综合的对肿瘤微环境的影响

文摘

周是多功能血管周的细胞参与血管的发展。文献的证据也表明,周显示免疫属性,这些细胞可能作为在活的有机体内水库的干细胞,造成不同组织的再生。周也能够肿瘤归航,肿瘤微环境的重要细胞成分(时差)。在本文中,我们突出的贡献对一些经典的标志癌症,即肿瘤血管生成、生长、转移和规避免疫破坏,并讨论如何解决这些特征共同的治疗目标的周,提供一个理由抗癌药物针对碰头。

1。介绍

已经变得越来越明显,不仅在恶性肿瘤细胞中基因畸变的发展是至关重要的病理生理学的癌症,癌症细胞之间的相互作用,非恶性的细胞,肿瘤微环境中的可溶性因子,和其他元素(时差)。除了癌症associated-fibroblasts、免疫细胞和内皮细胞(ECs),也是一个主要的细胞周围的周组件的时间,其多样化的功能在肿瘤发生和发展只有最近解决(1]。

周是第一次描述了在19世纪,当时叫“周皮细胞”作曲者[2]。“周皮细胞”这个词只适用于在1923年,由齐默尔曼(3]。这些细胞通常位于微脉管的墙壁,在基底膜和密切反对内皮。

在显微镜下,周通常描述为高度拉长,纤细,和分支细胞,预测纵向扩展和压痕周围的血管壁(4,5]。也被周围的周以alpha-smooth肌肉肌动蛋白的表达(αsma)、肌间线蛋白CD146,血小板源生长因子β受体(PDGFRβ),和神经/胶质antigen-2(喜欢的《忍者外传2》)蛋白多糖5,6]。然而,这些标记没有专属的周及其表达式也可以根据不同类型的组织,成熟阶段,和病理条件(5,7]。使用不同的标记或标记组合不同文献中,到目前为止,一个共识的表型特征的周未能达成。然而这个问题需要考虑更好地理解周皮细胞生物学。

例如,在一项研究中使用双转基因Nestin-GFP / NG2-DsRed老鼠,Birbrair et al。8确定两周皮细胞亚种群大小血管和毛细血管,名叫1型和2型的周。这些细胞亚群表示常见的外膜细胞标记,如PDGFRβCD146,喜欢的《忍者外传2》,但在巢蛋白表达不同。这些不同的周皮细胞亚型后来功能特点和显示的多功能性质不同8,9)和血管生成潜力(10]。在体外和在活的有机体内化验显示,二型(Nestin-GFP + / NG2-DsRed +),但不是1型(Nestin-GFP−/ NG2-DsRed +),周期间招募肿瘤血管生成。然而,对这些不同的亚型的个体发生和是否可互换的。

事实上,周脉管系统开发和维护的基本贡献早就知道。他们参与血流和血管渗透性的规定,以及稳定的血管壁11]。周还提供重要的机械和生理支持ECs等交互对血管重塑和成熟至关重要12,13]。最近,已经有越来越多的证据支持新的角色在免疫调节周围的周14和成人干细胞生物学15]。

上下文中的癌症,这些独特的外膜细胞属性使其疾病进展的重要修饰符,直接或间接造成肿瘤的生长、转移扩散,和抵抗治疗。

2。肿瘤血管生成

Tumor-driven血管生成是第一次描述了100多年前(16]。后来的观察,如果没有一个有效的血液供应肿瘤不能超出临界大小或转移刺激一个密集的搜索支持和抗血管新生的分子17,18]。如今,一些最新的治疗选项不同癌症的治疗依赖于抗血管新生的策略,比如贝伐单抗,单克隆抗体针对血管内皮生长因子(VEGF)。

血管生成是一个多级的过程严密策划,许多分子调节ECs和周活动。对已知分泌生长因子刺激EC扩散,除了蛋白酶有助于调节周围的细胞外基质和指导电子商务移民(13,19- - - - - -21]。既存的增生性内皮结构与基底膜形成一个初始管仍处于不成熟的状态。随后,ECs释放信号,诱导外膜细胞招聘(22]。由此产生的周皮细胞覆盖对血管重塑至关重要,成熟和稳定。

