多能间充质基质细胞:在实体肿瘤可能的罪魁祸首?

文摘

派生的临床使用骨髓多能间充质基质细胞(BM-MSCs)在不同背景下从组织工程学免疫疗法已促使调查这些细胞的性质在各种各样的其他组织。特别是msc在实体肿瘤中的作用已被许多实验方法的主题。而明确的表型差异肿瘤相关成纤维细胞(taf)和msc在肿瘤微环境是失踪,肿瘤骨髓msc的导航网站已经进行了广泛的研究。同时,肿瘤促进和tumor-inhibiting BM-MSCs已经描述了在这种情况下的影响。这种歧义需要重新评价不同的研究和实验方法。在这里,我们审查当前文献肿瘤促进和tumor-inhibiting BM-MSCs特别强调对其相互作用的影响还与免疫系统的组件和突出的潜在作用msc某些间叶肿瘤的细胞来源。

1。介绍

虽然多能间充质基质细胞最初的上下文中描述再生医学在1970年代早期,进一步的研究可以揭示其向成骨的可塑性以外的显著特点,chondrogenic,脂肪形成的线1,2]。特别是免疫抑制可能已得到广泛的关注和铺平了道路,他们的应用程序在各种免疫疾病如移植物抗宿主病或多发性硬化(3,4]。越来越多的文献在过去几年一直专注于潜在的msc在恶性肿瘤中的作用,主要涉及两个方面:msc潜在一定的间质肿瘤的细胞来源,另一方面msc的相互作用与肿瘤微环境的不同组件的另一方面。这些问题是关键的重要的尽可能多的实验性肿瘤治疗采用msc肿瘤细胞车辆迁移到网站。为了充分掌握msc与肿瘤微环境的相互作用,有必要阐明不同的细胞构成实体肿瘤的间质。

2。肿瘤微环境:一个复杂的领域

1986年,德沃夏克强调肿瘤和炎症组织之间的相似之处,因此建立肿瘤的感知“伤口不愈合”5]。这种比较是基于许多相似性炎症和致癌作用,其中包括的招聘等多种免疫效应细胞和间质细胞肿瘤相关成纤维细胞(6)(见表1对肿瘤微环境的不同组件的概述)。

文学的最后几年增加了重要功能方面(在早期主要组织学)肿瘤基质的描述。第一批免疫细胞巨噬细胞的功能已报告偏振:M1和M2子分类指的是巨噬细胞,获得不同的属性取决于他们之前接触细胞因子:约,M1巨噬细胞与响应有关Th1细胞的刺激,而M2亚型诱导了il - 4,归因于抑制免疫细胞增殖而不是引起抗肿瘤反应。

另外,巨噬细胞参与重组肿瘤细胞外基质分泌的基质金属蛋白酶和生长因子(了7])。因此他们也与肿瘤相关成纤维细胞,分泌TGF -β、SDF-1和其他生长因子在伤口和肿瘤。

而诱导的肿瘤抑制巨噬细胞亚型代表最普遍接受的功能和表型的变化进入固体肿瘤的免疫细胞,其他效应细胞也被证明接受功能改变与肿瘤微环境相互作用:降低激活受体的表达水平,如NKp30和NKp46是NK细胞和肿瘤细胞的相互作用的结果在几个实体(8,9]。CD5的比率CD1对CD5CD16⁺细胞被发现被转向成熟的越少,首先在非小细胞肺癌亚型(8]。NK细胞的损伤效应函数之外,肿瘤微环境的影响甚至可能重组NK细胞向proangiogenic表型(9可以证明:NK细胞分泌VEGF等血管生成因素或PDGF -α这是与在某些恶性肿瘤预后差相关10]。

树突状细胞等免疫细胞也被报道妥协的耐受性肿瘤微环境:接触等因素被分泌肿瘤微环境,树突状细胞分化可能被逮捕处于不成熟状态,然后启用诱导调节性T细胞分泌的il - 10和TGF -β,从而进一步损害的抗肿瘤反应。

总之,对于大多数免疫细胞极化到一个肿瘤抑制,肿瘤促进/受损的表型效应函数已经记录,有大量的证据表明,肿瘤微环境妥协各级效应函数。

之前特别考虑到交互相关的成纤维细胞/肿瘤msc与肿瘤微环境,这些基质细胞的进一步分类是必要的因为许多出版物不存在明确的表型特征,而是关注成细胞的功能性质,来自肿瘤。

3所示。间充质基质细胞肿瘤相关成纤维细胞:一枚硬币的两面吗?

多能间充质基质细胞可以从各种孤立的组织如骨髓、脂肪组织,沃顿商学院的果冻、外周血等(11]。尽管如此众多的起源,启用了表型相似性msc msc共识定义标准的制定。他们由一组表型标记(如CD73, CD90、CD105),包括分化为成骨细胞的能力,软骨细胞,脂肪细胞(12]。而组织msc来自不同背景符合这些标准(13),这是迄今为止还不清楚这些特性在多大程度上共享其他间充质细胞来自同一组织:真皮成纤维细胞例如也被证明展览trilineage分化潜能(14]。同样的似乎对其他间充质细胞表面标记分享如CD90和CD105与msc(表2),(15]。尽管这在表型属性重叠,最近的研究可以识别标记能够分离msc和成纤维细胞等CD106显示特定表情msc及纤维母细胞同行(缺席16]。

