瓶颈的有效利用先进的基于间充质基质细胞治疗药品

文摘

间充质基质细胞(msc)已经建立了有前途的候选人普遍供者细胞来源的细胞疗法由于其贡献组织和器官内稳态,修理,并支持通过自我更新和multidifferentiation,以及抗炎、抗增殖、免疫调节,营养和proangiogenic属性。各种疾病治疗msc在动物模型。此外,数以百计的临床试验相关的潜在好处msc在进步。然而,尽管所有的msc被认为是适合发挥这些功能,论述中发现了msc来自不同的组织。相同水平的有效性和想要的结果并非总是取得多元化的研究是迄今为止的表现。此外,自体msc可以影响患者的疾病状态,影响其使用。因此,收集信息关于msc的特点从不同的来源获得和主机(病人)的影响在msc是重要的医疗条件保证细胞治疗的安全性和有效性。本文提供了相关的信息关于因素考虑的临床应用msc。

1。介绍

msc被认为是异类人口nonhaematopoietic祖细胞来源于中胚层的胚叶,有自我更新和multidifferentiation (1)的能力。msc在几乎所有产后发现器官和组织(2)具有多方面的特性,使它们有前途的候选人的供体细胞来源用于细胞疗法和移植。msc功能修复和组织的支持,导致组织内稳态。尽管MSC的确切起源仍然是难以捉摸的,强有力的证据表明,MSC祖细胞在血管周的区域(3)在一个环境,促进quiescent-resting状态,保证体内平衡的维护。当一个组织受损和有机体的整个机器开始运作身体的修复机制,msc进入血液,在损伤区促炎细胞因子所吸引。因此,msc被称为“炎症的守护者“(4]。细胞骨架、细胞外基质分子,细胞接触,附着力配体和受体参与修复过程(5]。尽管msc的确切机制相关迁移到特定网站和跨内皮细胞层仍然未知,趋化因子及其受体在这一过程中可能扮演的角色。

尽管永久性移植MSC生存和分化成居民细胞被认为有必要获得最初的有利影响这些细胞,临床经验和一些实验表明,MSC的主要功能之一,其主要功能,最有可能是分泌一些生物活性分子与这些细胞的微环境沉浸。msc分泌多种促炎和抗炎细胞因子,趋化因子,生长因子、前列腺素在休息和炎症条件下(6]。这些分子与免疫调节(indoleamine-2 3-dioxygenase (IDO) prostaglandin-E2 (PGE-2), TGF -β、HLA-G5和HGF)、antiapoptosis (VEGF、gm - csf TGF -β、Stanniocalcin-1 IGF-I),血管生成(VEGF、MCP-1 IGF-I),当地的干细胞和祖细胞生长和分化的支持(自洽场,而和SDF-1) antifibrosis (HGF和bFGF)和chemoattraction (CCL2,亚兰,CXCL12) [7]。此外,使用MSC的有益影响条件媒体(CM)已报告;甚至厘米已被证明是治疗比细胞自身(8,9]。

然而,尽管这些属性通常归因于msc来自不同组织、不同研究的证据表明,msc从不同来源并不相同,并不总是达到同样的功效水平和预期的结果。同样,不同的捐赠条件会影响MSC特征,因为环境”利基市场“msc沉浸的可能影响。在本文中,我们将描述的一些生物学特性,msc,必须考虑和捐赠者和接受者的疾病状态的影响这些特征。

2。生物学特性

2.1。表型概要

自从Friedenstein和他的同事们第一次分离成纤维细胞克隆形成单位(CFU-F)骨髓(BM) [10),骨髓msc的已被广泛用作来源很多调查和临床试验。除了骨髓msc已经从不同的组织如脂肪组织分离(11],脐带血[12],牙髓[13),滑膜液和羊水14,15]。所有这些组织都有不同的细胞组件、信号和分泌的因素,导致不同的直接的微环境条件,从而发展几个生理领域。虽然大多数组织的孤立和长期培养的msc显示类似immunophenotypic特点,发现了一些差异在msc不同组织来源获得的数据显示在体外实验。2006年,国际社会的细胞治疗(ISCT)发表的最小标准命名法(表定义msc1)和生物学特性10,16- - - - - -22)允许从不同的组织比较和对比研究。这些标准包括以下:(i) coexpression CD73等标记,CD90、和CD105和缺乏表达造血的标记(CD45、CD34和CD14)和人类白细胞抗原(HLA-DR),(2)多功能分化潜力,(3)坚持塑料。然而,一些研究人员指出,adipose-tissue-derived msc (AD-MSCs)表达CD34和CD54在早期的文章(23)和较低的表达CD106,脐带血液msc (UCB-MSCs)表达CD90和CD105 [24]。其他标记已经被使用在不同的研究中,和其他差异已经出现,如VEGFR-2 (Flk-1)表达式,在periosteum-derived明显高于细胞相比,在脂肪组织和肌源性细胞,或NGFR积极性的速度,更高的肌源性细胞相比,在其他间充质tissue-derived细胞(25]。