倒数ECs和周之间的通信建立了直接接触,通过旁分泌信号,或一个新描述chemomechanical信号通路(23]。一些信号分子参与这个相声协调包括angiopoietin-1/2和Tie2 (Ang / Tie2)、转化生长因子-β(TGF -β),血小板源生长因子-β(PDGFβ/ PDGFR -β),这主要是与EC可行性,壁画细胞分化,分别和周皮细胞招聘24]。

类似事件发生在肿瘤血管生成。ECs的萌芽是紧随其后的是周皮细胞迁移,但在这种情况下,无法实现完全成熟的血管结构,导致几位结构和功能异常25,26]。肿瘤血管非常混乱,形状不规则,曲折,过度扩展,漏水的27]。基底膜不连续或缺席并提出改变成分(28]。内皮细胞可以不完整或偶尔多层。ECs和血管周的细胞从正常的同行也不同功能和形态29日,30.]。在肿瘤血管,对松散附着在内皮和展览微分表达式等典型的细胞修改标记和异常突起,侵入肿瘤实质(31日- - - - - -33]。

另一个异常经常观察到肿瘤血管生成是肿瘤血管外膜细胞覆盖,从高很少或根本没有报道。临床研究相关的外膜细胞覆盖的扩展与癌症肿瘤微血管预后[34- - - - - -37]。周皮细胞增加覆盖率与肿瘤有关的黑色素瘤和肾细胞癌与积极的临床病理的特点,抵抗治疗,患者的临床结果(38]。相比之下,周皮细胞功能障碍或减少尚未与预后相关。最近的研究报告说,周皮细胞消融导致血管渗透性增加和血管完整性差,尽管抑制肿瘤的生长,有利于血管肿瘤细胞入侵和随后的转移性传播(39,40]。这些发现说明周皮细胞的许多方面对肿瘤血管生成(图的影响1)。

目前还不清楚为什么肿瘤血管不能实现适当的周皮细胞覆盖。EC-pericyte通信的一个重要机制涉及到PDGF -β已知信号,控制周皮细胞迁移在肿瘤血管生成(41]。在这种机制,激活ECs生成PDGF -β,招聘周表达PDGF -β受体(22,42]。反过来,对稳定neovessels和ECs生存由当地释放营养因素,如VEGF和Ang-1 [43,44]。堵塞的周皮细胞PDGF -招聘β通路抑制导致肿瘤血管EC损失和随后的回归(30.,45]。过度的PDGF -β,另一方面,增加周皮细胞覆盖率,提高船舶稳定,加速肿瘤的生长速率(46,47]。由于其相关性,治疗目标周皮细胞招聘被认为是。其他机制管理周皮细胞迁移已经覆盖在最近的一个评论(48]。

周已被证明能够提供一个支架快速血管再生的先前存在的血管肿瘤治疗中断后,消除了只ECs (49]。看来剩下的参与策略由肿瘤逃避周围的周抗血管新生疗法。因此,抗vegf和anti-PDGF疗法的结合提出了并显示诱导肿瘤血管回归(50,51]。最近,治疗anti-OLFML3 (olfactomedin-like 3)据报道是显著有效的减少肿瘤血管化,在肿瘤血管外膜细胞覆盖,肿瘤的生长(52]。

因此,除了他们的角色在肿瘤血管生成中,在船周围的周的参与cooption,肿瘤的一个重要的替代途径获得血液供应通过使用先在的船只,支持小说反血管增生的发展战略目标,不仅ECs像往常一样,也对。周的提议交互与肿瘤细胞可能决定传播肿瘤细胞的血管周的位置(53提供进一步的参数的相关性在肿瘤周围的周发展,虽然这一现象的细节仍有待确定。

