋化因子是一个小的家庭,指导迁移的细胞分泌细胞因子浓度梯度。基质细胞衍生因子1α(SDF-1α;CXCL12)释放激活星形胶质细胞和信号nsc迁移的神经损伤(129年,130年]。它也促进NSC增殖(129年,130年和生存131年)通过其受体CXCR4和CXCR7 nsc(是高表达132年,133年]。使用趋化因子受体CXCR4耗竭小鼠,结果表明,趋化因子受体CXCR4信号,除了维护NSC池,还指定内三分之一的颗粒细胞层未成熟神经元分化的网站(134年]。另一个调节后的大脑炎症趋化因子是单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1;CCL2)。肿瘤坏死因子-αMCP-1的表达增加,导致NSC迁移介导通过其受体CCR2在NSC高度表达(135年- - - - - -137年]。

5.3。神经递质

除了细胞因子调节,免疫细胞,最主要是T细胞,能产生和应对常见的神经递质乙酰胆碱等,谷氨酸、多巴胺和5 -羟色胺(138年- - - - - -140年]。这些神经递质是重要的调节学习、记忆和LTP,他们不仅影响神经元也生产和分泌炎症因子的星形胶质细胞和小胶质细胞141年]。神经递质可以双向相声,影响免疫系统的中枢神经系统,反之亦然。一些抗抑郁药(包括氟西汀)作为免疫调节剂通过将T细胞的促炎与抗炎概要文件(139年]。小胶质细胞表达功能的多巴胺受体(和)和LPS刺激后激活可以减少一氧化氮产量(142年,143年]。系统产生多巴胺可以暂时性的缓解亚群的抑制自身免疫活动允许损伤后神经反应(138年]。去甲肾上腺素是重要的维持脑内稳态和去甲肾上腺素耗竭导致的神经炎症过程可能导致神经退行性疾病(144年]。去甲肾上腺素也可以改变生产的T细胞和细胞因子激活造血干细胞产生的免疫细胞。

5.4。我主要组织相容性复合体类

MHC I功能显示的碎片non-self-proteins细胞毒性T细胞,从而启动和管理是至关重要的适应性免疫反应。直到Corriveau等人证明了神经元表达在1998年,它被认为神经元是为数不多的细胞类型缺乏MHC我表达145年]。在大脑中,有人建议,MHC分子有不同的神经元功能不同于他们的角色在细胞免疫,调节突触功能和大脑发育等(146年,147年]。在突触(MHC I表达146年)和神经元在MHC I KO小鼠有增强突触可塑性,提高兴奋性和更高频率的微型兴奋性突触后电流(mEPSPs),增加了LTP,减少有限公司(146年,148年]。此外,消融的MHC I导致行为改善中风后恢复,表明突触可塑性的增强MHC的缺席我149年]。最近的一项研究表明,MHC我可能至少部分参与调停的与年龄有关的神经发生和认知功能下降后观察暴露在一个年龄在系统环境中,没有观察到年龄的影响血液年轻heterochronic parabionts降低MHC I细胞表面表达(6,7,150年]。超过50个MHC I分子的特定角色(147年)和MHC I的双重角色的免疫和神经源性监管仍然未知。

5.5。toll样受体

toll样受体(通常)前哨细胞表达的受体在人体的第一道防线,识别保守分子共享的病原体。通常也与干细胞的分化有关,包括造血和间充质干细胞(151年,152年]。TLR家族的许多成员在大脑表达;然而研究主要集中在他们的角色在大脑病理过程和他们的特定的角色在正常大脑功能还不完全了解(153年]。NSC表达TLR2和TLR4在老鼠身上这些受体参与NSC增殖和分化154年]。在老鼠身上,TLR激活后,nsc TLR2和TLR4表达产生促炎细胞因子,包括TNF -α;然而增殖和分化不受影响155年]。

6。血液调节大脑功能

如上所示,微脉管系统带来循环免疫细胞在靠近海马干细胞利基。这些外围的免疫细胞的数量一起大脑居民免疫细胞分泌的免疫分子和提供一个共同的语言,使免疫系统和神经源性小众之间的相声。老化是一个明显的例子,戏剧效果的情况下,神经免疫相声变得明显。

