文摘
缪斯细胞小说nontumorigenic多能干细胞,高度耐药细胞的压力。这些细胞存在于每一个结缔组织和内在表达多能干细胞标记物,如Nanog Oct3/4 Sox2, TRA1-60。缪斯细胞能够分化成细胞从所有三个胚胎胚芽层自发和媒体相关归纳。不像ESCs和万能,缪斯细胞端粒酶活性表现出低和不对称分裂和不接受肿瘤发生或畸胎瘤形成当移植到宿主生物体。缪斯细胞有很高的归巢能力受损组织和自发分化的细胞组织兼容,导致组织修复和功能恢复。缪斯细胞恢复组织功能的能力可能证明缪斯细胞在一个高度保守的细胞的作用机制与细胞存活和再生,以应对细胞压力和急性损伤。从进化的角度来看,基因与生物的再生能力已经失去了在高等哺乳动物从更原始的物种。因此,缪斯细胞可能提供洞察分子和自治组织再生和阐明的进化基础的分子和细胞机制防止哺乳动物人类肢体和器官再生,真涡虫,蝾螈,斑马鱼,蝾螈。
1。介绍
干细胞调节动物生长和再生是植根于一个难以捉摸的机制,混杂的世界科学领袖和导致各种各样的假设和反演在过去的世纪。最有趣的拼图的日期是哺乳动物的缺点对自治的再生。什么阻止哺乳动物人类肢体和器官再生,其他生物做什么?
ESCs研究胚胎干细胞(),它可以分化成各种类型的细胞,不仅针对回答这个问题,但也在哺乳动物产生这些过程。手,诱导多能干细胞(万能),通过人工操作,生成可重复编程的多能干细胞是不适合研究再生从进化的角度来看。各种nonreprogrammed多能干细胞的数量也已提出要回答这个电话。多功能成年祖细胞(MAPCs),从骨髓中分离,呈现了再生能力在活的有机体内(1]。人类marrow-isolated成人multilineage诱导(迈阿密)细胞2),非常小的类似胚胎干细胞(VSELs) [3),和无限制的成体干细胞(USSCs) [4本身具有多能性。Stimulus-triggered收购多能性细胞(堵塞),也许最有前途的同龄人中重组的能力,已经完全否定。因此,科学界是迫切需要的不同,更原始的模型来解释这些现象,阐明未来调查的途径。
最近,一种新型的多能干细胞,高度耐药严重细胞压力,名叫Multilineage微分压力持久的细胞(缪斯细胞),已经被发现了。缪斯在悬浮细胞生长细胞集群的胚胎干细胞(图1(一))。缪斯细胞本质上表达多能性标记包括SSEA3 TRA1-60, Nanog, Oct3/4 Sox2,尽管在非常低的水平相比,ESCs和万能(Oct3/4, < 100倍;Nanog Sox2, < 1000倍(图)2 (g))[5- - - - - -8]。缪斯从三个胚胎生殖细胞分化成细胞层自发和媒体相关感应(数字1 (b)- - - - - -1 (d))[5,7- - - - - -9]。有趣的是,哇靠等人表明,人类皮肤成纤维细胞的缪斯细胞(SSEA-3 + ~总人口的1%),但不是non-Muse细胞(SSEA-3−, ~人口占人口的99%),有能力成为万能的四个实验因素(Oct3/4, Sox2 Klf4,和原癌基因)。这把精英支持模型而不是万能干细胞生成的随机模型(7]。
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缪斯细胞“自然细胞”出现在所有身体的结缔组织。缪斯女神的存在,细胞在骨髓已经证明,皮肤细胞和脂肪组织由七个独立组在全球范围内(5,8,10- - - - - -14]。他们通常存在于静止状态,严重的细胞被激活当暴露于环境的压力在体外和在活的有机体内(5,7- - - - - -9,14]。相比ESCs和万能,缪斯细胞表现出端粒酶活性和非对称生长,因此不接受肿瘤发生或畸胎瘤形成当移植到宿主生物体(数字2(一个),2 (b),2 (d),2 (e))[5,7- - - - - -9,14- - - - - -16]。缪斯细胞也表现出正常核型,展示(图正常染色体数目和完整性2(我))。