3所示。转移

癌细胞的传播到遥远的器官需要通过挑战他们的生存路线从原发肿瘤部位开始。入侵周围血管或组织,生存在一个充满敌意的环境中(例如,血液循环),和种子和概括能力肿瘤生长在一个新网站在这一过程中是主要的限制措施。所有的阶段都可以高度受到非恶性的细胞在肿瘤微环境的影响,包括对周。

虽然周和肿瘤发展的初步研究大多集中于血管生成,显示阻塞的周皮细胞招聘或函数会导致减少肿瘤生长由于受损血管结构和血液供应26),后来的研究令人惊讶的透露,周皮细胞损失报道促进肿瘤细胞扩散。

第一个证据表明周可能转移的负调控提供了西安et al .(2006),使用老鼠缺乏神经细胞粘附分子(NCAM)。在这个里程碑式的论文,他们提供令人信服的证据表明,不稳定的肿瘤脉管系统由于超然的周和功能失调的交互与ECs导致增强转移潜力(54]。一项研究已经观察到的一个增强的转移频率在基因敲除动物表现出受损血管结构(55]。与肠癌和乳腺癌患者进一步临床研究证实这一发现[35,40]。低周皮细胞覆盖显示出显著相关性与远处转移和贫穷的生存。同样,在前列腺癌异种移植模型,增加肿瘤细胞入侵与低周皮细胞微血管密度(56]。

然而,潜在的细胞和分子机制,对可能会限制肿瘤转移尚未完全阐明。周可能作为物理屏障,使肿瘤细胞的外渗到血管腔困难和/或可能积极推动影响肿瘤转移通过释放因素入侵。

另外,最近提议辩护的想法可能是间接参与肿瘤细胞周围的周逃跑。他们假设外膜细胞消耗产生漏水的船增加瘤内/间质等离子体体积和提升当地的压力。流体压力越高有利于压缩的肿瘤血管,降低血液流动和加强缺氧,这可能引发肿瘤转移通过低氧诱导epithelial-mesenchymal过渡(EMT)机制(40]。事实上,复苏的肿瘤血管完整性通过改善ECs连接,增加周皮细胞覆盖率是有效减少泄漏,提高灌注。在黑色素瘤模型中,肿瘤血管正常化能减弱缺氧,降低EMT的肿瘤细胞,从而抑制肺和淋巴结转移(57]。

周也被建议有助于转移过程影响肿瘤细胞的殖民和增长在遥远的地点(9]。肿瘤细胞的接触与微脉管壁pericyte-like位置似乎是成功的外渗和扩散的行列式黑色素瘤和肺癌细胞在大脑中58]。研究有两个小鼠肺转移模型表明,舒尼替管理,临床抗血管新生药物批准,导致周皮细胞耗竭在播种的位置(59]。有趣的是,肿瘤细胞在肺血管优先保留区域显示低周皮细胞覆盖。提出的假设是,周可能会限制播种在目标站点,控制和调节的转移。

此外,已报告endothelial-derived因素影响乳腺癌细胞生长发芽血管转移地点(60]。综上所述,这些发现支持了新兴微血管细胞,包括周,可能影响转移在二级网站建立和肿瘤细胞生长。

4所示。具备干细胞

周一直提出的多能干细胞分化能力。1978年》选读和里德已经证明对塑料电池,能够发展成血管的平滑肌细胞(vSMCs)低氧胁迫下(61年]。主要分化成其他nonvascular细胞,骨细胞,后来描述(62年]。随后,一些研究描述,对来自各种组织可以分化成脂肪细胞,软骨细胞,和骨骼肌纤维63年,64年]。此外,据报道来自大脑毛细血管周围的周也能够转化为神经细胞谱系(65年]。这些和其他一些证据支持假说的血管周的区域在活的有机体内利基的间充质干细胞(MSC)和周MSC前体(66年]。

事实上,除了多能——周和msc分享其他相似之处,包括常见的表达细胞的标记。而周表面抗原表达典型的msc、CD44、CD73, CD90、CD105, msc也表达对周标记,包括喜欢的《忍者外传2》,本来,αsma, PDGFβ- r (15),表明共享个体发生。两种细胞类型也存在类似的导航属性。周和msc增殖和迁移趋化性和损伤信号,比如在伤口愈合和肿瘤发生发展。