关于肿瘤微环境,全面描述taf针对不同癌症的实体建立辨别每一个细胞类型的标记是失踪。Spaeth等人可以证明coculture msc的上层清液从肿瘤细胞可以诱导激活标记(FAP,常会α为taf (sma)典型17]。然而,这种定量TAF-associated蛋白质的差异表达是不够资格上述标记的特定标记taf或msc。Paunescu等人相比系统MSC标记分子的表达(如CD44, CD90、CD73)之间MSC、taf,皮肤成纤维细胞,HDFa和没有发现这些分子的表达水平的差异18]。此外,波形蛋白等不牢固的MSC标记也被发现在所有成细胞类型(通常表示19]。

一致的结果Osonoi et al .,在这些和其他的研究中,taf也显示显示塑性向成骨的线。

唯一的功能属性区分taf和msc是一个更高的增殖能力和细胞因子的生产taf BM-MSCs[相比19]。

在缺乏一个表面标志辨别taf和msc、基因表达分析可能是唯一的方法确定癌症的msc和成纤维细胞之间的差异(20.]。

鉴于这种缺乏特定的标记,需要进一步的证据从而让澄清两种细胞类型是否本质上相同或共存在肿瘤间质细胞类型。在接下来的段落我们专注于研究具体检查骨髓msc或msc孤立来自肿瘤。

4所示。msc和他们的相互作用与肿瘤微环境的组成部分

几个方面的MSC生物学检查最近文献:一种方法旨在评估肿瘤的影响BM-MSCs coinjection后皮下或原位肿瘤异种移植。仔细检查肿瘤生长的变化模式和在其微环境结构暴露在msc至关重要,鉴于许多治疗研究,为组织再生和其他目的使用msc。

另一类研究msc特征或肿瘤相关成纤维细胞分离直接从原发肿瘤组织,主要致力于研究功能性肿瘤衍生msc对免疫细胞的影响。

5。msc和taf的免疫调节作用在实体肿瘤的背景下

功能特性已经导致免疫和肿瘤研究BM-MSCs的免疫抑制特性。他们有能力在PBMC抑制T细胞的增殖(外周血单核细胞)的准备在体外和在活的有机体内。

在更详细的级别,这个属性扩展到几乎所有的效应细胞的外周血T细胞、B细胞、NK细胞不仅抑制其增殖能力,而且在细胞溶解和抗体生产。

这种免疫抑制在细胞水平上被广泛认为是功能依据系统性影响,例如,在移植物抗宿主病。这个属性涉及许多溶性因素,如galectin-3 galectin-9,吲哚胺2,3-dioxgynease (IDO), il - 10, HLA-G [21]。

关于肿瘤的背景下,实体肿瘤的免疫细胞的渗透是一个很好的描述现象(8]。

越来越多的证据表明,T-MSCs分享这些抗增殖和免疫抑制功能与骨髓同行:在一个在体外研究在人类神经胶质瘤,Ochs等人能证明MSC-like周在CD4显示抑制功能⁺T细胞类似于BM-MSCs [22]。这种效应被发现由prostaglandin-E2和HGF也被卷入BM-MSCs的免疫抑制作用。

最近,神经胶质瘤的周的促进作用已经验证这种疾病在异种移植模型,支持这些概念间充质细胞从肿瘤抑制表型可以切换到一个肿瘤促进(23]。

值得注意的是,msc也影响小神经胶质细胞的抗增殖作用,代表最重要的定量免疫大脑的细胞群。这些细胞的增殖是阻碍机制,包括肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)[24]。

不仅msc与脑瘤,而且msc来自儿科从结直肠恶性肿瘤和癌显示免疫抑制特性,能够激活NK细胞受体表达下调和损害NK细胞的肿瘤细胞溶解在体外(22,25]。

蒙特西诺斯等人吸引了MSC从非肿瘤引起的宫颈组织之间的直接比较和宫颈癌展示一个相同的标记的MSC类型而具有不同的功能特性:生产的免疫抑制白介素il - 10在肿瘤相关的MSC明显增加,在建立immunosilenced支撑的作用,静止的利基(26]。

总而言之,大多数出版物国家肿瘤促进效应,抑制免疫效应细胞。特此,因素已被确定为介质的这些影响是大体上相同的涉及BM-MSC免疫抑制(即。、被罩、PGE2和其他人)。

一些出版物与这些观察;barna等人发现taf可以诱导CD3 / CD28不同激活T细胞和无法证实这些效应细胞的抑制(27]。

所有这些功能共同研究的结果,对各种免疫效应细胞抑制性影响已被许多研究表明(表3)。

然而这些出版物的大量需要用一粒盐:很少有实验设计针对肿瘤的并排比较msc与成纤维细胞或msc来自邻近的健康组织。考虑到似乎也从不同的其他组织成纤维细胞具有抗增殖特性免疫细胞(15),值得怀疑的是,唯一的测量效应细胞增殖或受体表达状态没有足够的控制人口能够忠实地概括肿瘤的情况。虽然免疫抑制的机制是有据可查,为T-MSCs和BM-MSCs,一个全面的比较与其他成细胞非肿瘤的组织仍然失踪。

6。BM-MSCs归航的实体肿瘤

除了组织msc,已经出现在网站的肿瘤发生和经历taf的分化,有大量的证据表明,从骨髓msc还可能在肿瘤从而导致肿瘤间质:这种能力的msc已被许多研究解决针对的治疗使用这个属性([28),还了29日])。