缪斯细胞具有独特的特点,区别于其他多功能/多能干细胞。他们迁移到集成到受损组织补充细胞,恢复组织功能由单一静脉注射效率高,证明在不同的动物疾病模型(例如,重型肝炎、肌肉变性、皮肤溃疡、和脑卒中)(8- - - - - -10,16- - - - - -18]。
已经提出,缪斯的细胞在一个高度保守的细胞机制中发挥作用与细胞存活和再生细胞压力和急性损伤。从进化的角度来看,基因与生物的再生能力已经失去了对许多物种,也许包括哺乳动物。缪斯细胞可能是缺失的环节,连接的哺乳动物更少的复杂有机体,在组织再生的进化链。
缪斯细胞的耐力是引人注目的,就是纯洁的程度,当细胞压力策略用于隔离的目的(5,9]。这是一个重要的特性,独特的缪斯细胞,这表明他们的潜能在自治组织再生中的作用。缪斯细胞从脂肪组织分离,称为Muse-AT细胞表现出基因表达模式的差别与对这些基因在细胞死亡和生存,胚胎发育,DNA复制和修复、细胞周期(5]。综上所述,这提供了洞察他们的进化意义(5,9]。使用以前类似的技术描述(5希梅诺]等人最近孤立Muse-AT验证他们的多能性,增长悬浮,正常的染色体数量和完整性,以及缺乏畸形发生当注入免疫缺陷小鼠14]。此外,Muse-AT细胞表达高水平的TGF -β和具有免疫调节活性下调促炎细胞因子的分泌T细胞(14]。
推测在原始生物,肿瘤抑制必须引起暂时性的自主再生发生(19]。Lin28 rna结合蛋白基因已被证明能维持多能性和肿瘤发生在ES和iPS细胞(20.,21]。相比之下,Let-7,微rna调节胚胎发育、细胞分化、肿瘤抑制,反对Lin28 (21]。Lin28和Let7保持平衡分子表达,Let-7块Lin28基因的过度表达,降低Let-7 Lin28表达式。在胚胎发育中,我们看到一个稳定的水位下降Lin28 Let-7 microrna表达和同时增加,负责抑制细胞自我更新的未分化的细胞和细胞分化的刺激。感兴趣的、ES、“诱导多能性”细胞表现出Lin28 / Let7比率高,可能负责对肿瘤发生的趋势在活的有机体内(图2 (c))[21]。MicroRNA Let-7似乎是一个关键的上游监管者减少基因参与细胞周期划分(CDCA3和CDC16)细胞分化(DZIP1),细胞生长和增殖(SSR1), DNA复制因子和癌症(RFC3、RFC5和MCM6)和细胞死亡和生存(NUF2, BRCA1、BUB1B CDK6)可能平衡细胞发育和肿瘤形成防止Muse-AT细胞形成畸胎瘤(图2 (h))。这些结果强烈表明,过度的Let-7缪斯细胞是一个假定的目标进行进一步的探索。缪斯细胞缺乏强有力的Lin28表达式(< 1000倍比西文和iPS)(图2 (g)),使他们能够维持多能性(7]。反过来,表达升高Let-7缪斯细胞可以声称负责Lin28表达的抑制,防止肿瘤形成和促进组织再生(图2 (f))(未公开的数据)。
这种分子的现象对于细胞分化和肿瘤抑制之间的平衡是按照突出理论关于组织真涡虫的再生,斑马鱼,蝾螈,和火蜥蜴等更原始的物种。干细胞决定产后的积分过程监管这些动物的生长和体内平衡,从而支持他们的进化意义(22]。本文详细自治组织再生原始动物物种的进化和最后未来调查的途径在哺乳动物。我们假定,多能,nontumorigenic缪斯细胞有相似的细胞可塑性和组织修复能力中描述动物自主再生。
2。缪斯细胞和组织再生
缪斯细胞功能恢复有巨大的能力范围广泛的组织和器官的细胞。缪斯从其他类型的干细胞细胞是独一无二的,如体细胞干细胞、神经干细胞、造血干细胞、ESC /万能干细胞由于其高容量回家到受伤/受损组织。
当进行静脉注射,缪斯细胞补充新的骨骼肌细胞(人类肌营养不良蛋白-和配对盒子7-positive细胞)在肌肉变性小鼠模型(8]。缪斯细胞也港口能力的家变成肝脏在重型肝炎小鼠模型补充新细胞和促进组织修复8]。缪斯细胞迁移和融入受损肝脏的肝纤维化小鼠模型(16]。纤维化的肝脏区域和血清总胆红素下降,而血清总蛋白增加,展示功能恢复(16]。
