内皮祖细胞在肿瘤血管生成:墙上的另一块砖

文摘

直到15年前,血管生成,新血管的形成从未分化的细胞,被认为只在胚胎发育期间发生。发现循环细胞能够促进血管再生和修复所谓内皮祖细胞(epc)的变化,和内皮祖细胞已经被广泛的研究。现在已经知道,内皮祖细胞包括许多亚型的细胞扮演各种各样的角色在促进血管生长。一些epc注定要分化成内皮细胞,而其他人则通过旁分泌机制促进和维持血管生成的能力。血管生成和血管生成可能构成互补产后新血管形成机制,和内皮祖细胞可能是这一过程的核心。虽然从先前存在的血管新血管的形成起着有益的作用在许多生理过程,如伤口愈合,也有助于肿瘤的生长和转移。然而,许多方面的内皮祖细胞在肿瘤血管生成的作用尚不清楚。本文旨在解决内皮祖细胞分化的主要方面和主要功能的某些特征,尤其是在肿瘤血管生成,以及潜在的临床应用。

1。介绍

在过去的几年中,许多研究表明,成人干细胞和祖细胞在肿瘤进展中发挥作用。放松管制成体干细胞的自我更新程序会导致细胞转化,导致新的肿瘤的形成和发展1]。虽然血管生成(新血管的形成从先前存在的脉管系统)在许多生理过程中起着有益的作用,如伤口愈合,也有助于肿瘤的生长和转移。

直到1990年代,产后新血管形成被认为源于超然和成熟的内皮细胞增殖,支持这个想法,血管生成(新血管的形成从祖细胞或发病机制)仅发生在胚胎发生。1997年,Asahara et al。2]从成人外周血分离出单核细胞,发现这些细胞有相同的特点,胚胎发病机制,促进缺血组织的血管再生。在随后的研究中,Asahara et al。3”这个词)内皮祖细胞(epc)来描述这些细胞。在这项研究中,作者表明,骨骨髓来源的内皮祖细胞不仅有治疗应用还参与肿瘤的病理新血管形成,因此在他们的增长。2004年,Asahara和川(4)提出,血管生成和血管生成构成互补机制的产后新血管形成内皮祖细胞可以扮演一个角色。最近,研究表明,成人祖细胞迁移和增殖能力,导致了新创形成毛细结构(5]。因此,内皮祖细胞已被定义为循环祖细胞的分化并形成血管功能的能力。然而,确切的起源,特点,和内皮祖细胞功能仍有争议的文献中,也因此,它们在肿瘤发生中的作用仍在讨论。这里,我们当前所涉及的主要问题的描述内皮祖细胞在血管新生和他们的作用,主要在促进肿瘤进展。

2。内皮祖细胞的特征

人类CD34⁺细胞从循环分离外周血、脐血、骨髓可以分化成内皮细胞(2,6),以及能够导致neoendothelialization和新血管形成的成年有机体。这些细胞能促进血管生成两个不同的机制(7- - - - - -10:作为新血管形成和生长的基质发挥旁分泌的影响。事实上,有两个主要类型的细胞在EPC名称(11- - - - - -16]:早期内皮祖细胞(血管生成细胞),造血细胞的特性,可以产生单核细胞的细胞,在血管生成中发挥作用,分泌大量的血管生成因子,通过旁分泌机制,和晚期内皮祖细胞(内皮细胞)产物,它能够分化成内皮细胞,促进血管管形成。

虽然内皮祖细胞的功能描述,他们在文学特征仍有争议。一般来说,内皮祖细胞有能力吸收乙酰化低密度脂蛋白结合凝集素Ulex europaeus凝集素,内皮细胞产物不同于血管生成细胞由于其较高的增殖潜力和能力促进血管结构的形成(12- - - - - -16]。众所周知,在hematoendothelial开发、CD34⁺细胞不表达CD45,而获得它在分化成造血祖细胞,除非他们注定要分化成内皮细胞(7,17- - - - - -19]。此外,CD34抗原的表达逐渐减少随着造血细胞谱系的成熟程度的增加(20.]。因此,主流抗原CD45和CD14能够区分这些细胞类型(表1),因为内皮细胞来源于CD34产物⁺细胞为阴性CD45和CD14,而血管生成细胞CD45⁺/ CD14⁺/细胞(图1)。