Quante等人的研究可以显示,在炎症性胃癌的设置大约20%的taf源自骨髓msc (30.]。的chemoattraction BM-MSCs在这些研究主要是由肿瘤TGF -β和SDF -α因素,以前是分泌肿瘤微环境的各种组件(6]。通过基因表达分析,更高水平的炎症反应的基因被发现被表达在这些骨髓衍生taf骨髓同行。

的确切比例肿瘤来源于骨髓间充质细胞可能会有所不同:在一项研究中卵巢癌高达60 - 70%的基质可以追溯到BM-MSCs [31日]。

值得注意的是,大多数的出版物(请参见表概述4),可以证明一个迁移的msc在成人癌症和癌肿瘤进行间充质细胞的比例普遍较高(例如,胰腺癌)。BM-MSCs的迁移模式,例如,儿科,肿瘤仍很大程度上替代。

当试图解剖的机制BM-MSCs吸引到肿瘤,大多数研究认为炎性细胞因子是重要的介质(如SDF-1或CXCR6)。因此相同的分子已被确定为介质对肿瘤免疫细胞的吸引力也确定为主要的上下文中主人公BM-MSC归航。然而,这也可能是一个聚焦效应分析一组证据确凿的因素(从肿瘤需要上层的更全面的蛋白质组学分析确定的其他因素可能调解迁移)。

张志贤等人做了更详细的阐述了迁徙机制msc克服内皮屏障在炎症和肿瘤微环境:类似于白细胞,这些细胞能够执行聚和transcellular血球渗出从血管腔肿瘤(32]。

即使在脑干神经胶质瘤模型,静脉管理TRAIL-expressing msc导致增加的肿瘤细胞凋亡与显著增加生存(33),这表明即使是血脑屏障是可以克服的。骨髓间充质层粘连蛋白脂肪组织衍生的系统性风险,纤连蛋白和glioma-conditioned媒体能够增加对msc的啮齿动物模型的胶质母细胞瘤(34]。

7所示。BM-MSCs旁分泌的影响及其在肿瘤内细胞外基质重塑中的作用

建立不同的导航机制的msc肿瘤提示问题后这些细胞的作用渗透到肿瘤。

对于乳腺癌,否则弱转移性肿瘤细胞由msc刺激时大大增加他们的转移潜力。从力学上看,分泌的CCL5 msc似乎在这一过程中一个关键因素。值得注意的是,依靠常数的影响生产的趋化因子和可逆当BM-MSCs和肿瘤细胞分离后短,初始启动。

符合这一发现乳腺癌,徐等人可以证明人类骨肉瘤模型中的转移的频率增加,静脉注射时注射msc异种移植后肿瘤(35,36]。在这里,CCL5至少部分负责这个效果。另一种机制,通过这种机制msc可能增加乳腺癌细胞的肿瘤发生是感应的赖氨酰化氧显示提高转移性乳腺癌细胞在异种移植的潜力37]。

特别是骨髓转移的乳腺癌,msc可以产生不利影响,因为他们能够在endothelia促进乳腺癌细胞的轮回在体外(38]。

另一个肿瘤恶化和msc成立于之间的联系的模型肝细胞癌(HCC),肿瘤生长的促进作用强烈依赖TGF -的存在β由msc分泌(39]。细胞因子的重要作用TGF -β在msc的致瘤的效果从上官等人通过实验进一步强调工作:通过转导msc苯丙酸诺龙膜结合抑制剂,TGF -β受体与不活跃cytoplasmatic域,TGF -的镇压β轴可以实现,msc在乳腺癌的肿瘤保护性能模型可以废除(40]。

似乎是非凡的,这些研究聚集在一个相对较小的分子,曾被研究过的炎症的环境上下文或chemoattraction / immunosilencing肿瘤微环境。在这里,目前尚不清楚是否已检查的因素是有限的和其他物质可能也起了作用,还是炎症相关的趋化因子(如CCL5)只是在chemoattraction多个细胞发挥无处不在的作用。

除了提供增长刺激通过旁分泌作用,细胞外基质的重塑是另一个方面的间充质细胞能够促进肿瘤进展:MMP 13(基质金属蛋白酶13)已经被证明可以促进癌细胞的入侵在体外并在间充质干细胞像myofibroblasts实体肿瘤(41]。

一系列研究试图模拟低氧张力在实体肿瘤,因此通过公开BM-MSCs低氧紧张:保梯等人证明暂时缺氧msc可能导致增加了二倍的分泌血管内皮生长因子(VEGF),而msc向脂肪形成的塑性和成骨的线是减少缺氧下Holzwarth和同事所示(42,43]。的潜在作用产生的VEGF tumor-MSCs的支持在活的有机体内来自铃木等人的研究工作,表明增加率在路易斯肺癌转移相关模型是一个MSC诱导新生血管形成在这些肿瘤(44]。

综上所述,有强有力的证据表明,msc可以迁移到实体肿瘤的化学引诱物的帮助。这仍然是一个很大程度上未解决的问题在多大程度上BM-MSCs定量导致基质和其他组织参与提供支持肿瘤间质细胞。

相对近期的概念提出了区分两种MSC (MSC1和MSC2),近距离类比巨噬细胞1型或2型,代表一种生理,nontumor传播表型(MSC1)和肿瘤促进表型(MSC2)。实验上的感应子类型可以通过刺激toll样受体3和4 (TLR3 TLR4)。分类为两个表型主要是基于不同的细胞因子包括TGF -的一个过度β及其下游效应器SMAD3和SMAD4 [45,46]。虽然只在第一次出版在体外上下文在活的有机体内实验证实MSC1、MSC2的不同的功能需要进一步的证据来证实这种极化和验证的病理作用在肿瘤亚型的存在(45,47]。

