人类间充质基质细胞移植可能会增强或抑制4 t1小鼠乳腺腺癌通过不同的方法

文摘

使用间充质基质细胞(msc)旨在治疗癌症显示非常矛盾的结果。为了弄清矛盾的结果发表在《文学与人类输卵管的可能角色间充质基质细胞(htMSCs)与乳腺癌,本研究的目的是评估htMSCs在小鼠乳腺腺癌的临床效果使用两种不同的方法:(1)coinjections htMSCs和4 t1小鼠肿瘤细胞谱系和(2)在小鼠注射htMSCs乳腺腺癌发展的初始阶段。Coinjected动物有更严重的疾病和降低生存,而肿瘤动物治疗2腹腔内注射10⁶htMSCs显示显著降低肿瘤的生长和提高寿命与对照组相比。Coculture htMSCs和4 t1肿瘤细胞显示增加引发MCP-1和VEGF降低产量。第一次,我们从单一来源表明,msc孤立和捐助时注入相同的动物模型和肿瘤会导致相反的结果取决于实验协议。此外,我们的研究结果表明,htMSCs有抑制作用对小鼠乳腺腺癌的发展。

1。介绍

间充质基质细胞(msc)是未分化的多功能细胞具有自我更新和分化成几个不同的细胞谱系(1]。异构的细胞组成的,组成一个水库的结缔组织内大多数器官参与维修组织生活的整个课程。msc呈现类似的细胞表面受体的表达,尽管他们所定义的功能性质而不是标记表达式。

msc可以分离不同组织(2- - - - - -6]。我们曾描述了msc在人类的存在输卵管(人类管间充质基质Cells-htMSCs)能够分化成软骨、肌肉、骨骼、脂肪细胞谱系在体外(6]。此外,htMSCs能够增强骨骼成熟在活的有机体内在异种移植模型中,这表明在未来他们可能用于治疗骨骼疾病,如骨质疏松症(7]。女性中乳腺癌的主要形式的癌症和癌症的第二大原因死亡率在世界范围内,是一个非常复杂的疾病,治疗方案是不断变化的8]。

先前的研究旨在分析msc在癌症的临床效果显示非常不一致的结果,提高(9- - - - - -11)或抑制肿瘤生长12- - - - - -14)在动物模型中,注入不同msc和不同肿瘤细胞系。Klopp和他的同事们(15)发表了重要的审查不符警告说,实验结果用不同的方法不能相比。例如,不同的协议被报道为细胞注射液(coinjection、系统性、皮下注射、腹腔内),数量和来源(人或鼠)的注入msc、msc在每个模型和注射的时间表(之前、期间或之后的原发肿瘤)。

最好的已知的乳腺癌研究模型之一是4 t1小鼠乳腺肿瘤细胞系。最初由米勒孤立et al。16],4 t1细胞株接种在乳腺脂肪垫提供了一个高转移的趋势,一些器官如肺、肝、脑、骨,也参与人类乳腺癌[17,18]。

Muehlberg et al。19)表明,小鼠脂肪细胞干细胞(mASCs)促进肿瘤的生长在活的有机体内当coinjected 4 t1 mammospheres或者当系统注入4 t1局部注射后12小时。奥特曼et al。20.)还表明,人类对asc静脉注射或皮下注射coinjected 4 t1细胞线直接到肿瘤部位,增加它的体积。但观察到的结果重要只有在皮下coinjected组。

为了澄清这些有争议的结果,本研究的目的是评估的影响4日htMSCs t1小鼠乳腺癌发展,使用两种不同的方法:(1)coinjection htMSCs和肿瘤细胞(2)注入htMSCs在肿瘤的动物。

2。材料和方法

2.1。人类管msc文化设施

四人输卵管是赚取资金来自子宫或输卵管结扎/切除样品收集在增殖阶段从肥沃的女性。从每个病人知情同意了生物科学研究所和批准授予的圣保罗大学的伦理委员会。

细胞系得到如前所述[6),与修改。hFTs样本洗两次磷酸盐水缓冲(PBS,生活技术,卡尔斯巴德,CA),与手术刀切碎,放入50毫升锥形管。然后,5毫升的0.1%胶原酶(Sigma-Aldrich)在PBS稀释了样本孵化15分钟,在37°C,水浴。第一次孵化后,5毫升的纯DMEM / F-12(技术)补充道,轻轻混合。此后不久,10毫升的纯三表达(表达载体,卡尔斯巴德,CA)补充道,轻轻混合,和孵化15分钟,在37°C,水浴。随后,上层清液被无菌巴斯德吸管;细胞被洗一次20毫升的DMEM / F-12补充10%胎牛血清(的边后卫,生活技术)和颗粒状在400 g离心5分钟在室温下。细胞被镀在塑料水瓶(25厘米²康宁,纽约,美国)在DMEM / F-12 Media-GlutaMAX-I(5毫升)补充10%的边后卫,100国际单位/毫升青霉素、链霉素100国际单位/毫升,1%非必需的氨基酸溶液(所有表达载体)和维护在湿润的气氛中5%的有限公司₂在空气中在37°C。培养基是经常更换每周两次。