最近的一些发现,然而,表明,并不是所有的周显示干细胞的潜力,如高度分化的周中发现一些大型和小型船舶67年,68年]。其他的研究还表明,可能是一个族群的专业MSC居住在周围的周血管周的位置,考虑到pericytic行为不是一个固有能力的MSC (68年]。

也有越来越多的证据与具备干细胞潜力几周中枢神经系统疾病。与其他组织相比,外膜细胞数量和覆盖在大脑毛细血管相对较高,他们对血脑屏障的完整性和功能至关重要。周一直视为另一种干细胞/祖细胞水库内的大脑,因为他们被迁移,增殖,分化的神经细胞,组织损伤,压力,和炎症(65年,69年,70年]。

脑癌的血管周的利基的维护是至关重要的肿瘤细胞中干细胞的状态。交互的血管周的细胞与肿瘤干细胞(CSC)显示调节自我更新和分化的细胞,这是密切相关的肿瘤侵犯(71年]。值得注意的是,在胶质母细胞瘤最常见的和侵略性的类型的原发性脑瘤,一个contact-dependent与肿瘤细胞相互作用,开关的周tumor-promoter字符,诱导他们参与肿瘤的起始和进展53]。

另一个惊人的周和大脑之间的联系了CSC程et al。(2013)72年]。作者表明,大多数居住在周围的周CSC生成的胶质母细胞瘤的血管周的利基。通过与血管密切互动组件,胶质母细胞瘤干细胞还能diferentiate成功能性内皮细胞(73年]。这些发现揭示了一个有趣的相互之间的交互的周和CSC,有利于肿瘤的发展(图2)。

基于对MSC的特性,Appaix et al。74年还提议,肿瘤在大脑毛细血管周围的周可以激活并招募了炎症反应信号,类似于发生在组织再生。这些肿瘤的周会获得神经干细胞的表型在CSC的脑实质和生成一个池,引发肿瘤的发展。新生成的周CSC可以导致肿瘤血管化或重新启动循环。由于他们多能——周也可以生成其他基质细胞构成的时间。事实上,周已分化成collagen-producing成纤维细胞(75年]和myofibroblasts [76年),两个主要组件的异构人口癌症相关的成纤维细胞。虽然合理,还需要进一步的实验证据来支持该模型的肿瘤肿瘤启动细胞周围的周。

除了炎症信号,缺氧是另一个重要的外在因素在时间可能招募的周。有趣的是,脑源性最近周围的周报告生成神经与血管的细胞和活化的小胶质细胞在缺氧条件下(77年,78年]。在神经胶质瘤,最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,小胶质细胞被招募到时间和激活支持肿瘤生长(79年,80年]。总之,这些证据支持一个重要的角色的周内其它基质细胞的前体细胞碰头。

5。免疫调节

肿瘤细胞可以通过不同的机制逃避免疫系统,其中一些涉及多个细胞组件和免疫抑制因素(例如,TGF -β、前列腺素E2和白细胞介素- 10”)的时间。虽然在这个过程中周围的周的贡献仍然是难以捉摸的,近期的数据支持的周作为潜在的目标在癌症免疫治疗方法。

类似于msc、周产生细胞因子,趋化因子,生长因子和粘附分子,调节免疫细胞在一定条件下。多个基因编码免疫因素的周报告被激活的调节PDGF -β信号通路(81年),其参与周皮细胞迁移在血管生成是上面描述的。事实上,周一直在考虑的一个重要组成部分在哺乳动物中枢神经系统免疫防御机制(82年,83年),据报道,表达典型的巨噬细胞标记,如ED-2 CD11b、CD68、MHC II级,并表现出免疫细胞属性,比如吞噬抗原呈现活动(14,84年]。