成人海马神经发生减少随着年龄的增长,如图所示,一个强大的减少增殖,分化,和新生神经元的生存,尤其是在生命的最初几个月的啮齿动物在人类(或年)(5,156年,157年]。而且能够适应新的经验是随着年龄的增长而显著下降158年),虽然这句话最近被质疑。无关,与年龄相关的障碍在成年神经发生和大脑可塑性与系统性的改变环境,与parabiotic联系老年和年轻的老鼠的血液系统扭转老化效应在古老的动物7,8]。系统环境从年轻老鼠增强突触可塑性和认知,以及神经发生在旧parabionts由增殖BrdU-positive细胞数量增加,Sox2-positive祖细胞,doublecortin-positive未成熟神经元(7]。此外,静脉注射血浆分离从老老鼠变成小动物显示相反的效果,表明血源性因素调解在成年神经发生减少老化(7]。从Villeda和他的同事在后续研究中,政府岁年轻的等离子体的老鼠救了与年龄相关的认知赤字这些老鼠hippocampal-dependent显示改善学习和记忆水迷宫任务和上下文恐惧条件反射接收岁的年长老鼠相比,等离子体(8]。有趣的是,他们发现了增加循环的几种因素,包括eotaxin趋化因子配体碳碳图案11 (CCL11)在老年小鼠的血和显示,这是与认知功能受损和神经发生减少(7]。值得注意的是,循环CCL11穿过BBB通过流入流出CCL11转运蛋白,也表明一个重要的角色在大脑中控制CCL11 BBB的水平(159年]。BBB年龄个体的改变载波的能力(27)表示一个可能的联系提出系统性CCL11水平和老老鼠的关联认知障碍(7]。CCL11是一个有趣的例子强调衰老的大脑和免疫系统之间的连接;然而,很明显,系统性变化更为复杂,而不是局限于单个因素的影响。

进一步研究证实系统性变化之间的关系,发生在衰老和成年神经发生。Katsimpardi等人报道,观察到在海马体年轻的系统性因素的影响和他们的能力来提高神经发生在旧heterochronic parabionts SVZ的(6]。这些研究强调系统性的重要作用环境和路线通过血液在调节成年神经发生。免疫系统的精确机制如何,生理刺激包括学习和体育活动,有助于组织神经发生的变化很大程度上仍未知。

7所示。从血液到大脑:小龙虾的教训

证据表明机体的神经和循环系统比想象的更紧密联系。虽然神经干细胞的研究都集中在哺乳动物,主要是啮齿动物和人类干细胞利基也发现在甲壳类动物的大脑160年]。在这个细分市场的分裂细胞分化成成熟的嗅觉中间神经元。令人惊讶的是,这些细胞不是干细胞自我更新,而是更受限制的祖细胞从一个遥远的神经性利基的大脑腹侧表面。最近表明,血液细胞是最可能的神经祖细胞(源161年]。神经干细胞是外部提供的另一个例子是在原始的无脊椎动物,扁虫(162年]。这表明血液衍生神经干细胞是一个进化古老现象但可以提供一个优秀的模型系统研究之间的交互免疫系统和外围神经干细胞。

8。结束语

神经免疫相声一直主要研究疾病。然而,有越来越多的证据表明,免疫细胞不仅参与神经炎症反应损伤或疾病,而且在非病理性条件下脑内稳态的维护。尽管我们取得了重大进展,这个方向,仍有许多基本问题仍有待回答。例如,免疫细胞浸润外围的作用是什么,包括B细胞、自然杀伤细胞和树突细胞在正常大脑功能?什么是T细胞的确切机制和位置进入大脑?一旦进入利基,T细胞如何与居民免疫细胞互动包括星形胶质细胞和小胶质细胞,是什么确切的生理条件下这些行动的后果吗?是相同的机制用于免疫细胞活化在稳定状态和疾病情况的平衡?静止不动的神经干细胞可以调节/激活免疫信号?免疫细胞参与调节的增加成人海马神经发生后刺激,如体育锻炼和学习吗?通过解决这些问题,一个更完整的免疫系统在正常大脑功能中所扮演的角色。 In particular, it seems likely that some yet unexplained aspects of adult neurogenesis may in fact be under immune regulation. We have shown above that the fields of neuroscience and immunology do indeed share a common language, and a synthesis of the two will be a fruitful area of future research.

相互竞争的利益

作者声明没有竞争的经济利益。

确认

这项工作有部分是由655年德意志Forschungsgemeinschaft SFB Bundesministerium毛皮陶冶和大幅减退。作者感谢Steffen Vogler宝贵的援助的准备插图和鲁珀特博士总体而言,亚历克斯·赛克斯博士和索尼娅Schallenberg对他们有用的评论在纸上。

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