经典,epc表面immunophenotyping预计表达CD34,血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)和prominin 1 (CD133) [4]。然而,一些研究表明,CD34⁺/ VEGFR-2⁺/ CD133⁺细胞组成丰富CD45人口⁺造血前体细胞,甚至成熟的循环内皮细胞,因此不会导致内皮细胞的形成在体外(7,21,22]。此外,干/祖细胞的其他来源也能分化成内皮细胞和存在在骨marrow-including CD34⁻/ CD133⁺有多种能力的成年祖细胞(23,24),中胚层祖细胞(25),人口和侧细胞(26)或者外围blood-including循环内皮前体细胞可以来源于骨髓或干细胞/祖细胞可能出现分离的成熟内皮细胞或血管周的细胞,如周(27]。此外,内皮祖细胞可以表达某些内皮标记,如platelet-endothelial细胞粘附molecule-1 (CD31) Cdh5(血管内皮钙粘蛋白)和血管性血友病因子(图1)[28,29日]。

因为内皮祖细胞的特征是有争议的,额外的标准定义内皮祖细胞,建立了基于形态和文化过程,(表1)。隔离并扩大从脐带内皮祖细胞和外周血单核细胞,描述了三种文化方法(31日]。首先是培养单核细胞fibronectin-coated菜肴和金属堆焊不依从细胞后48 h。第4 - 9天后的方法,血管生成细胞出现圆形细胞纺锤状细胞包围。第二种方法涉及到培养单核细胞fibronectin-coated盘子,在这种情况下4天,并保持贴壁细胞,产生异构的细胞称为循环血管生成细胞。这些细胞不能形成殖民地或表达内皮细胞表面抗原,但保留单核细胞的特点。这些细胞的确切起源和作用在活的有机体内是一个有待解答的问题,他们可能来自超然的内皮细胞层细胞,间充质干细胞、造血干细胞(27]。第三种文化方法需要更长一段单核细胞培养上collagen-coated菜肴。天7和21日之间人口的细胞来源于附着细胞,而人口特征一直是由内皮细胞产物(32,33]。殖民地内皮细胞产物的cobblestone-like结构(14,34)和培养在培养基补充与生长因子,如表皮生长因子VEGF,碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子- 1,抗坏血酸,gentamicin-amphotericin B混合。然而,它已经表明,间充质干细胞的存在导致内皮祖细胞分化成内皮细胞,促进血管生成,即使没有添加外源性生长因子(35),表明旁分泌作用的重要作用和细胞直接接触的细胞亚型在血管生成的调制响应。骨骨髓来源的内皮祖细胞也被从单核细胞分离阶段或整个骨髓细胞提取和培育fibronectin-coated菜7天。文化的两天之后,出现一个小的“血岛”,和细胞坚持板,展示spindle-like外观,后7天(36]。

看来,内皮细胞的分化和成熟的血管细胞,加上新血管的形成和稳定,构成一个动态的、复杂的过程,包括不同类型的细胞,每个都有一个特定的功能,所有这一切最终结果至关重要。虽然内皮祖细胞的表型和表征尚未完全确定,它们的起源和功能是建立在过去十年(2- - - - - -5,21- - - - - -27]。现在的挑战是了解参与新血管的形成机制以及它们如何导致利益或损害。

3所示。在血管生成分子信号

血管生成是指原始血管网络的形成在胚胎时期,而血管生成被定义为新血管的形成从先前存在的脉管系统。然而,由于成人内皮祖细胞已经被确认,最好的词来描述这一复杂过程的成熟和祖内皮细胞参与将产后血管生成。尽管新血管的形成是至关重要的许多有益的生理过程,如伤口愈合和骨修复(37,38),也可以参与病理条件,包括关节炎(39和糖尿病性视网膜病变40),以及肿瘤的生长和转移41]。因此,血管生成主要是研究作为一个新的治疗策略的目标。

