成人的间充质干细胞:当,和如何

文摘

成人的间充质干细胞(msc)有深刻的药用作用在身体的组织损伤,疾病,或从内部或提供体内炎症。药用效果免疫调节或营养或两者兼而有之。当交付这些介质的再生,以及交付设备或机制将直接决定他们的医疗功效。天生的再生能力的msc帮助管理几乎所有身体组织和msc最近才被充分重视。也许最熟练physician-manager人体先天的再生能力是在骨科的骨再生和修复能力通过当地MSCs-titers是熟练地管理的骨科医生。挑战在于扩展msc专长解决其他组织障碍和疾病。明天的药将包含优化组织的内在再生潜力通过管理当地的msc。

1。介绍

自1980年代末,当隔离技术和文化扩张msc是完善然后减少到实践在1990年代早期(1,2),其用于临床相关的治疗已经发展。事实上,两种截然不同的逻辑已经提出和探索。骨髓来源的最初的逻辑是,culture-expanded msc、因为他们多能——可用于组织工程格式取代受伤,损坏,或病变间充质组织(3,4]。虽然这个逻辑是近三年来和继续探索,没有产品或治疗是目前可用的。国防的追求,新的逻辑和支架目前实验测试最终成功的现实前景和临床使用替代尸体现在常用的产品。

msc的文档(或许所有msc)是来自血管周的细胞,对周(5,6),现在解释了msc可以从几乎每一个组织在体内分离(7,8]。此外,msc具有分泌免疫调节能力和营养介质强烈认为他们自然和正常的在活的有机体内函数是作为药用信号细胞损伤或炎症(msc)网站(9,10在所有的组织,他们被安置。今天在网站上clinicaltrials.gov搜索使用“间充质干细胞”网站的搜索引擎显示超过500 +临床试验报道列出一系列惊人的巨大的临床情况。所有这些临床条件有一个或两个免疫调节或再生(营养)方面中央组件使用msc的治疗目的。

这篇论文的重点是知识的状态,这个时间点解决msc的药用和试图确定最优的关键参数考虑用于细胞疗法。在这种背景下,一些误解将得到解决,因为详细的知识的状态相比相对较小的预期消费的医生和科学家通过msc的治疗潜力,包括目前的作者。因此,本文报告msc的艺术和预计这些新的,强大的潜在疗法将成为我们曾目睹了在考虑使用的变化和造血干细胞和神经科学在过去50年的临床和实验探索11,12]。

2。msc

意识到msc源于周变化的背景下考虑他们如何产生和功能在活的有机体内在机体免疫反应的局部损伤和再生/维修的需求。在最简单的《盗梦空间》中,周皮细胞释放其与血管位于基板的损伤或炎症。这周皮细胞释放精美感知周边的能力环境成为一个MSC和回应;这个新的MSC表型的激活和键控的详细化学和动态变化的局部微环境。激活msc扑灭集中局部窗帘的生物活性分子,能抑制人体的审问细胞过于放肆的免疫系统(13,14]。因此,这是一个一线防御建立自体免疫反应对受伤的组织在附近。配合这防护帘,MSC分泌分子协助建立再生微环境(不是修复)。包含在这些营养介质分子(A)抑制ischemia-caused细胞凋亡;(B)抑制瘢痕形成;(C)刺激血管生成和血管稳定;和(D)刺激tissue-intrinsic祖细胞的有丝分裂15,16]。

本地的整体效应,激活msc是帮助自己管理每个组织再生的天赋能力通过抑制疤痕形成的权宜之计的装置。现在明显的是,免疫系统造成组件,不仅防止损伤网站“外国入侵者”还加强与结缔组织的填写的权宜之计的方面导致疤痕。显然,在胚胎免疫系统尚未开发,无疤治疗是很正常的17]。同样,在新生儿中,无疤再生能力是巨大的。动物也会更大,随着年龄的增长,血管密度在不同组织和组织再生,减少甚至修复,成为在逻辑上不同(18]。msc的临床疗效的关键在于每一个活组织移交。这意味着细胞和细胞外基质(ECM)组件失效,取而代之的是类似的组件。天生的再生能力的组织与营业额动态。例如,骨再吸收的事实和捏造耦合细胞机制允许骨折愈合速度直接与自然有关,与年龄相关的制造比吸收,也就是说,快速治疗年轻成长主题和非常缓慢的治疗在老年骨质疏松性科目(19,20.]。这就引发了另一个问题:是否这是一个年轻的微环境(即。,molecular) that controls turnover/repair or whether it is the cells themselves that provide the dynamic queuing.