总之,有多种机制msc似乎发挥他们protumorigenic效果。它们包括(a)一个抑制免疫细胞的肿瘤作为慢性炎症的网站,吸引(b)感应能促进肿瘤扩散的新血管形成,(c)分化转移myofibroblasts导致基质,(d)和最后的帮助下细胞外基质的重塑,例如,基质金属蛋白酶(如高亮显示在图1)。

8。证据Tumor-Inhibiting msc的属性

虽然举证责任指向msc肿瘤传播不是tumor-inhibiting细胞,msc context-depending可能的影响。事实上,有设置在msc可能废除肿瘤的生长:当被注入大鼠神经胶质瘤,msc可以增加干扰素的免疫疗法的治疗中获益γ。这可能是强相关,antitumoral CD8⁺对肿瘤细胞(T细胞反应48]。同样,相同的msc治疗增强效应,与顺铂coadministered时,可以显示在黑色素瘤模型(49]。

在卡波西氏肉瘤,信息联系是必要的msc减缓肿瘤的生长。一种蛋白激酶激酶参与这个过程是其磷酸化在癌症细胞减少coculture与msc (32]。类似的观察可以在胰腺癌msc推迟肿瘤生长的政府50]。

在胰腺癌,抑制肿瘤生长时强转导与干扰素- mscβ,确认其适用性作为免疫治疗的向量(50]。尽管这些发现肿瘤抑制的msc是冲突的情况,例如,胶质母细胞瘤,部分的差异可能是由于不同的实验设置:选择的在体外和在活的有机体内模型可能有强烈的影响之间的交互msc和各自的癌症。因此,开展更多的比较研究使用相同的模型和类似的实验条件可能有助于调和这些矛盾。

9。多能间充质基质细胞的细胞间质肿瘤起源吗?

msc孤立于肿瘤组织通常被认为是缺乏遗传变异体描述各自的癌症(51- - - - - -53]。

仍然有越来越多的证据表明,msc可以作为某些祖细胞,主要是软组织,肿瘤:尤因肉瘤的实验沉默特定EWS-FLI1融合成绩单可以部分恢复的脂肪形成的分化潜能ES肿瘤细胞系,房地产的肿瘤细胞不显示本地的条件下。在转录组水平上,这些EWS-FLI1沉默的表达谱细胞表现出高度的基因表达谱的相似性msc (54]。

沿着线类似,田中等人可以发现大量的间叶细胞祖细胞在胚胎表面区域的鼠标产生尤因肉瘤当转导EWS-FLI1融合的成绩单(55]。

除了尤因肉瘤,其他肉瘤的肿瘤发生也与msc的存在:p53 /−−背景的msc可以作为细胞起源的横纹肌肉瘤,骨肉瘤(56]。

这些证据一起,尽管msc在实体肿瘤可能保持其细胞遗传学的完整性,上述肿瘤之间的相似性和msc至少间接地指向msc作为一个潜在的细胞间质肿瘤起源尤因肉瘤等。

表5概括性地目录实体肿瘤传播或tumor-inhibiting属性的msc可以声明或msc被隐含的假定的细胞来源。

10。结论

虽然从骨髓msc和其他“古典”来源广泛的特点,从肿瘤msc的表型和功能特性知之甚少。这是部分由于迄今为止还不清楚这些细胞的区别肿瘤相关成纤维细胞的表型标记和分享也可能产生类似的功能。

而肿瘤衍生的身份MSC仍存在争议和出版物的数量指肿瘤直接派生MSC仍小,大量实验研究BM或T-MSCs和肿瘤细胞之间的相互作用,在体外和在活的有机体内。这两种类型的MSC的免疫抑制功能被广泛认可和涉及到的细胞因子不同MSC之间的中介效应似乎是相同的类型。

出版物的数量报告protumorigenic角色BM-MSCs / T-MSCs超过的抗癌效果。此外,后者通常指转基因msc或组合的msc额外治疗代理,因此不考虑当地情况(57]。

因此可以想见,msc在肿瘤中的作用上的发散结果可能部分是由于不同的设置,用于实验。此外,msc的来源可能会影响他们对肿瘤生长的影响:Akimoto等人表明,脂肪组织衍生的msc可以促进胶质母细胞瘤的生长在体外和在活的有机体内而脐脐带血派生细胞抑制肿瘤进展(58]。

值得注意的是在一个给定的实体肿瘤只有很少相互矛盾的报道tumor-inhibiting msc已被证明和肿瘤传播的影响。这可能暗示MSC-effects不仅依赖原点的msc的实体和上下文也进行了研究。解决msc在肿瘤发生中的作用,比较不同实体之间使用相同设置考试是必要的。