血管生成在肿瘤的生长和它的作用被Ausprunk第一次描述了在1970年代,福克曼(42]。现在知道,血管生成包括两个独立的过程。Ausprunk和福克曼(描述的过程42],指定发芽血管生成,特点是迁移,增殖,三维组织和管内皮细胞的形成。最近,另一个进程,称为nonsprouting血管生成(肠套叠),被描述和定义是分工的船只通过内陷形成腔间支柱与间质组织(43]。

诱导血管生成依赖于脆弱的赞成和抗血管新生因子之间的平衡。proangiogenic因素包括bFGF [44),血小板源生长因子(45),内皮细胞血小板源生长因子(46),而47),将生长因子beta 1 (48)、转化生长因子α和表皮生长因子(49]。然而,最著名的是VEGF-A proangiogenic因素。其他VEGF家族亚型,如VEGF-B VEGF-C, VEGF-D,和胎盘生长因子,也被证明是参与组织形式的血管生成,包括心肌血管生成(41),胚胎血管生成,lymphangiogenesis。此外,VEGF-A促进有丝分裂发生和细胞迁移,以及增加血管舒张和血管通透性。这些影响是由激活酪氨酸激酶受体(VEGFRs),呈现在细胞表面。

已经证明VEGF-A结合VEGFR-1和VEGFR-250]。大部分的生物效应VEGF-A由VEGFR-2介导,而VEGFR-1激活仍不完全清楚。尽管VEGF-A绑定VEGFR-1 10倍高于VEGF-A绑定VEGFR-2 (51),一些证据表明,VEGFR-1介导血管生成在胚胎发生(52),而新血管的组织架构没有促有丝分裂的活动是由VEGFR-2 [53]。此外,因为VEGFR-1高亲和力没有激活下游信号,VEGFR-1受体被认为是一个陷阱,降低VEGF-A可用VEGFR-2绑定(54]。其他受体不同亚型的VEGF。Neuropilin-1 neuropilin-2最初确定为受体轴突导向因素属于semaphorins家庭。随后,VEGF的绑定这些受体亚型透露他们参与血管生成调制(55]。VEGF165同种型结合neuropilin-1和增加细胞的增殖和迁移运通VEGFR2 [56),这表明neuropilins可能与VEGFRs造成生理和病理血管生成(57]。此外,semaphorins也被证明有利于肿瘤生长通过促进血管生成(58]。

激活VEGFR-2诱发不同的胞内信号通路。VEGF-VEGFR-2绑定后,酪氨酸磷酸化激活磷脂酶C,从而增加三磷酸肌醇的水平,从而导致Ca^{2 +}通量。这个过程还生成甘油二酯,从而激活蛋白激酶C和诱导活性extracellular-signal调节激酶(ERK) 1和2,导致扩散(50]。此外,VEGFR-2结合磷酸肌醇3-kinase,在内管形成,扩散、生存和血管内皮细胞的渗透性(59]。这些信号有助于促进血管生成,和这个途径的抑制一直是许多研究的对象旨在提高肿瘤患者的抗血管新生治疗策略的有效性。虽然大多数这类研究都聚焦于治疗,阻断VEGF信号,还有其他因素调节VEGF通路。

各种产品的可变剪接VEGF-A信使rna反血管增生的属性。可变剪接的平衡转移(向表达赞成或反血管增生VEGF亚型)是由生理或病理生理过程(调制60]。其他分子,如semaphorin 3 e, neuropilin受体结合,也参与血管生成的抑制作用61年]。因此,除了了解如何抑制血管生成因素,它被认为是重要的建立一个反血管增生平衡为了创造条件,使新的治疗策略来抑制或刺激血管生成。

缺氧(血管功能的丧失导致低氧张力)是主要的引发了复杂的血管生成的过程。受损组织和肿瘤组织缺氧环境。各种机制触发时需要恢复氧气的供应。最重要的是转录因子的激活低氧诱导因子- 1 (HIF-1),导致粘附分子的表达(62年),矩阵组件(63年,64年),代谢蛋白质(65年),和生长因子,如VEGF-A [66年,67年]。因此,生理和病理血管生成结果支持之间的不平衡和抗血管新生因子,倾向于前者。