如果msc,因地制宜组织再生的经理,他们的存在,他们的数量、他们的适当的激活,协调和动态函数可以对损伤和疾病进展产生深远的影响。msc的药用活性,因此,依赖方面的管理组织和损伤或疾病的网站对内源性或体内的治疗能力提供msc。这个推断msc是本质上的治疗,其治疗效果完全取决于“,,,”如何交付或在网站的伤害,疾病,或再生。

3所示。当

网站的任何组织损伤,大或小,立即触发洗澡网站服务的急性炎症反应和分子细胞抵御有毒生物分子或外国入侵。这种急性炎症也符合条件的网站要么再生,修复或疤痕。msc的存在后,这个初始冲洗受伤的网站会抑制免疫质问细胞的侵入,进一步保护网站支付的代理可能有毒的居民组织细胞。msc激活函数抑制结缔组织细胞排出大量的胶原蛋白和其他组件函数作为土壤和疤痕的床上。因此,在损伤的早期反应,足够数量的msc自然可以保护损伤领域从退化事件和允许启动再生修复。在这方面,在老龄化的个体数量与降低的msc、疤痕会更突出。

鉴于上述逻辑,“当”交付msc是主要的急性炎症平息之后,在受伤后相对较早的事件。这可能是在48小时后急性心肌梗塞或中风后第七天,观察到在临床前动物模型(14- - - - - -19]。如果是慢性损伤或疾病状态,MSC的多个报告,说连续4周每周两次(奥西里斯疗法,Inc .,协议为克罗恩病),预测多个事件和一个扩展MSC暴露的持续时间。在极端情况下这样的严重疤痕组织,如观察慢性阻塞性肺病或慢性哮喘患者(21),多重曝光适当间隔的需要从一个另一个。

疤痕组织的问题相当复杂,主体的年龄和健康状况是至关重要的。疤痕是一个生活巨大的ECM及其维护细胞组成的组织。假设是伤疤,说在肺,移交。如果msc确实函数,抑制疤痕的形成或抑制瘢痕形成的入口或开发细胞,然后msc必须驻留在网站相当大的疤痕或出现在关键的时间长度间隔抑制瘢痕形成或扩张,同时提供折磨组织再生的微环境本身。哮喘动物模型,多重曝光msc需要增强其最终消除疤痕营业额和(21]。

4所示。循环或动员msc

最好的数据表明,msc不循环(22,23]。实际上,当msc被注入到一只手臂静脉系统,几个msc可以检测好后注入血液中其他的手臂,但此后[22]。重要的是要理解,如果1亿MSC慢慢地注入到成人的血液(即使这些MSC流传这是不可能的),血液细胞的数量如此庞大的过剩,甚至几乎无法检测到一个MSC cell-sorting或集落形成(MSC粘附文化菜肴最佳镀介质)(24]。

这也引出了一个问题,如果受伤的msc可以动员网站。整个“动员”的概念源于一种误解和错误的用词在血液学。电话是普遍接受的作用药物G -或gm - csf作为“动员”,因为大量的造血祖细胞能被探测到的外周血样本(25,26]。这些药物引起大规模的骨髓细胞增殖和后代变得如此密集,他们将通过正弦曲线进入血液。这是一个细胞拥挤事件不是特异性动员。同样,如果生长在低氧的啮齿动物,msc可以在血液循环中找到符合HIF-1血浓度的增加α(27]。我相信循环msc存在血管缝的优惠和释放对基板安克雷奇不是因为HIF-1α导致细胞的动员。