在第三段,htMSCs特点是他们分化潜力和肤浅的标记(流式细胞术),如下所述。

一个血统是随机选择的在活的有机体内实验。另3谱系进行了分析在体外。

2.2。msc描述

评估的属性htMSCs分化,贴壁细胞经历了在体外脂肪形成的、chondrogenic和干细胞成骨分化使用寿命技术Prodifferentiation介质套件(A1007101 A1007001, A1007201),表示的制造商。流仪分析为反人类的抗体CD14 (VMRD Inc .)、铂尔曼、佤邦),CD29-PE-Cy5, CD31-PE, CD44-FITC, CD45-FITC, CD73-PE, CD90-R-PE,人类白细胞抗原(HLA) ABCFITC和HLA-DR-R-PE(正),和SH4(请提供的Irina Kerkis博士Butantan研究所,圣保罗,巴西)。非结合的标记与anti-mouse PE二级抗体反应(番石榴技术)。之前所描述的所有方法(6,7]。

2.3。肿瘤细胞系

小鼠乳腺细胞腺癌(4 t1细胞线),获得美国类型文化集合(写明ATCC马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国),扩大rpmi - 1640年媒介(pH值7.2),补充了10%的边后卫,10毫米玫瑰[N - (2-hydroxyethyl) piperazine-N′- (2-ethanesulfonic酸)],和24毫米NaHCO₃(所有从生活技术)。

2.4。动物

51 8-week-old免疫活性的雌性BALB / c小鼠,从纯系小鼠Bioterium生物医学科学研究所的圣保罗学院/ USP)和从中心开发的医学和生物学实验模型(CEDEME / UNIFESP)。这一研究,包括用小鼠肿瘤细胞和人类基质细胞在小鼠动物模型,研究伦理委员会批准的联邦大学的圣保罗。对于实验组,动物们被分成子组6或7的动物。

2.5。在活的有机体内实验设计

2.5.1。Coinjection msc和4 t1肿瘤细胞谱系

对于这个实验,12 BALB / c小鼠分为2组6动物:G1, coinjected乳腺脂肪垫与10⁶htMSCs和10⁴4 t1, G2,未经处理的对照组,注射在乳腺脂肪垫10⁴4 t1(图1(一))。

2.5.2。注入htMSCs在肿瘤的老鼠

对于这个实验,21 BALB / c小鼠首先注射10⁴4 t1细胞进入乳腺脂肪垫和后来的动物被分成3组,每组:7动物G3,处理1腹腔内注射10⁶接种后7天,htMSCs 4 t1细胞;G4,处理2腹腔内注射10⁶htMSCs、7和14天接种后4 t1细胞;G5,未经处理的对照组,只有注射4 t1细胞(图1 (b))。

2.5.3。生存

生存分析中,18 BALB / c小鼠分为3组6动物,视为部分中描述2.5.2每天监测,直到自然死亡(图1 (c))。

肿瘤4 t1细胞接种的协议(10⁴细胞注入到乳腺脂肪垫)以前标准化(数据没有显示)。在这些条件下,主要肿瘤可见大约7天。10的msc剂量⁶细胞显然是良好的耐受性在小鼠腹腔或静脉注射后,动物没有明显变化。

2.6。原发性肿瘤的生长

在在活的有机体内实验后期,原发肿瘤体积测量机械井径每三天,和肿瘤体积计算公式。

2.7。后期动物考试

三个coinjected动物自然死亡之后进行了分析。剩下的小鼠后分析了安乐死的有限公司₂毒气室。主要收集肿瘤和腹腔内转移性肿瘤的存在是由数字图像注册的。

2.8。组织的组织学

两个主要从每个实验组肺肿瘤和固定在10%福尔马林(1 x PBS稀释)在室温下一周,石蜡包埋。组织学分析,幻灯片(5μ米厚)与Hematoxylin-Eosin剪切和染色。此外,主要分析了肿瘤的存在人类细胞通过分析具体的人类细胞核核纤层蛋白A / C (anti-lamin A + C, Abcam Inc .,剑桥,妈,美国)。