一旦VEGF-A表示,它成为了血管生成的主要参与者。由各种不同的细胞类型,如巨噬细胞、血小板、视网膜色素上皮细胞、肿瘤细胞、内皮细胞、VEGF-A凋亡的影响,是一个强有力的有丝分裂原。它也刺激生产的粘附分子(62年),矩阵组件(63年,64年)和基质金属蛋白酶(MMPs) (65年]。VEGF-A的主要目标是内皮细胞,它刺激生产和释放的一氧化氮(NO),导致局部血管舒张。此外,一氧化氮的释放后,内皮细胞改变他们的形状和细胞间的依从性降低,导致血管通透性增加,使循环受伤的细胞和蛋白质到达现场。然而,一些组织没有受伤后再生的能力,因为他们是无血管的。已经证明使用VEGF-A治疗内侧半月板的眼泪,无血管的侧面三分之二的不促进组织修复,因为没有形成一个复杂的血管床(66年]。这些数据表明,血管生成依赖于网络的复杂事件,而不是独自VEGF-A刺激。此外,大多数无血管的组织都有一个内在的机制,阻止这个过程。因此,血管生成不仅需要从一个反血管增生转向proangiogenic平衡,还取决于其他并发事件并不总是发生。

与发生在组织修复的血管化,血管化肿瘤的特点是一个混乱的网络由血管不同的管径、经常与盲目的结束。解释的特点之一是HIF-1表达促进不断释放bFGF和VEGF-A,招聘细胞血管形成的网站在一个不受监管的方式67年]。

4所示。内皮祖细胞在肿瘤血管生成

虽然血管生成的分子机制参与激活很好理解,许多抗血管新生疗法失败了由于替代分子逃生路线68年]。在这种情况下,另一个重要的点被认为是细胞的血管生成过程的组件。直到过去的十年中,它被认为只有刺激血管生成被成熟的内皮细胞。最近的研究表明内皮祖细胞所扮演的角色。缺血刺激通常足以招募从骨髓内皮祖细胞2,8,24,69年),之后他们可以纳入受伤的网站,促进血管化。额外的证据EPC-related保护血管疾病来自于发现有一个逆循环内皮祖细胞的数量和质量之间的相关性心血管损伤患者的外周血7,70年- - - - - -74年]。

已经证明,血管损伤的内皮祖细胞迁移到网站,如脑缺血肢体,受伤的视网膜,和一个心肌梗塞,增加血管化,以及提高血流和组织性能(8,26,69年,75年]。成熟的内皮细胞和内皮祖细胞治疗的研究已经表明,后者诱发心肌梗死后血管新生(8,76年),这表明内皮祖细胞减少缺血性损伤通过促进血管生成和成熟的内皮细胞。

尽管内皮祖细胞的知识是一种可行的治疗各种临床条件下,尚不清楚这是最合适的特定类型的EPC用于干细胞疗法。绝大多数的研究主题未能确定注入细胞血管生成细胞或内皮细胞产物,和最初的表征细胞常常是不完整的。虽然只有一种类型的EPC的注射诱发新血管形成(14,77年),治疗两种类型显著促进更大的组织修复(14]。因此,血管生成细胞和内皮细胞产物之间的双向沟通似乎是重要的改善生理血管生成。然而,混乱的肿瘤微环境会导致功能障碍的血管生成刺激和紊乱血管网络的形成。许多癌症,比如某些形式的白血病、淋巴瘤、乳腺癌(78年),已与循环内皮祖细胞的数量的增加。此外,EPC招聘有利于肿瘤发生。在一项研究中涉及的人类肿瘤异种移植小鼠肿瘤的大小增加内皮祖细胞注射系统时,发现了导致更好的血管网络形成肿瘤微环境内(28]。

产生生长因子,调节肿瘤血管生成,包括VEGF-A和bFGF。释放的生长因子和肿瘤缺氧微环境新兵从骨髓内皮祖细胞或激活肿瘤居民内皮祖细胞。这些内皮祖细胞分化成内皮细胞或产生血管生成生长因子。总之,肿瘤缺氧倾向于细胞外基质(ECM)破裂由于基质金属蛋白酶的释放,造成肿瘤血管生成和转移。此外,在肿瘤微环境中,间充质干细胞和其他细胞,包括周,可以构成一个额外的proangiogenic来源因素,起着重要的作用在覆盖和保护新形成的血管。释放VEGF-A不仅诱导肿瘤血管生成,还能抑制肿瘤细胞的识别和破坏免疫系统(79年]。新血管形成确保充足的氧气和血液供应肿瘤恶化,以及促进转移,因为它提供了一个途径,肿瘤细胞进入血液和传播在整个系统中,血管密度的增加已经证明增加转移性潜力(80年]。