最近的报告,没有循环msc可以在各种慢性疾病患者中发现,但可以发现多个新鲜骨折患者并不证明概念,msc可以流通,可以动员(24]。慢性疾病患者的血液样本中不含msc因为慢性疾病的起始早已过去了,微观“受伤”来维持一种慢性病是未知的和困难的。此外,镀cell-sort或殖民地方案的敏感性检测msc太低,如果确实,他们动员和循环。再次强调,外膜细胞释放的范围在基板损伤或炎症成为获得理学硕士学位,都是移动和它可以扫到血液中。需要更多的基本信息,理解不了这些事件原位之前我们丢弃的msc可以调动或循环。数据涉及SDF-1(下面讨论)可以用来认为msc是能动的,码头在特定区域的血管树。

5。在哪里

msc函数在网站的血管损伤或炎症。这就是他们需要交付。这可以通过系统交付,但很明显,这些外生msc是脆弱的,可以消除几乎立即进入血液(28]。同样,他们可以在肺和肝脏(不可逆转地提出29日),因此没有达到组织的目标。因此,外源介绍了msc在体内能产生深远影响的能力达到网站近期或当前损伤或炎症。这个问题的”,“注入msc被精巧地记载了林等人介绍了msc到老鼠通过颈动脉削减使用导管主动脉弓和僵硬,因此,进入左心室和降主动脉的血流绕过至少有一个全身的肺和肝段(30.]。这些实验都是在一个一条腿的老鼠是辐照导致骨髓损伤luciferase-labeled MSC输液前4个小时。标准尾静脉输液使用一百万msc在左心室输液可以提供10倍少然而文档标记受伤的腿骨髓msc确实码头。

直接注射msc的滑膜关节,脊柱椎间盘或肌内也被应用于临床,明显的成功。最详细的研究了螺旋状导管进入一个心脏梗塞的(31日]。佩恩和他的同事们表明,梗塞的啮齿动物的心释放SDF-1如果外生msc(交付32,33)伤后48小时内msc将停靠在这个组织和保护心脏从随后的破坏性事件。重要的是,如果msc系统介绍了7天,SDF-1不再分泌,msc不会码头。此外,通过使用一个质粒SDF-1和交付受损的心脏,将作为一个强大的化学引诱物产生的SDF-1随后msc,大概从骨髓和其他仓库,吸引他们受伤的组织和协助保护和恢复的心脏组织34,35]。持续分泌SDF-1还持有承诺治疗患者慢性心脏问题,是当前临床试验(的一部分http://www.juventasinc.com/index.html)。

最后,尽管系统性和msc的直接注射到组织正在使用,msc的引入到腹腔从未正确评估,尤其是对克罗恩病、炎症性肠病,或腹部疾病。因为这个腔淋巴树是如此突出,人们很容易认为msc如果引入这棵树可能非常有效。同样地,将这棵树是一个有用的系统性引进外源性msc港口吗?

必须强调,没有定量信息,阐述了“停靠”msc的数量与一个特定的治疗结果。msc的初始静脉注射剂量非常大rodent-disease模型和在临床试验1 - 5百万msc /公斤标准剂量。此外,尽管曾对接策略,对接的效率和效能的msc难以量化和几乎不可能与综合治疗的结果。如上推断,如果msc必须停靠在受损的心脏组织和服务淋巴树,msc的对接的效率和效力的问题变得更加困难。

6。如何

虽然现在临床试验在玩msc大多是静脉注射,肌肉,和滑膜关节,还有其他路线的政府正在探索。螺旋状导管被用来增加针路径(创建局部损伤的增加)和最大化保留msc的心脏因此msc折磨心脏组织msc不仅码头的地方,在这个新受伤的组织,但也溢出到循环(36,37]。这可能泄漏允许msc码头在淋巴系统,服务心脏可能会影响当地的免疫系统(我的猜测)。