这些调查的基础上,对msc的角色最终判决可能实现;这将是非常可取的考虑到越来越多的临床试验指望BM-MSCs的治疗用途。

缩写

αsma:	α光滑的肌肉肌动蛋白
AMF:	自分泌运动因子
BM-MSC:	骨髓多能间充质基质细胞
CCL5:	趋化因子配体5
DNAMI:	DNAX配件molecule-1
FAP:	成纤维细胞激活蛋白
FLI1:	朋友白血病集成1
肝细胞癌:	肝细胞癌
HGF:	肝细胞生长因子
我:	吲哚胺2,3-dioxgynease
干扰素-β:	干扰素β
IL:	白介素
ISCT:	国际社会的细胞治疗
MIF:	巨噬细胞抑制因子
MM:	多发性骨髓瘤
硕士:	多能间充质基质细胞
MSCA-1:	间充质干细胞antigen-1
NPPB:	脑利钠肽
非小细胞肺癌:	Nonsmall细胞肺癌
SDF-1:	基质衍生因子1
SMAD3:	母亲反对民进党同系物3
SMAD4:	母亲反对民进党同系物4
SSEA:	阶段特定的胚胎抗原
TAC1:	Protachykinin 1
TGF -β:	转化生长因子β
TLR:	toll样受体
记录:	TNF-related凋亡诱导配体
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子α
uPA:	尿激酶纤溶酶原激活物
VCAM:	血管细胞粘附蛋白1
VEGF:	Vasoendothelial生长因子。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