尽管一些immunophenotypic差异已经记录,许多研究人员认为,这些差异可能是由于不同的提取方法和不同的文化方法,导致MSC表面标记的变化。因此,本文旨在进一步研究标记和特征更具体的选择更好的临床应用msc的来源。

同样,扩大细胞在体外有必要获得所需的编号为治疗方法。蛋白质组表型的变化AD-MSCs曾被观察到在段落(26),尽管没有适当的方法研究细胞在长期持续的状态在体外文化已经建立了。一些研究人员认为这些变化细胞环境的适应能力;因此,确定所涉及的生物分子标记在这些变化是至关重要的获得更好的表型描述这些细胞,因此在未来实现更有效的细胞疗法。

2.2。MSC增殖

msc的增殖活动是另一个功能,可能会影响到不同的msc的起源。的速度和持久性MSC增殖似乎不同组织来源。msc被认为成体干细胞,这些细胞与胚胎干细胞(ESCs),有一个有限的增殖能力。生理领域维持成人干细胞处于未分化状态;然而,当培养的msc在体外他们年龄,影响他们的治疗特性,如表型变化,分化潜能,全球基因表达模式,microrna的概要文件27),甚至是染色体异常(28),尤其是在长期文化或当细胞使用多个倍增。需要大量的msc治疗应用程序,和在体外扩张需要产生所需的MSC的数字。在活的有机体内,msc代表0.0001%的有核细胞,其数量随年龄的捐献者。MSC (CFU-Fs)的数量中有核细胞随年龄从10 MSC⁴BM细胞新生儿MSC在10⁵细胞在青少年和MSC在10⁶细胞在老年人29日]。此外,msc从旧人类捐助者那些年轻的捐助者的形态差别很大的复制寿命(30.)、倍增时间、治疗能力(31日),和分化潜能。足够的证据表明,旧的捐助者msc治疗效果有限,一些研究表明,临床前和临床结果之间的差异是由于供体的年龄。因此,考虑到存在一些与年龄相关的疾病,老年病人是细胞疗法的潜在用户,了解衰老的分子和生物效应在开发安全有效的MSC-based自体msc是至关重要的细胞疗法。与此同时,使用同种异体msc对这些特定病人可能是一个治疗方案。正如我们下面的评论,msc躲避同种异体排斥反应,及其灌注的可行性和良好的耐受性,没有副作用(32,33]。

2.3。分化能力

msc分化的能力在体外分成几间充质血统包括脂肪组织、骨、软骨、肌肉(15,34,35]。此外,msc可以分化成内皮细胞,神经元和神经胶质细胞,因为msc表达基因与特定的血统而不是的间叶细胞谱系(36]。尽管multilineage ISCT分化是另一个最小的标准建议,无疑代表了msc的基本属性,这种能力主要取决于这些细胞的组织来源。所讨论的坂口等。25相比),人类从骨髓msc孤立,滑膜,骨膜、骨骼肌、脂肪组织和扩展他们的过程类似,synovium-derived细胞软骨形成的最大的能力;脂肪,脂肪形成和synovium-derived细胞有最大的能力;和骨髓、滑膜,periosteum-derived用于成骨细胞具有最大的能力。在另一个比较分析,UCB-MSCs没有脂肪形成的分化能力与BM - AT-MSCs [37]。所讨论的霍维茨et al。38),利用差异化msc在一项研究中测试受损组织的再生,BM-MSCs可以嫁接移植后分化成骨细胞功能,促进形成新的致密骨与成骨不全症的孩子。最有可能的是,msc移植直接影响它们的微环境截然不同的分化途径。新见解msc的生物学特性是需要实现未来的疗法。