2.9。肺结节和炎症的分析

对于这个分析,所有动物的肺被移除和染色Bouin的解决方案。48小时后,Bouin的解决办法是删除了,取而代之的是10%的福尔马林(1 x PBS稀释)。数字图像得到从每个器官和肺转移结节数在立体显微镜(尼康,东京,日本)。之后,两个从每个实验组肺组织学分析(Hematoxylin-Eosin)石蜡包埋。肺部炎症和肿瘤组织的水平(转移)分析了测量免费区域,也就是说,每个肺的tissue-free空间,(可用的工具软件NIS元素尼康AR)。

2.10。免疫组织化学

免疫组织化学分析,3μm的原发肿瘤标本deparaffinized,水化,孵化水6%过氧化氢淬火内源性过氧化物酶活动30分钟。幻灯片被加热到95°C的45分钟EDTA缓冲抗原检索和处理0.5%胃蛋白酶,pH值1.8为30分钟37°C。部分是与人类特定anti-lamin孵化+ C抗体(ab108595 Abcam,剑桥,英国)。设想合系统(Dako Carpinteria、钙、美国)是用于检测htMSCs核核纤层蛋白的蛋白质。样本轻轻迈耶的苏木精复染色,脱水,安装玻璃盖玻片和xylene-based安装介质。多发地血清作为消极的控制,和起源于人类软骨micromass,起源于htMSCs chondrogenic分化在体外(6),作为积极的控制。

2.11。htMSCs胶质细胞释放的的识别在体外

旨在验证生产htMSCs在胶质细胞释放的肿瘤微环境,我们培养htMSCs 4 t1肿瘤细胞在体外在比1:1 (细胞)在6-well板(3毫升每口井的培养基)。我们使用媒体DMEM / F-12补充20%的的边后卫和100国际单位/毫升青霉素和链霉素100国际单位/毫升(所有生命技术)。细胞被身体隔开文化插入(0.4μ宠物,微孔,达姆施塔特,德国)和维护在湿润的气氛中5%的有限公司₂在37°C 48 h。

Bio-Plex Pro人类细胞因子27-Plex免疫测定面板(Bio-Rad、大力神、钙、美国、M50-0KCAF0Y)包括27个磁bead-based化验来衡量FGF基本,eotaxin, g - csf, gm - csf,干扰素γ,il - 1βIL-5 IL-1ra - 2, il - 4, il - 6, IL-7,引发,IL-9, il - 10、il - 12 (p70) IL-13, IL-15, IL-17, IP-10, MCP-s (MCAF) MIP-1alpha, MIP-1beta, PDGF-BB,咆哮,tnf和VEGF。上层的收获和加工根据Bio-Assays-Plex专业制造商的指示。在这个实验中,我们使用三个不同的htMSCs血统,每一个一式三份。

2.12。统计分析

统计分析是通过方差分析测试图基的测试跟踪(通过Microsoft Excel 2010)和由软件5棱镜进行生存分析。

3所示。结果

3.1。htMSCs表征

htMSCs本实验中使用脂肪形成的差异化,chondrogenic,成骨的组织在体外以及提出了预期的血细胞计数的表面标记,所述前(6,7(数据未显示)。

3.2。Coinjection htMSCs和4 t1肿瘤细胞谱系

3.2.1之上。肿瘤的生长和炎症的分析

所有的动物发达的主要肿瘤。然而,一些coinjected动物(G1)幸存下来只有15天,例“意识到在所有的动物在15天显示许多肿瘤的腹部和胸腔地区群众G1组,而未经处理的动物(G2)提出只有原发肿瘤生长和腹部胸/地区没有明显的结节(图2(一个))。此外,原发肿瘤体积明显增加4 6 coinjected组(图上的动物2 (b))。

宏观分析显示保存器官但可能在所有coinjected动物气管肿瘤附近的群众。肺的显微镜分析显示没有可见的肿瘤结节和初级肿瘤组织学两组相似。尽管之间没有明显差异,肺组织在宏观和显微分析,当肺部tissue-free区域的大小比较,观察coinjected组减少40%(图3)。这些结果表明,htMSCs coinjected 4 t1乳腺癌细胞恶化主要肿瘤的生长,减少肺部inflammation-free地区,促进腹部转移发展。