内皮祖细胞的作用在促进肿瘤血管生成和转移一直是许多研究的目标,旨在发展新的治疗策略。然而,识别这些细胞的起源和确定其确切位置注入后继续构成挑战。一些作者认为造血干细胞,间充质干细胞、内皮祖细胞存在于肿瘤周围的基质。Melero-Martin和达德利30.]表明,旁分泌肿瘤细胞之间的串扰和基质细胞的结果在一个意想不到的干细胞/祖细胞分化的模式,这可能会加速肿瘤的进展。作者认为,而内皮祖细胞的主要代理腔形成新的血管生成芽,间充质干细胞和造血干细胞分泌VEGF-A作为血管生成刺激器,以及组织重构和内皮生存因素,维持血管生成的过程。间充质干细胞可以分化成周,支持新血管的形成。因此,这三个数量的干细胞/祖细胞协同工作,形成肿瘤血管化(图的构建块2)。

的首要问题是如何激活干细胞/祖细胞在肿瘤基质的协调。一个假设是,ECM重塑在肿瘤干细胞/祖细胞质量可以提供信号关于他们分化和可塑性81年]。因为ECM化合物是重要的EPC生长和分化82年,83年),破坏肿瘤细胞可能导致ECM的激活“不正确”的EPC的命运。第二个线索的放松管制干/祖细胞的命运引起的表观遗传改变与肿瘤微环境的相互作用。细胞外因子肿瘤细胞释放的调节表观遗传改变在肿瘤的间质细胞,促进其生长和转移。在前列腺癌的一项研究中,内皮细胞的表观遗传模式的改变在肿瘤微环境显示,甲基化的基因的启动子CYP24A1扮演一个角色在决定肿瘤相关血管的表型(84年]。此外,特定的肿瘤抑制基因甲基化在间充质干细胞已被证明导致这些细胞显示癌症干细胞样细胞/起始细胞的各种特性,包括锚固损失依赖、集落形成能力增加,耐药性,多能性(85年]。这些基质细胞可能共同进化与肿瘤细胞在肿瘤进展,获取附近的肿瘤细胞的特点,从而促进新血管的形成。

不仅看起来VEGF-A介导肿瘤血管生成也维护周围的干细胞的肿瘤。贝克et al。86年]表明,阻止VEGFR-2在肿瘤回归结果,因为它减少微血管密度和减少干细胞池的大小,从而影响他们的更新能力。这些作者识别肿瘤细胞衍生的双重角色VEGF-A具备干细胞在促进癌症:通过刺激血管生成以旁分泌的方式,因此创建一个血管周的适合干细胞,并通过直接影响干细胞自分泌环,从而刺激癌症具备干细胞和更新。

不太可能,Melero-Martin和达德利30.和诺兰et al。87年为癌症epc)提出了一个不同的起源。他们证明骨骨髓来源的内皮祖细胞的主要来源是内皮细胞可以促进新血管形成,主要在早期肿瘤(86年]。除了血管管形成肿瘤(88年,89年),骨骨髓来源的内皮祖细胞也被证明参与旁分泌的方式发挥自我提高的影响和调节interleukin-1β在THP-1单核细胞的表达90年),以及单核细胞趋化蛋白1在肝细胞癌(91年]。因此,肿瘤血管生成促进了骨骨髓来源内皮祖细胞的成功取决于三个连续事件的发生:招聘的外周血内皮祖细胞从骨髓,EPC自导和肿瘤部位的入侵,以及EPC分化为成熟内皮细胞新血管的形成(图2)。从骨髓内皮祖细胞的招聘是由多种生长因子、酶、配体、膜受体。最重要的因素epc VEGF-A,招聘的,刺激的蛋白酶,通常MMP-9诱导内皮一氧化氮合酶活性,使内皮祖细胞的分离和释放进入体循环。内皮祖细胞的释放是由基质细胞衍生因子- 1,也称为趋化因子(科学家主题)配体12 (CXCL12)及其受体,趋化因子(科学家主题)受体4 (CXCR4),以及骨髓整合蛋白(92年- - - - - -94年]。