2.4。免疫调节的行为

msc的免疫调节特性及其immunoprivileged条件利用这些细胞适合使用在几个临床试验相关慢性炎症和自身免疫性疾病。msc与先天和适应性免疫系统的细胞(T细胞、B细胞、NK细胞、monocyte-derived树突细胞和中性粒细胞)(39,40]。一个细胞被免疫系统,的表达主要组织相容性复合体(MHC)和costimulatory分子是必要的。类MHC I和II级人类白细胞抗原(hla)主触发器的免疫排斥反应的移植,因为他们现在的抗原细胞溶解的T淋巴细胞(CTL) [41]。人类间充质干细胞(hMSCs)的特点是低表达MHC类我hla但持续为二类hlc -;这些细胞不表达costimulatory分子如B7-1 B7-2, CD80、CD86, CD40、CD40L [42]。然而,类似于胸腺上皮,msc表达表面标记VCAM-1 ICAM-2, LFA-3 [42,43),这对T细胞的相互作用是至关重要的。尽管T细胞的反应应该是预期,hMSCs能够调节激活和CD4 +和CD8 +细胞的扩散在体外逮捕T细胞G0 / G1期(44,45]。不同的研究表明,信息交互和某些可溶性因子是骨髓间充质调节免疫反应所使用的机制。等因素、TGF -β1,干扰素,γ,il - 1β,肿瘤坏死因子α、il - 6、il - 10、PGE-2 HGF和HLA-G5由msc分泌或释放后与靶细胞的相互作用。正如我们上面提到的,msc保持静止状态,显示凋亡特性和维护不同的细胞如造血干细胞(hsc),从而导致组织内稳态。然而,在炎症环境,如由干扰素等细胞因子-γ肿瘤坏死因子-α,il - 1α,il - 1β,msc开始发挥免疫抑制作用和极化,抑制效应细胞的增殖和细胞因子的生产。在这方面,干扰素-γ被假定为“许可“代理MSC抗增殖作用。msc还可能收购行为作为抗原递呈细胞(apc)在一定浓度的干扰素-γ(46,47]。然而,关于干扰素浓度——没有共识γmsc更有必要表明,抑制或APC功能存在。同样,肿瘤坏死因子-α是另一种促炎细胞因子参与了MSC免疫反应,和TNF -α提高干扰素——的影响γ(48]。干扰素-γ的帮助,有或没有TNF -α由msc刺激生产被罩,抑制激活T或NK细胞的增殖49),从而提高自导潜力和修复这些细胞的性质;然而,一些潜在的风险与干扰素的作用有关γ(50]。

有些作者认为msc具有可比性的免疫调节特性(51,52),而其他人则争辩说,不同的组织起源或物种的msc不能有相同的免疫调节特性(53,54]。例如,msc围产期来源(脐带和羊膜)显示出更高的免疫调节能力,不同的基因表达谱,和旁分泌因子分泌BM-MSCs[相比55]。有趣的是,2012年,李和他的同事们发现,HLA-G特定抗原mhc i是至关重要的维持immune-tolerant怀孕的状态,是一个因素的诱导较强的免疫抑制(56),只在placenta-derived msc (PD-MSCs)强烈积极与BM-MSCs AD-MSCs,表明immunophenotype PD-MSCs可能优于其他msc的免疫抑制功能(57]。然而,在另一个相关的研究中,BM-MSCs比PD-MSCs免疫调节(58]。Melief et al。59]得出的免疫调节能力BM-MSCs和AD-MSCs相似但不同的细胞因子分泌导致AD-MSCs比BM-MSCs更强有力的免疫调节作用。

2002年的一项研究显示,同种异体msc长期植皮存活在狒狒60]。鼠标msc被用于相关实验;这些细胞使用诱导一氧化氮合酶(间接宾语)免疫抑制而不是我。这些发现表明,msc不同物种之间(61年]。自那时以来,一些临床前模型被用来分析msc的生物效应和调节免疫反应的能力,考虑到并不是所有的动物模型模拟人类疾病。

再一次,这些差异可能是由于隔离程序,培养方法,或者,更可能的是,在细胞的微环境存在差异。这些和其他的发现使我们相信,确定这些差异可能相关的临床应用和特定的组织类型的msc是否更适合特定的治疗或疾病是非常重要的。