3.3。注入htMSCs在肿瘤的老鼠

所有组(G3、G4和G5)分析了肿瘤细胞接种后20天。没有或只有很少腹部结节3组中发现了一些动物,但是没有宏观上肺转移性结节在任何团体(图可见4)。集团G4,处理2注射htMSCs,显示低数量的微观肺结节20日组G3和未经处理的对照组相比,(G5),正如所料,由于动物更好的物理条件。但重要的是,所有动物(G3、G4和G5组)提出了显微镜下可见肿瘤实验开始后20天。组间差异也明显tissue-free肺区相比时,显示治疗小鼠2剂htMSCs恢复肺无炎症和转移的地区,与正常小鼠相比(图4 (b))。

3.4。免疫组织化学

人类细胞核被发现在原发肿瘤(图5)和肺转移(数据未显示)在动物从任何集团,包括coinjected G4,肿瘤细胞接种后15天。这一结果表明,肿瘤形成专门通过小鼠肿瘤细胞,和注射htMSCs不在在肿瘤微环境评估的计算。

3.5。生存和肿瘤的生长

动物对照组(G5)死于每天30到35。只有1 htMSCs注射治疗组(G3)开始死亡31天,在37天,85%的动物已经死了。相反,只有15%的动物治疗2 htMSCs注射(G4)逝世,享年38天,,它代表的是高度比对照组(统计上的显著差异值= 0.0001)(图6)。此外,2 htMSCs注射减少原发性肿瘤卷G4组与其他两组(图7(一))。至少直到肿瘤接种后23天,平均G4集团的原发肿瘤体积是未经处理的对照组相比显著降低(G5)。统计上显著的差异在以后的测量(图7 (b))。

3.6。htMSCs胶质细胞释放的的识别在体外

小鼠肿瘤细胞和htMSCs单独培养(控制)在完全培养基48 h和人类文化上层的细胞因子进行了分析。正如预期的那样,人类在控制小鼠细胞因子没有检测到细胞上清液。文化htMSCs上层清液的控制,只有4细胞因子检测在内的27个试验分析:il - 6,引发,MCP1和VEGF。共培养后没有直接接触的两种细胞系(使用transwell),有一个大幅增加(约48%和37%,分别地。)引发的分泌和MCP1。相比之下,htMSCs公布的降低VEGF的水平(大约36%)共培养后观察描述细胞系的条件。由于每个htMSC的个体内的变异分析,只有VEGF显示统计学意义,尽管促炎的趋势是明显的其他表达细胞因子(il - 6、引发和MCP-1)(图8)。

4所示。讨论

这里我们节目,第一次人类msc来自一个源和种植在相同的条件下,当给动物注射同样的疾病,根据实验协议可以产生相反的结果。当我们比较的影响皮下coinjections htMSCs和肿瘤细胞腹腔内注射同样htMSC血统的免疫活性的动物相同的年龄和背景与相同的肿瘤细胞接种之前,我们观察到的有益效应只有在动物肿瘤腹腔内接种htMSCs之前就建立了。htMSCs与4 t1细胞coinjected皮下注射时,我们观察到一个相反的效果,也就是说,以初级和转移性肿瘤发展恶化。

几种机制已报告负责这些矛盾的观察,如趋化因子信号,调制的细胞凋亡,血管的支持,和免疫调制。铃木et al。21)表明,小鼠骨髓msc增加当地的新血管形成和肿瘤生长。它也被报道,人类骨髓msc增加肿瘤的生长和小鼠结肠癌的转移22]。

另一方面,能够很好的证明,msc释放因素与血管生成和免疫调节特性,观察到即使在异种移植的人类msc在动物模型23,24]。因此,为了验证如果观察结果可能与htMSCs释放的细胞因子和趋化因子在肿瘤微环境,我们执行在体外cocultures htMSCs和4 t1细胞。

48小时后htMSCs coculture没有直接接触的和4 t1肿瘤细胞,我们观察到显著增加引发的(interleukin-8)和MCP-1(单核细胞化学引诱物蛋白1),44%和37%,分别,以及减少(36%)的VEGF(血管内皮生长因子)。这一结果表明,小鼠肿瘤细胞可以调节公布的未知因素引发的生产和分泌,htMSCs MCP-1, VEGF。

引发,或者称为CXCL8,促炎趋化因子高度相关癌症的进展,因为许多研究表明过度引发的肿瘤细胞。趋化现象的因素施加一个大迁徙刺激免疫系统细胞,尤其是中性粒细胞。它还决定增加由内皮细胞粘附分子的表达(25]。同时,藤本和他的同事们(26]表明MCP-1诱发肿瘤相关巨噬细胞浸润,导致肿瘤恶化在人类乳腺癌细胞免疫缺陷小鼠轴承通过招募单核细胞损伤站点,因此引发炎性反应。它已经表明,趋化蛋白如MCP-1和引发人类msc的促进迁移在体外和诱导白细胞的招聘受伤的网站(27]。因此,增加引发的表达式和MCP-1我们发现coculture htMSCs / 4 t1媒体表明,这些分子在肿瘤微环境分泌的增加可以增加肿瘤生长相关观察这些细胞coinjected时在活的有机体内。虽然我们无法检测人类msc在原发肿瘤成立的网站,我们的研究结果表明,这些细胞之间的相互作用后的肿瘤细胞植入期间coinjection可以促进和刺激肿瘤的生长。