此外,局部注射缪斯细胞显著加速皮肤溃疡的治疗1型糖尿病小鼠模型的生成。Muse-rich分数集成到真皮的老鼠,分化为血管内皮细胞,真皮成纤维细胞和角质细胞。值得注意的是,这些细胞功能地区没有发现周围的皮肤溃疡10]。
缪斯的鼠缺血皮层细胞移植到大鼠中风模型集成到受损组织和分化成神经元细胞。缪斯细胞显示高贪污中风peri-infarct地区生存和长期的移植以及感觉和运动皮层与改善神经系统和运动功能18]。
根据他们的在活的有机体内组织再生和功能恢复的能力,缪斯细胞可以被认为是一种很有前途的候选人为再生医学和干细胞疗法。
3所示。自主再生动物
人们普遍理解物种如真涡虫,斑马鱼,纽特,蝾螈有能力self-regenerate损坏附件和重要器官(图3)[23]。每个物种都有自动再生的研究做出了巨大的贡献。特别感兴趣的领域包括四肢和尾巴在蝾螈再生,墨西哥蝾螈和非洲爪蟾蜍蝌蚪,心脏和镜头在蝾螈,果蝇的内脏和生殖细胞,鳍和斑马鱼的心脏24]。在该机制中,外胚层的、中胚层和内胚层的前体必须激活去分化或transdifferentiate,经常同时,增殖状态,以产生一个全功能的肢体或器官。理论,在斑马鱼基因支持自体再生激活在急性损伤反应再生系统中,但不是在非再生系统,它提供了另一个重叠的再生性质缪斯细胞(5,10]。此外,细胞压力被断定为再生活化的另一个途径,与缪斯细胞明显的共性,他们从静止压力诱导的觉醒在活的有机体内(25- - - - - -27]。暂时已经推测肿瘤发生的因素开始发挥作用的自体再生,暗示诱导的肿瘤抑制抑制剂。例如,Rb肿瘤抑制,灭活在纽特•代贷款洞察一个至关重要的要求自主再生(28]。
存在一个争论是否去分化,分化转移或组合都负责自体再生动物相同。支持去分化的理论,观察到以前静止细胞实现重新分裂的能力,没有保留大部分的结构标记他们之前的细胞类型的特征(29日,30.]。肢体再生的研究Amblystoma幼虫表现出结构和形态变化的软骨细胞,建议去分化是主要的再生过程(31日]。此外,蝾螈再生对成熟肌纤维的尾巴已经被证明可以通过发生去分化过程(32]。这是证明immunofluorescent和形态学研究[32]。
尽管相对广泛支持的自体再生的去分化理论,证据已经提出在分化转化理论的支持。蝾螈的再生芽基函数作为四肢和尾巴的起源。它已被证明与先前的教条,它认为芽组成均一的细胞群,芽是异构和包含祖细胞可塑性由于表观遗传记忆有限(33]。这种基因限制限制这些细胞的细胞类型的生产原始血统,阻止真正的多能性(33]。此外,色素上皮细胞已被证明transdifferentiate镜头在蝾螈细胞自体再生(34]。证据对于这一过程的分子错综复杂,超出了本章的范围,表明细胞分化转移在纽特眼镜涉及细胞重编程事件期间能够互换(35]。
总之,尽管去分化在某些情况下是无可辩驳,分化转移的概念正逐渐成为科学界的一个有名的理论。现在我们将介绍干细胞的有争议的角色在自体再生和讨论他们如何发挥作用最照明和彻底检查的物种之一。
最近,干细胞模型提出了动物组织再生的起源。在非洲爪蟾蜍蝌蚪,肢体再生通过现有前兆而不是发生去分化或分化转移。已经提出,这些前兆可能确实是成体干细胞36,37]。这个物种展览一个再生的过程类似于哺乳动物,提供额外的哺乳动物之间的联系和不太复杂,但重要的物种进化。
真涡虫,一个物种的秩序Tricladida门扁形动物门,通常表现为双边对称,成体干细胞负责全身,三胚层的这些生物的再生能力38]。淡水真涡虫的神奇能力生成整个,功能性生物从小身体片段(39]。Neoblasts,用于定义在真涡虫的成体干细胞,是toti的马赛克,pluri,多功能,mitotically活性干细胞组成20 - 35%的真涡虫的细胞构成,不形成畸胎瘤的ESCs和万能,可能由于高Let7 / Lin28比率(图2 (f))[40]。此外,平庸的neoblasts持续到分化及其后代产生肌肉,叶突细胞和生殖细胞(41- - - - - -44]。