3所示。临床应用

临床前模型是必不可少的临床医生、研究人员和国家和国际监管机构证明MSC-based疗法的安全性和有效性62年]。因为msc能够发挥免疫调节特性和行为在不同的免疫细胞在体外和在活的有机体内正如上面提到的,这些细胞已经开始被用来对抗基于各种自体免疫实验模型的自身免疫性疾病。先锋研究实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),多发性硬化模型,报道,msc来自各种组织起源显示疗效与神经退行性疾病(63年- - - - - -68年]。BM-MSC和UCB-MSC治疗带来了改善临床和实验室参数在系统性红斑狼疮(SLE) [33,69年]。此外,改善影响被观察到在实验小鼠模型的类风湿性关节炎(RA) (70年]。糖尿病是另一种自身免疫性疾病msc曾(71年- - - - - -73年]。虽然可喜的成果和进步已经观察到在这个领域,种间差异和矛盾的实验结果,以及无法重建完整的一些疾病的病理生理学,使得有必要寻找新的动物模型产生类似的结果。

4所示。自身免疫性疾病

msc被用于促进移植肝星状细胞的移植和治疗移植物抗宿主病(GVHD)后同种异体造血干细胞移植(HSCT)基于他们的免疫调节特性和能力提供适当的条件;然而,临床前和临床实验与msc并不总是显示类似的结果移植物抗宿主病的预防和治疗。在一项研究中使用鼠标模型移植物抗宿主病(74年),msc alloantigen-induced抑制T细胞增殖在体外剂量依赖性的方式但没有取得临床效益关于移植物抗宿主病的发病率和严重程度。相反,当执行每周UCB-MSCs剂量在GVHD的异种的模型,观察人类T细胞增殖明显减少,并没有一个小鼠GVHD。没有获得治疗效果UCB-MSCs管理时在移植物抗宿主病的发病75年]。在研究的同一行,连续注入老鼠AD-MSCs可以有效地控制发生的致命的移植物抗宿主病与同一性造血的移植受者移植(76年]。好坏参半的结果也已经取得了在人类患者。一项研究发现,cotransplantation culture-expanded msc和肝星状细胞从骨髓治疗后病人一样同胞捐助者加速造血的移植(77年];然而,显著减少GVHD症状并不显示,尽管GVHD的发生率或严重性并未增加。Koc et al。78年]报道积极的msc对造血作用的影响;快速观察造血的复苏与乳腺癌临床研究病人自体HSCT与自体msc。治疗效果也被报道在GVHD的发生,比如一名9岁男童的情况下严重难治性GVHD同种异体HSCT后急性淋巴细胞性白血病同一性msc接受来自他的母亲。他展示了改进后2 MSC政府[79年]。取得了类似的结果在steroid-refractory GVHD试点研究与BM-MSCs AD-MSCs [80年,81年]。几个注资似乎需要保持活跃的免疫调节的水平msc。同样,促炎细胞因子的表达,如干扰素-γ环境中MSC的时候需要政府通过这些细胞发挥免疫抑制作用,因为缺乏MSC”许可“会导致缺乏理想的治疗效果。

尽管证据表明msc是有效的结合在一起或在特定的血液学的和nonhaematological HSCT后疾病已被证明,不良反应和风险因素内在这一做法已报告。试点研究,病人一样sibling-matched肝星状细胞移植有或没有msc在血液学的恶性肿瘤患者。尽管MSC耐受性良好,这种治疗有效地预防移植物抗宿主病,MSC组6个病人(60%)和三(20%)non-MSC组有3年无病生存率的30 - 66.7%,分别为(82年]。实验组的复发率高于对照组,表明msc可能损害治疗graft-versus-leukaemia (GVL)的效果。在体外和在活的有机体内研究对msc的免疫抑制特性之间的关系和刺激肿瘤的生长。老鼠从BM msc、脾脏和胸腺,注入与转基因肿瘤细胞疫苗同样可以防止出现内存抗肿瘤的免疫反应,从而导致肿瘤生长在正常小鼠抗83年]。在另一个在活的有机体内实验小鼠黑色素瘤肿瘤模型,作者观察到的皮下注射B16转椅黑色素瘤细胞导致肿瘤生长在同种异体接受者只有当msc coinjected [84年]。msc的功能可以通过现有的微环境的影响,使他们获得支持的属性对癌细胞,减少免疫反应(85年]。因此,潜在的风险,相关的增长支持和增强未被发现或“居民“癌症,确实存在,管理msc在这些患者必须彻底评估。

5。msc开展病人的疾病吗?