VEGF是密切相关的细胞因子在肿瘤血管生成受微环境因素,如缺氧、自由基、酸碱不平衡,营养缺乏症。其表达式可能受到许多微环境因素的影响可能在调节VEGF表达在肿瘤发生过程中发挥重要作用[28]。相反,proangiogenic因素也具有免疫抑制效应。血管内皮生长因子A (VEGF-A)可以诱导未成熟树突状细胞的积累,myeloid-derived抑制细胞,调节性T细胞和肿瘤抑制T淋巴细胞的迁移。有人建议,其他proangiogenic胎盘生长因子(PlGF)等因素也可能参与肿瘤导致免疫抑制(29日]。

降低VEGF分泌的htMSCs coculture 4 t1细胞表明引发的表达和MCP-1 htMSCs coinjection后肿瘤微环境的间叶细胞和肿瘤细胞强烈调节增加小学和转移性肿瘤的发展,由chemoattracting二级免疫细胞,VEGF与未成年人参与这些条件。我们假设这些htMSCs-secreted因素的影响肿瘤初建立乳腺脂肪垫非常重要的肿瘤生长和转移的恶化。

虽然我们的研究结果表明,htMSCs没有发现原发肿瘤的肿瘤细胞接种后15天,我们不能排除,这些细胞被招募到肿瘤部位后立即在这个小鼠腹腔接种但不能长久的环境。生产由htMSCs VEGF浓度降低,导致更少的肿瘤免疫抑制环境,与免疫细胞的招募引发MCP-1,成立后,肿瘤细胞(第一剂量)和在肿瘤发展(第二剂量),可以解释的重要治疗引发的肿瘤生长控制协议。

证实我们的假设,免疫系统的一个重要参与观察后影响协议,它已经表明,另一个变体可能影响msc在肿瘤发展中的作用是使用免疫缺陷或免疫抑制或免疫活性的动物模型。根据Barcellos-de-Souza et al。30.),几在活的有机体内化验,执行coinjections msc与不同类型的肿瘤细胞在免疫功能不全的动物显示肿瘤生长的增加。其中包括结肠癌模型、骨肉瘤、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌。在野,陆et al。31日]显示抑制腹水形成的免疫活性的小鼠模型ascitogenous肝癌三注射后小鼠骨髓msc、零,3,肿瘤细胞接种后十天。

和其他团体的先前的研究已经表明,不同来源的msc,如脐带、牙髓,脂肪组织(32- - - - - -34),可能有不同的临床效果当注射神经肌肉疾病的动物模型。然而,一些属性如免疫调节潜在的msc(显然是一个共同的特点35]。

在这里,我们表明,相同的msc、注入同样的动物模型,根据实验过程可能会导致相反的结果。我们的结果加强,当msc达到肿瘤微环境,显然分泌因子招募其他免疫细胞与肿瘤细胞相互作用后对肿瘤的发展是至关重要的。

我们不知道其他研究比较的临床影响htMSCs小鼠免疫活性的发展中乳腺腺癌。因此验证是否有益效果是非常重要的,我们观察到在延缓肿瘤生长和增加寿命4 t1乳腺癌肿瘤的免疫活性的老鼠也会发生从其他来源与msc。这是特别相关,因为任何的方法旨在治疗人类癌症患者将建立肿瘤。

5。结论

简而言之,在这里,我们表明,(1)htMSCs促进和/或加速乳房腺癌免疫活性的老鼠当coinjected 4 t1肿瘤细胞;(2)htMSCs可以是有益的动物,已经有一个建立乳腺癌在初始阶段,根据注射的剂量和给药途径htMSCs,减少初级和转移性肿瘤的生长,显著增加他们的生存;(3)重复这些实验与msc从其他来源是至关重要的。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

e . g .罗德里格斯和m . Zatz同样这项工作。

确认

作者要感谢古丽亚娜城堡的支持与本文组织和翻译;FAPESP(格兰特2011/51648-5),必须占州政府FAPESP / CEPID必须占州政府CNPq, INCT财政支持。

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