1. a . j . Friedenstein r·k·Chailakhyan n . v . Latsinik a . f . Panasyuk,即诉Keiliss-Borok基质细胞负责转移造血微环境的组织。克隆在体外再移植在活的有机体内”,移植,17卷,不。4、331 - 340年,1974页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . j . Friedenstein美国f . Deriglasova n n Kulagina et al .,“成纤维细胞的前体不同人群的造血细胞体外集落试验方法,检测到的”实验血液学,卷2,不。2、83 - 92年,1974页。视图:谷歌学术搜索
3. m . Introna g .卢基尼大肠皮屑et al .,“治疗与间充质基质细胞移植物抗宿主病:一个阶段我研究40成人和儿科患者,”生物的血液和骨髓移植,20卷,不。3、375 - 381年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 穆勒,s . Kordowich c Holzwarth et al .,“多功能间充质基质细胞在儿科患者中的应用同种异体干细胞移植后,“血液细胞、分子和疾病,40卷,不。1,25-32,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. h·f·德沃夏克,“肿瘤:伤口不愈合。相似性肿瘤基质生成和伤口的愈合速度。”《新英格兰医学杂志》上,卷315,不。26日,第1659 - 1650页,1986年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r·a·富兰克林,w·廖a Sarkar et al .,“肿瘤相关巨噬细胞的细胞和分子起源”科学,卷344,不。6186年,第925 - 921页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. k . Kessenbrock诉以庚辰,z . Werb”基质金属蛋白酶:肿瘤微环境的监管机构,”细胞,卷141,不。1、52 - 67年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. p . Carrega Bonaccorsi, CD56 e·迪卡洛et al。。^明亮的穿孔素^低noncytotoxic人类NK细胞在健康和丰富的固体肿瘤组织和再流通通过传入淋巴二级淋巴器官,”免疫学杂志,卷192,不。8,3805 - 3815年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·汉娜,d . Goldman-Wohl y Hamani et al .,“蜕膜NK细胞调节关键发育过程的人工母婴界面影响,”自然医学,12卷,不。9日,第1074 - 1065页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 布鲁诺,c . Focaccetti a帕加尼et al .,“proangiogenic表现型的自然杀伤细胞在非小细胞肺癌患者,”瘤形成,15卷,不。2、133 - 142年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . Kern h .为j . Stoeve h .悬疑类和k . Bieback”的比较分析从骨髓间充质干细胞,脐带血,或脂肪组织,”干细胞,24卷,不。5,1294 - 1301年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m . Dominici k·勒布朗,穆勒et al .,“最低限度标准定义多功能间充质基质细胞。被国际社会公认为细胞治疗位置声明。”Cytotherapy,8卷,不。4、315 - 317年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. l·达席尔瓦Meirelles p c Chagastelles, n . b . Nardi“间充质干细胞存在于几乎所有的产后器官和组织,”《细胞科学,卷119,不。11日,第2213 - 2204页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m . Osonoi o .岩沼市,a .菊池,安倍,“成纤维细胞可塑性和细胞疗法的潜在效用,”人类细胞,24卷,不。1 - 34,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. m·a·Haniffa X.-N。王,Holtick et al .,“成人人类成纤维细胞是强有力的免疫调节细胞的功能与间充质干细胞,”《免疫学,卷179,不。3、1595 - 1604年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 美国Halfon请求:阿布拉莫夫,b . Grinblat和吉尼,“标记区分间充质干细胞和成纤维细胞与使表达下调,“干细胞与发展,20卷,不。1,53 - 66年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . l . Spaeth j·l·Dembinski a . k .萨瑟et al .,“间充质干细胞转变为肿瘤相关成纤维细胞有助于维管组织的网络扩张和肿瘤进展,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。4篇文章ID e4992 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 诉Paunescu f . m . Bojin c . a .俄罗斯少女组合et al .,“肿瘤相关成纤维细胞和间充质干细胞:比差异相似之处,”细胞和分子医学杂志》上,15卷,不。3、635 - 646年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. t·c·李,y黄:Chang et al .,”之间的表面标记比较人类和兔间充质干细胞,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。11日文章ID e111390, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. h .赵和d . m . Peehl“肿瘤促进CD90hi前列腺癌症相关的成纤维细胞的表型,”前列腺癌,卷69,不。9日,第1000 - 991页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. f . Gieseke,作为该区a . Kruchen n . Tzaribachev f . Bentzien m . Dominici和穆勒,“促炎的刺激诱导galectin-9在人类间充质基质细胞抑制t细胞增殖,”欧洲免疫学杂志,43卷,不。10日,2741 - 2749年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k . Ochs f . Sahm c a Opitz et al .,“不成熟的间充质干细胞的免疫抑制的介质在人类周围的周恶性神经胶质瘤,”神经免疫学杂志,卷265,不。1 - 2、106 - 116年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. e . m . Caspani p h .克罗斯利c . Redondo-Garcia s马丁内斯和m·g·卡斯特罗“胶质母细胞瘤:致病性相声在肿瘤细胞和周之间,“《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。7篇文章ID e101402 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 何塞,棕褐色,y Ooi r . Ramasamy和美国Vidyadaran间充质干细胞发挥anti-proliferative影响lipopolysaccharide-stimulated BV2小胶质细胞通过减少肿瘤坏死因子-α水平。”《神经炎症第149条,卷。11日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 不胜感激。约翰·m·Vaegler f . Gieseke et al .,作为该区“来自儿科肿瘤基质细胞恶性肿瘤显示MSC-like属性和损害NK细胞的细胞毒性,”BMC癌症第501条,卷。10日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. j。j蒙特西诺斯,m . d . l . Mora-Garcia h . Mayani et al .,“体外证据存在的间充质基质细胞在宫颈癌和他们的角色在保护癌细胞的细胞毒性T细胞活动,“干细胞与发展,22卷,不。18日,第2519 - 2508页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j·l·barna m . r . Simpson-Abelson s p·布鲁克斯,r . j . Kelleher Jr .)和r . b . Bankert“互惠功能调制激活的T淋巴细胞和成纤维细胞来源于人类实体肿瘤,”《免疫学,卷185,不。5,2681 - 2692年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. s . Jodele c . f . Chantrain l . Blavier et al .,“骨骨髓来源的贡献在神经母细胞瘤细胞肿瘤脉管系统矩阵metalloproteinaae-9依赖,”癌症研究,卷65,不。8,3200 - 3208年,2005页。视图:谷歌学术搜索
29. n . D’索萨j·s·伯恩斯,g . Grisendi et al .,“MSC和肿瘤:导航、分化和分泌影响治疗的潜力,”生物工程/生物技术的进步卷,130年,第266 - 209页,2013年。视图:谷歌学术搜索