的一个策略来获得治疗的目的是一种自体msc的方法。这些细胞来自患者或多或少地侵入性方法,孤立的,播种在文化良好生产规范(GMP)的质量标准,并注入的病人。然而,当身体的修复机制不足或无效,这种治疗会导致机体稳态失衡,产生退化和疾病和损害的内源性细胞,从而导致低效率。某些疾病引起骨髓微环境的变化,这是msc的主要来源之一,因此产生内生的msc的变化和改变生物特性(86年]。急性髓系白血病患者的msc显示异常的生物属性,包括形态异质性、有限的增殖能力和分化和造血作用受损支持能力(87年]。msc源自多发性骨髓瘤患者显示immune-inhibitory影响T细胞受损,降低其成骨的潜力(88年]。可怜的增殖,分化潜力,和细胞因子释放的缺陷被发现在BM-MSCs来自再生障碍性贫血患者,另一个造血的障碍(89年,90年]。

虽然机制仍然未知,msc似乎参与自身免疫性疾病。例如,msc源自自身免疫性疾病患者显示下面的修改功能。(我)msc类风湿性关节炎(RA)患者有能力受损支持造血作用[91年)和低增生性和单独使用电位(92年]。(2)从免疫msc血小板减少性紫癜(ITP)患者减少增殖能力和对T细胞增殖的抑制作用较低而msc从健康的捐赠者93年]。(3)msc从系统性红斑狼疮(SLE)患者显示缺乏增长,异常形态,和调节端粒酶活性94年,95年]。从系统性硬化症(iv) msc (SSc)患者显示早期衰老(96年]。在代谢性疾病,如糖尿病、自体msc的改变也被记录下来。一个使用msc与2型糖尿病小鼠的研究表明,这些细胞的数量减少,他们的增殖和生存能力受损在体外。此外,糖尿病MSC移植生产改善糖尿病受试者有限,不能产生相同的治疗结果与非糖尿病患者同行在活的有机体内(97年]。先进的糖化终端产品(年龄)积聚在老年人的组织,和这些产品参与糖尿病和肌肉骨骼疾病。2005年,Kume et al。98年)调查了年龄对MSC的影响,表明年龄抑制MSC增殖,诱导MSC细胞凋亡,并干扰MSC分化成脂肪组织,软骨和骨。另一项研究调查了2型diabetes-derived AD-MSCs,发现这些细胞功能障碍在他们multilineage潜力和增殖能力,因为长期暴露在高葡萄糖浓度(99年]。我们证明diabetic-derived AD-MSCs有改变表型与纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)表达水平和显示降低纤溶活性(One hundred.]。在这方面,我们和其他人初步结果显示,免疫原性相关的msc可以对凝血系统的影响(101年,102年]。因此,特别是MSC-based疗法可能会导致血栓事件接收者。

虽然与我们自己的细胞治疗的可能性是极具吸引力的,所知甚少的影响不同的疾病状态和伴随药物msc (103年,104年]。因此,尽管自体msc对细胞疗法的使用广泛,其使用在人类必须极其谨慎地进行处理。研究和分析这种疗法的风险和利益在个别病人和为每个疾病状态是必要的。

6。安全性和有效性的临床试验

几个临床试验正在进行中,以确保msc用作药物的安全性和有效性。基于单元的产品,我们必须考虑细胞生活的产品和他们的交互与体液尚不清楚(One hundred.,102年,105年]。

第一阶段临床试验的第一步调查新药物的药代动力学和药效学的研究中,病人的安全药物的发展中扮演着重要的角色。二期临床试验的主要目标是提供初步信息药物有效性和安全性补充在第一阶段试验中获得的数据。通常,安全评价是基于时间的方式来自手术可能出现的并发症管理后的细胞。专注于改善临床疗效参数在给定的时间的影响。MSC-based细胞疗法是一种相对较新的治疗选择对一些特定的疾病,关于病人的长期监测和数据仍然缺乏。然而,msc被认为是可行的和安全的管理过程无不良事件报告。然而,与干细胞治疗相关的风险106年必须考虑因为这些风险增加不良事件的发生的概率。细胞来源,供体来源、产品制造、受体相关疾病状态是很重要的因素的使用msc的安全性和有效性。在这方面,使用牛在中用于培养这些细胞蛋白(38)和动物模型观察异位组织的形成(107年,108年],以及恶性转变[109年,110年)和免疫反应,之前必须进行更广泛的临床应用和注册是接受。