真涡虫表现出惊人的倾向生成和细胞的可塑性。响应信号的表达蛋白的激活,neoblasts迁移到受伤的网站发起组织再生和修复(45]。受伤的现场,未分化的细胞形成再生芽基,和3 - 4周后,切除或受伤部位是恢复到原来的形态和功能46]。此外,一再出现的问题显示头再生后斩首并展示apoptotic-induced增殖的细胞(27]。
真涡虫的独特能力,缩小他们的体型在应对饥饿通过凋亡机制,尚未收到了广泛的调查47,48]。这表明一个高度保守的能力应对和承受严重的细胞的实例强调,不涉及急性损伤。尽管广泛调查真涡虫的位置和起源neoblasts和证据支持的存在至少一个百分比的多能干细胞,他们真正的力量和潜力尚未确定,一个有前途的途径进一步研究autoregenerative机制由成体干细胞。
4所示。缪斯细胞和演化
缪斯细胞可能发挥重要作用在两个“细胞多能性的进化保护和适应压力真涡虫的人类在过去的5亿年。许多差异表达基因在脂肪组织分离出的缪斯细胞是高度保守的,与同系化合物存在于小生物体包括酵母、年代。酵母,秀丽隐杆线虫,衣藻,t . californica,果蝇(5]。因此,它可能是缪斯细胞表现出一种高度保守的细胞机制与细胞增殖和生存在应对严重的细胞压力,如更原始生物,特别是真涡虫49]。
缪斯细胞和多能干细胞存在于物种自主再生有许多特点:(i)自然细胞处于静止状态,(2)在成人组织,(iii)激活严重的细胞应激(如受伤),(iv)增长细胞集群(v)多能性,(vi)细胞分化而形成畸胎瘤,(七)高效归航受损组织,(八)自发分化成特定的细胞位于受损组织,和(ix)高的组织修复能力5,7,9,14,15]。然而,完全有可能,相似性缪斯细胞和多能干细胞与组织再生生物是收敛的结果而非同源进化,从而进化无关。
缪斯细胞是否存在自然多能细胞或经历分化转化细胞损伤中尚不清楚。缪斯细胞可能在静止状态,可能经历多能细胞分化成所需的细胞类型(s)在严重的细胞组织修复和功能恢复过程中压力。这个否定的需要去分化,因为他们已经多能,标志着缪斯细胞类似于neoblasts,真涡虫的成体干细胞。支持这一假说,黑田et al . 20108]表明SSEA-3 +缪斯细胞来源于骨髓抽出物能够自我更新和形成细胞集群表达多能性基因和能够分化成三个胚芽层在体外和在活的有机体内。这些细胞的能力来显示这些属性没有压力接触或人工操纵表明他们的内在多能性,而不是通过细胞重编程压力的结果。
另一方面,缪斯细胞可能经历分化转化为了应对严重的压力条件(例如,细胞损伤),当他们成为肉瘤和重组成多能干细胞,然后redifferentiate所需的细胞类型(s)在组织修复和功能重建的过程。缪斯细胞激活压力严重的细胞表现出SSEA-3在60 - 90%5,14)的人口,因此有可能是缪斯细胞唤醒条件下严重的压力和提示重新编程细胞通过分化转移和/或去分化。如果是这种情况,他们接受一种“自然重组”,否定任何外源基因操作的必要性在万能和改善现有的模型(29日]。这种自然重组也可以解释实验因素的抑制表现出现在缪斯细胞相比,则(5),导致其多能性但防止畸胎瘤的形成。在这种情况下,潜在的缪斯细胞分化转移把他们比作镜头的蝾螈细胞,也接受分化转移压力。
两种可能性突出缪斯的独特性与其他干细胞细胞类型,尤其是万能。缪斯细胞不需要感应的实验因素具有多能性,而是具有多能性的自然状态或重组严重的细胞应激条件下多能性。
因为缪斯细胞很可能非常原始的细胞参与细胞的进化在应对严重的细胞生存压力,他们提供洞察分子和进化的自治组织再生的迷人的和脆弱的现象。预计缪斯将有助于阐明细胞的分子和细胞机制防止哺乳动物人类肢体和器官再生,和其他生物一样,再生医学领域的革命。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。格雷戈里奥·d·Chazenbalk ClusterXStem的顾问公司。
确认
本文得到了尤尼斯•肯尼迪•施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所(NICHD)、国家卫生研究院,通过合作协议P50 HD071836。