30. m . Quante s p图h .获利,et al .,”来源于myofibroblasts导致的骨间充质干细胞利基,促进肿瘤的生长,”癌症细胞,19卷,不。2、257 - 272年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 基德,e . Spaeth k·沃森et al .,”起源的肿瘤微环境:定量评估脂肪细胞和骨骨髓来源的间质,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。2篇文章ID e30563 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. g . s . l . Teo j . a . Ankrum r . Martinelli et al .,“间充质干细胞之间的轮回,直接通过肿瘤坏死因子-α激活内皮细胞通过leukocyte-like和新颖的机制,”干细胞,30卷,不。11日,第2486 - 2472页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. l . m . Liau“Dual-targeted抗肿瘤效应对脑干神经胶质瘤肿瘤坏死factor-related静脉注射,凋亡诱导,ligand-engineered人类间充质干细胞:评论,”神经外科,卷65,不。3、610 - 624年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. c·l·史密斯,k . l . Chaichana y . m . Lee et al .,“暴露人类脂肪间充质干细胞的可溶性因子提高自导脑癌,”干细胞转化医学,4卷,不。3、239 - 251年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . e . Karnoub a b, a . p .签证官et al .,“间充质干细胞在肿瘤间质促进乳腺癌转移,”自然,卷449,不。7162年,第563 - 557页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. W.-T。徐,Z.-Y。扁,Q.-M。粉丝,g·李,T.-T。唐”,人类间充质干细胞(hMSCs)目标骨肉瘤和促进其生长和肺转移,”癌症的信,卷281,不。1,32-41,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. c·p·El-Haibi g·w·贝尔,j . Zhang et al .,“关键作用在间充质干细胞为赖氨酰化氧cell-driven乳腺癌恶性肿瘤,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷109,不。43岁,17460 - 17465年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. k·e·科克兰k . a . Trzaska h·费尔南德斯et al .,“间充质干细胞在早期乳腺癌进入骨髓,“《公共科学图书馆•综合》,3卷,不。6篇文章ID e2563 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 刘韩y, z . y . et al .,“间充质干细胞在炎症微环境诱导epithelial-mesenchymal加速肝细胞癌转移的过渡,“《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。8篇文章ID e43272 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. l .上官x Ti, Krause et al .,“抑制TGF -β/ Smad信号小鹿斑比块人类间充质干细胞的分化carcinoma-associated成纤维细胞,并破坏其protumor效果,”干细胞,30卷,不。12日,第2819 - 2810页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j . Lecomte a . Masset美国布兰奇et al .,“骨骨髓来源的提供者是myofibroblasts pro-invasive基质金属蛋白酶13在原发肿瘤,”瘤形成,14卷,不。10日,943 - 951年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. e .保梯·e·费雷拉,r . Andriamanalijaona et al .,“缺氧影响间充质基质细胞成骨分化和血管生成因子表达式,”骨,40卷,不。4、1078 - 1087年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. c . Holzwarth m . Vaegler f . Gieseke et al .,作为该区“低氧生理紧张局势降低人类多能间充质基质细胞增殖和分化,“BMC细胞生物学第十一条,卷。11日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 铃木k . r .太阳,m . Origuch et al .,“间充质基质细胞通过新血管形成的增强,促进肿瘤的生长”分子医学,17卷,不。7 - 8,579 - 587年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 汉高皮膜,r·s·沃特曼s . l . a . m .贝当古,“间充质干细胞1变弱(MSC1)的治疗肿瘤的生长而MSC2-treatment促进肿瘤的生长和转移,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。9篇文章ID e45590 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. r·s·沃特曼s . l . Tomchuck汉高皮膜,s . l . A . m .贝当古,“间充质干细胞(MSC)的新范式:极化炎性MSC1或免疫抑制MSC2表型,”《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。4篇文章ID e10088 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. r·s·沃特曼j . Morgenweck b . d . Nossaman a . e . Scandurro s . a . Scandurro和a·m·贝当古”抗炎间充质干细胞(MSC2减弱痛苦的糖尿病周围神经病变的症状。”干细胞转化医学,1卷,不。7,557 - 565年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. s . Strojby s Eberstal a Svensson et al .,“瘤内移植间充质基质细胞加强外围老鼠免疫疗法对恶性神经胶质瘤,”神经免疫学杂志,卷274,不。1 - 2、240 - 243年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. J.-C。安,r . Biswas a . Mondal Y.-K。李,psi。钟”,顺铂增强5-aminolevulinic酸介导光动力治疗的效果在人类头颈部鳞状细胞癌,”一般生理学和生物物理学,33卷,不。1,53 - 62年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 基德,l·考德威尔·m·迪特里希et al .,“间充质基质细胞单独或表达干扰素-β抑制胰腺肿瘤在活的有机体内,抗炎治疗的效果反击。”Cytotherapy,12卷,不。5,615 - 625年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a·t·阿马拉尔m . c . Manara d Berghuis et al .,“人类间充质干细胞的特性从尤因肉瘤患者。发病的影响。”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。2篇文章ID e85814 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. j·c·布伦,a . Tormin, p . Rissler et al .,“间充质基质细胞从原发骨肉瘤不是与骨髓同行惊人地相似,”国际癌症杂志》上,卷129,不。2、319 - 330年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. k·麦克莱恩,y锣,y崔et al .,“人类卵巢carcinoma-associated间充质干细胞调节癌症干细胞和肿瘤发生通过改变BMP生产,”《临床研究杂志》上,卷121,不。8,3206 - 3219年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. f . Tirode k . Laud-Duval a . Prieur b . Delorme p . Charbord o . Delattre,”尤因肿瘤的间充质干细胞特性,癌症细胞,11卷,不。5,421 - 429年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 菅野m .田中y山崎,y . et al .,“尤文氏肉瘤前体在胚胎osteochondrogenic祖细胞高纯度,”《临床研究杂志》上,卷124,不。7,3061 - 3074年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. r·卢比奥j . Garcia-Castro i Gutierrez-Aranda et al .,“缺乏p53但不是视网膜母细胞瘤诱导间充质干细胞在体外的转型和提升者体内平滑肌肉瘤,”癌症研究,卷70,不。10日,4185 - 4194年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. l . Kucerova s Skolekova m . Matuskova m . Bohac z . Kozovska,“改变的特性和人类乳腺癌细胞介导的化学敏感性增加脂肪tissue-derived间充质基质细胞,”BMC癌症第535条,卷。13日,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. k . Akimoto k .木村m .长野et al .,“脐带血液间充质干细胞抑制,但脂肪tissue-derived间充质干细胞促进,多形性成胶质细胞瘤增殖,”干细胞与发展,22卷,不。9日,第1386 - 1370页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. m . Blonska n . k . Agarwal f·维加,“肿瘤微环境的塑造:基质细胞和血管,”在癌症生物学研讨会,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. h .