7所示。临床MSC-Based药物的生产

除造血干细胞移植的干细胞疗法用于治疗任何疾病被认为是药物;因此,他们的开发、批准和使用必须符合特定的标准建立了国内外此类药物。msc被称为先进治疗药品(ATMPs)和在规定数量的1394/2007。相关的生产流程和开发人员、临床医生和研究者必须达到GMP程序根据欧盟法规(111年,112年]。目前,没有标准化的生产平台,尽管大多数设施采用标准发布标准来衡量不育,生存能力,和染色体稳定性满足欧洲或FDA法规(113年]。尽管监管建立共同的参数,不同的协议是用来分离这些细胞,和流程,电镀密度,试剂使用导致结果不同于对方。供选择的年龄和疾病状况是另一个需要考虑的变量由于已知的MSC donor-to-donor异质性(114年]。细胞来源是另一个重要因素相关产品的功效。此前报道,msc来自不同的组织并不总是达到同样水平的功效。此外,培养基用于msc的生产可能会影响细胞的基本特征;因此,设计一个完整的定义中自由的动物和人类起源是至关重要的。

到目前为止,没有MSC-based医药产品营销授权在欧盟,尽管四个基因和细胞产品有效营销授权欧洲药品局颁发。然而,自2011年以来,三个MSC产品获得营销批准在其他地区115年)(表2和3)。

MSC领域继续向上发展,越来越多的公司建立和正在进行的临床试验,但剩下的必须克服的挑战。瓶颈存在有关供体选择、细胞来源,隔离协议,文化传媒,开放文化系统,生物反应器,收件人疾病状态。建立一个标准化和类似的过程也是至关重要的,以确保生物和功能对等之间产品很多。

8。结论和未来的观点

治疗基于人类干细胞的使用小说和一些疾病有前途的治疗选择。西班牙的最前沿研究使用这种治疗,这些治疗方法开发和评价的科学严谨性。目前,利用活细胞作为药用产品正在成为现实。细胞疗法应安全、纯净、稳定、高效。基于单元的产品更复杂,取决于病人的生理和遗传异质性。获得尽可能多的信息与我们手头的工具是必要的,以确保安全、可靠性、质量和制造产品的有效性。msc是主要的方式为再生医学的新时代,和多方面的特性使他们强大的候选人成为工具来治疗一些疾病。然而,他们的滥用导致了混合结果在临床前和临床研究。而msc来自不同组织分享一些共同的属性,他们明显不同的分化能力,增长率,愈合能力,和基因表达谱。同样,捐赠者和接受者的疾病状态是重要的因素时要考虑使用MSC治疗药物,因为MSC行为等因素与体液和特定疾病环境尚不清楚。 Available data suggest that some tissue-specific MSCs are more appropriate than others according to particular pathologies. Equally, some evidence has indicated that certain patient profiles are not suitable to be treated with these therapies. Thus, multiple bottlenecks for the standardisation of therapeutic protocols exist. Future well-designed clinical trials and long-term monitoring of patients are crucial for obtaining additional information regarding the therapeutic use of MSCs.

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版本文存在。

确认

作者支持Fundacion多尔y祝您健康,Consejeria de Salud军政府的安达卢西亚;菲德尔cofunded赠款Consejeria de Innovacion Ciencia y senior,军政府的安达卢西亚(赠款cts - 6505;输入- 2011 - 1615 - 900000);菲德尔cofunded赠款研究院祝您健康卡洛斯三世(红色TerCel-Grant RD12/0019/0028;PI10/00964和PI14/01015)和卫生部和消费者事务(先进的治疗计划授予交易- 120);SUDOE Program-BIOREG再生医学(Network-SOE3 / P1 / E750)和动作(欧洲科学合作和Technology-BM1305)成本。fs和费德山口允许访问数据库的支持。CIBERDEM是一个主动的de Salud卡洛斯三世。

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