特别是大脑的周,对炎症刺激高度敏感,可能反应不同细胞因子参与。研究猪脑毛细血管的周报告的快速upregulation伊诺和cox - 2主要刺激后interleukin-1β(il - 1β)。Upregulation伊诺伴随着增加的细胞内氧化的周的地位。同样的研究也报道感应调理吞噬作用的粒子和MHC II表达在肿瘤坏死因子-α(TNF -周α)或移行细胞(IFN -γ)治疗,一个抗原呈现活动的特征(84年]。

之间的相互作用和免疫细胞也发生在周围的周组织修复,当周围的周会积极参与白细胞招聘和血球渗出。使用一个实验模型的大脑炎症,派普et al。85年)表明,治疗与肿瘤坏死因子-α,il - 1β,或者LPS刺激大脑分泌的引发和矩阵metalloprotease-9周,促进chemoattraction和中性粒细胞的轮回。

然而,在癌症的情况下,有证据,成熟的周和恢复正常的肿瘤脉管系统提高免疫细胞进入肿瘤的轮回。RIP1-Tag5小鼠模型的研究胰岛致癌作用显示,删除的Rgs5基因编码的蛋白信号调节器表达式限制在维管组织的周,诱导血管的变化和增强CD8的渗透⁺T淋巴细胞在肿瘤。因此,免疫介导肿瘤排斥而加剧,导致改善肿瘤小鼠的生存(86年]。

同意这些观点,Bose et al。87年]upregulation报道Rgs5这些细胞在小鼠的周与分散cocultured肿瘤细胞或被直接注射到肿瘤在活的有机体内。此外,tumor-derived周能够引起CD4 + T细胞无力,这种效应之后获救Rgs5沉默。有趣的是,除了Rgs5,upregulationPDL-1也观察到在周种植肿瘤碎片的存在。因为PDL-1表达在肿瘤细胞抑制PD-1 + / CD8 + T细胞的活动(88年],RGS5和PDL-1表达的联合效应的周可以提高保护T细胞介导的肿瘤细胞死亡。的确,隔绝人类周围的周恶性神经胶质瘤,特点是coexpression CD90、PDGFR -β和CD248还建议在身上有免疫抑制特性,基于他们的抑制增殖能力的细胞毒性T淋巴细胞(89年]。

这些发现指出重要的直接和间接影响对肿瘤细胞的免疫反应,周的的潜在机制仍有待完全切割。

6。结论

整体的功能性质分析表明,这些多方面的细胞与周围的周能够显著影响肿瘤的发展。作为一个组件的时间,周可能积极贡献一些经典的癌症特征,即诱导血管生成,维持肿瘤生长、转移,逃避免疫破坏。

中断在肿瘤血管外膜细胞覆盖的微妙的平衡是至关重要的,因为它可以诱发肿瘤的生长或者促进转移扩散。之间的相互作用对CSC也兼容更新的动态CSC模型。Pericyte-mediated监管具备干细胞特性的癌细胞可以帮助维持一个残余CSC池,其细胞后代包括肿瘤和间质细胞。一旦周围的周获得的免疫抑制表型的时间也非常相关,因为它们可能与肿瘤细胞协同抑制局部免疫反应。这个场景非常有利于当前癌症免疫治疗策略,如使用单克隆抗体针对PD-1 / PDL-1信号。

,这个分析认为赞成的周细胞新的癌症疗法针对时间的目标。现代癌症治疗主要依靠这样的策略,与反血管增生和免疫抑制药物的主要例子。开发新药的寻址的周会针对多个癌症特征的优势,增加治疗效果的机会。然而,考虑到prometastatic影响肿瘤血管外膜细胞耗竭,这种治疗策略的发展并不简单,应该更有利于早期疾病或肿瘤低转移潜能。作为周进展的表型和功能特性,特定亚型的周也可能成为治疗用更清晰的目标,如例2型的周期间专门招募肿瘤血管生成。最终,pericyte-targeted疗法应该测试结合其他治疗方法解决可能的协同效应针对有意义的肿瘤回归不支持转移扩散。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持由FAPESP-CEPID, CNPq, INCT-CETGEN。艾琳Lopes里贝罗斗篷奖学金接受者。

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