内皮祖细胞的迁移网站的肿瘤发生趋化因子梯度细胞受体,激活他们的记者。主要参与者是VEGF-A / VEGFR-2 CXCL12 / CXCR4 growth-regulated致癌基因α/ CXCR1 interleukin-8 / CXCR2,趋化因子(碳碳主题)配体2 (CCL2) /趋化因子(碳碳主题)受体2 (CCR2),和CCL5 / CCR5 [78年相互,看来,他们的行为,因为CXCL12表达取决于VEGF-A[的数量95年,96年]。一旦在肿瘤的床上,通过selectins内皮祖细胞与内皮细胞相互作用,蛋白和粘附分子,允许粘附和迁移到新的血管化的地方是必要的(78年]。transendothelial迁移和组织归巢后,内皮祖细胞与ECM化合物诱导细胞分化。纤连蛋白的主要因素促进VEGF-induced内皮祖细胞的分化成熟内皮细胞(97年]。因此,内皮细胞之间的串扰,周和造血干细胞支持ECM重塑支持网络的成熟和稳定的毛细管98年]。

一般来说,有两个思想流派对肿瘤血管生成促进EPC激活:一个促进认为干细胞/祖细胞存在于肿瘤微环境,某些因素破坏他们的命运和具备干细胞和其他订阅的内皮祖细胞从骨髓招募到肿瘤部位。根据他们的内在能力肿瘤站点,内皮祖细胞有吸引力作为靶向基因治疗癌症的细胞载体。科学家开发出转基因内皮祖细胞,转染与向量编码一些特定的抗肿瘤的分子。在这种方法中,细胞保持其导航属性但失去能力形成新的血管。在黑色素瘤动物模型,交付特定MMP-12等内皮祖细胞已被证明引入分子诱导肿瘤恶化的乳沟,从而抑制肿瘤生长、血管生成和转移99年]。相同类型的治疗也有延长肿瘤小鼠的生存。转基因内皮祖细胞释放CD40配体诱导肿瘤坏死因子、干扰素γ的生产以及增加的活动caspase-3 caspase-7,在转移性肺癌One hundred.]。此外,它已经表明,这些细胞增强抗肿瘤效果通过抑制血管生成,诱导细胞凋亡在小鼠模型中神经胶质瘤的101年]。

5。结论

促进血管生成,内皮祖细胞是至关重要的,它们吸引缺氧环境。描述各种类型的内皮祖细胞是困难的工作,也有一些研究,旨在阐明它们之间的区别。一些细胞标记,如CD45和CD14,可能有助于区分内皮细胞产物,分化为成熟内皮细胞,血管壁的真正基石,从血管生成细胞,来源于造血干细胞产生多种细胞因子,启动和维持血管生成级联。

血管生成细胞和内皮细胞产物都是用于治疗缺血性疾病,无论是动物实验还是临床试验,并取得了良好的结果。当有两种类型的细胞结合,治疗的目标是在一个更令人满意的方式,表明他们一致行动。尽管EPC-induced血管生成的有益作用在伤口愈合过程中,这样的血管生成是有害当它发生在一个肿瘤,导致其生长和转移。然而,由于内皮祖细胞的迁移能力和家庭到肿瘤部位,使用它们作为一个向量在基因疗法已经成为一种很有前途的治疗策略。综述,主要描述了内皮祖细胞在血管生成过程中的作用。更好地了解分子生物学的内皮祖细胞可以促进癌症治疗的新目标的识别。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究获得的金融支持Fundacao德帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP,必须占州政府圣保罗研究基金会;格兰特博士奖学金。2011/01304-8滨Marcola)和巴西Coordenacao de Aperfeicoamento Pessoal de含量优越(斗篷,办公室促进高等教育;博士奖学金卡米拉Eleuterio Rodrigues)。

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