蔡w·赵c, s .黄p . f . Renshaw和w·t·赖”的不同形式与tenascin-R tenascin-C调节神经来源于人类间充质干细胞的分化骨”组织工程部分,20卷,不。13 - 14日,第1921 - 1908页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. r·k·Okolicsanyi l·r·格里菲斯和l . m . Haupt“间充质干细胞,神经血统的潜力,硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和矩阵,”发育生物学,卷388,不。1、1 - 10,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. g·西格尔,t . Kluba Hermanutz-Klein, k . Bieback h . Northoff r·谢弗,“表现型,供体年龄和性别影响功能的人类骨骨髓来源间充质基质细胞,”BMC医学第146条,卷。11日,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. m . Sobiesiak k . Sivasubramaniyan c·赫尔曼et al .,“间充质干细胞抗原MSCA-1相同组织非特异性碱性磷酸酶,”干细胞与发展,19卷,不。5,669 - 677年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. m . Balsamo w . Vermi m . Parodi et al .,“黑色素瘤细胞产生抗药性NK-cell-mediated杀死暴露在天然杀伤细胞数量与天然杀伤细胞浸润在肿瘤,”欧洲免疫学杂志,42卷,不。7,1833 - 1842年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. m . Balsamo g .饰面的w . Vermi l . Moretta作品m . c . Mingari和m . Vitale“黑色素瘤immunoediting NK细胞,”OncoImmunology,1卷,不。9日,第1609 - 1607页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. y伊诺,r . Yamazaki-Itoh k岛田et al .,”免疫细胞渗透作为胰腺癌的免疫微环境的指标,“英国癌症杂志》,卷108,不。4、914 - 923年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. j·l·barna m . r . Simpson-Abelson s . j .横田r . j . Kelleher Jr .)和r . b . Bankert“T细胞和基质成纤维细胞在人类肿瘤微环境代表了潜在的治疗靶点,”肿瘤微环境,3卷,不。1,29-47,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. c . f . Guilloton g . Caron Menard et al .,“间充质基质细胞编排滤泡淋巴瘤细胞利基CCL2-dependent招聘和两极分化的单核细胞,”血,卷119,不。11日,第2567 - 2556页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. s Lourenco v . h .特谢拉t·卡尔布r·j·何塞·r·a . Floto和s·m·琼斯,“巨噬细胞迁移抑制factor-CXCR4是占主导地位的趋化现象的轴在人类间充质干细胞招聘肿瘤,”《免疫学,卷194,不。7,3463 - 3474年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. j . o .安y . r .寇h·w·李,i s Shin s . k .康和h . y .梦想,“人类脂肪tissue-derived间充质干细胞抑制黑色素瘤生长在体外和在活的有机体内”,抗癌的研究,35卷,不。1,第168 - 159页,2015。视图:谷歌学术搜索
71. m . Gutova j . Najbauer r·t·弗兰克et al。”尿激酶纤溶酶原激活物和尿激酶纤溶酶原激活物受体调节人类干细胞恶性实体肿瘤趋向性,”干细胞,26卷,不。6,1406 - 1413年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. j . Behnan p•艾萨克森,m . Joel et al .,”招募大脑tumor-derived间充质干细胞有助于大脑肿瘤恶化,”干细胞,32卷,不。5,1110 - 1123年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. 张,h .山Z.-R d . Li。李,K.-S。朱,Z.-B。江”,msc表达TRAIL的抑制作用细胞运载工具结合顺铂在肝细胞癌,”癌症生物学和治疗,13卷,不。12日,第1184 - 1175页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. m·j·莱斯罗普e . k .鼠尾草、s . l . Macura et al .,“抗肿瘤效应TRAIL-expressing间充质基质细胞在异种移植物模型人类间皮瘤,”癌症基因治疗,22卷,不。1,44-54,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. j . Bayo大肠Fiore j·b·阿基诺et al .,“人类脐带血管周的细胞表现出增强的迁移能力对肝细胞癌与骨髓间充质基质细胞相比:自分泌运动因子受体的作用,“生物医学研究的国际ID 837420条,卷。2014年,9页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. h·巴姨,y翁,美国白et al .,“CCL5从骨髓基质细胞分泌刺激Huh7肝癌细胞的迁移和入侵通过PI3K-Akt通路”国际肿瘤学杂志,45卷,不。1,第343 - 333页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 徐,e .菜单,a·德·贝克尔,b . van营地,k . Vanderkerken和van Riet,“骨骨髓来源间充质基质细胞是多发性骨髓瘤cell-produced趋化因子CCL25所吸引和支持骨髓瘤细胞生长在体外和体内,”干细胞,30卷,不。2、266 - 279年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. g . Ishii t . Sangai t Oda et al .,“从myofibroblasts癌症导致间质反应,”生物化学和生物物理研究通信,卷309,不。1,第240 - 232页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. s, s·h·Abd-Allah m .青年外交官访华团a s El-Shal et al .,“骨骨髓来源间充质基质细胞对肝癌的影响,“Cytotherapy,16卷,不。9日,第1206 - 1197页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. m .中文版d . Milhas c .铁路工人et al .,“微环境间充质细胞保护卵巢癌细胞株凋亡的抑制XIAP失活,”细胞死亡和疾病,4卷,不。10篇文章e887 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. a . y . Khakoo s Pati s . a .安德森et al .,“人类间充质干细胞起到强有力的抗癌作用在卡波济氏肉瘤的典范,“《实验医学杂志》上,卷203,不。5,1235 - 1247年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. b . a . Kansy p . a . Dißmann h . Hemeda et al .,“双向tumor-mesenchymal基质细胞相互作用促进头部和颈部癌症的进展,”干细胞研究与治疗,5卷,不。4、第95条,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. 崔j . s . j .柯蒂斯·d·m·罗伊,a . Flesken-Nikitin a . y .尼基丁,”当地的间充质干细胞/祖细胞是成人的优惠起始目标与p53和Rb缺乏相关的软组织肉瘤,”美国病理学杂志》上,卷177,不。5,2645 - 2658年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. J.-T。林,J.-Y。王,M.-K。Chen等人“结肠癌间充质干细胞调节结肠癌的肿瘤发生学白介素6日”实验细胞研究,卷319,不。14日,第2229 - 2216页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. 张平,l .盾,长h . et al .,“同源间充质干细胞促进肺转移的出现和增长的大鼠骨肉瘤细胞系umr - 106”肿瘤的信件,8卷,不。1,第132 - 127页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. 中情局w Ho·h·c . (w·h·Ng et al .,“人类骨骨髓来源间充质干细胞通过抑制血管生成抑制人类神经胶质瘤的生长,”干细胞没有,卷。31日。1,第155 - 146页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. 韩z z, g . Lv et al .,“骨骨髓来源间充质干细胞的免疫抑制效应炎性微环境赞成B16转椅黑色素瘤细胞的生长,”细胞和分子医学杂志》上,15卷,不。11日,第2352 - 2343页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. p . y . Hernanda a . Pedroza-Gonzalez范德朗l . j . w . et al .,“肿瘤促进通过人类肝细胞癌,间充质干细胞舱”致癌作用,34卷,不。10日,2330 - 2340年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2015帕斯卡大卫约翰和Ingo穆勒。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。