一个很不寻常的,但潜在的重要交付路线已经发表,表明上窦可能是一个完美的路由到大脑。目前,鞘内管理msc被用于女士或ALS患者。细胞或药物如胰岛素传递到上层鼻窦被液体流流从感官的嗅觉神经轴突到细胞外液,课程通过大脑中由前往后(38,39]。这也可能是一个更逻辑通路对患有帕金森氏病或接受治疗的细胞包括msc女士已经发表在啮齿动物(40]。

治疗效果通过msc是生产生物活性分子的光谱影响损伤部位的营养和免疫调节机制。问题是否出现,由顺德暴露msc特定代理在文化、旁分泌活动可以针对一个特定的治疗结果进行了优化。例如,预处理与干扰素- mscγ保护(41]对移植物抗宿主病(GVHD)。重要的是,MSC (unpretreated)挂载一个免疫调节袭击GVHD和两个MSC产品已被批准用于儿童steroid-refractory GVHD明显积极成果。将干扰素-γmsc预处理消除所有移植物抗宿主病?这是可疑的复杂性。然而,如果这样的预处理消除骨髓移植后移植物抗宿主病中占据相当大的比例,这可以挽救许多生命,降低医院的巨大成本。

最后,从培养,外生msc非常脆弱,容易进入血液的破坏(28]或通过直接注入组织;msc可能是首选的封装与随后的缓释给药途径。例如,一个小型私人公司在意大利被称为Lipogems(我目前咨询)有一个仪器治疗lipoaspirate并生成500微米聚合物与msc困在脂肪细胞(42]。这些聚合物引入文化不析出,但msc可以观察到爬出来到板后4 - 7天。这样的自体msc将出现在网站后受伤的急性炎症期的介绍然后可能是非常有效的。临床用于大便失禁、骨关节炎、肌肉拉伤等等报道是非常有效的。适当的双盲,安慰剂对照的临床试验应该很有趣这MSC缓慢释放和防护技术。

7所示。谁让治疗分子?

因为受伤的msc在网站功能用药物,它假定它们产生一系列的治疗活性分子。但是,不是吗?一个巧妙的实验已经完成了阿多尼斯汉志,医学博士和他的同事们(43)(汉志et al .,个人通信)。尿失禁模型生成在啮齿动物中放置一个气球在动物的阴道。尿道受伤导致漏尿,可以定量访问leak-point压力。如果人类的介绍了msc用荧光染料标记进入尿道,动物被第四天恢复正常。第一天,如果动物牺牲和尿道切割,激光捕获显微包含荧光标记的msc可以分离组织和组织坐落在标记hMSCs旁边。在一个单独的动物受伤,受伤的组织,从未接触可以孤立hMSCs激光捕获技术。核糖核酸芯片使用纯化从这些激光捕获样本表明,RNA hMSCs制造许多不同的分子比他们最初的培养皿中,他们扩大和孤立。更有趣的是受伤组织坐落在hMSC制造超过90种不同的分子比受伤组织hMSC从未暴露。通过使用啮齿动物特定RNA RNA芯片,芯片和人类特定的问题可以在一个时间点问:是谁让治疗相关分子啮齿动物宿主组织或hMSC吗?更详细的时间分析不仅需要回答这个问题,但建立hMSC之间的动态交互和受伤的组织。 Having stated this question related to the source of secretion of the therapeutic molecules, the introduction of MSCs acts to inhibit scarring and stimulate新创再生(15,16]。

回顾上面的原因是强调新兴主题msc似乎帮助最大化其宿主组织内在再生能力。管理本地的免疫细胞和组织特定的祖细胞似乎是通过很少,局部位置,短暂的msc。这种与生俱来的几乎每一个宿主组织再生能力从来没有妥善管理的除外,也许,在整形外科骨的有力的再生和修复能力(也许通过当地msc)是由骨科医师管理界面。

明天的药可能是骨髓间充质优化管理身体的非常强大的和不断变化的内在再生潜力。

利益冲突

作者宣称,凯斯西储大学接收来自奥西里斯版税疗法其中一些与他盖奥西里斯疗法的形成和专利转让的大学。

确认

作者感谢NIH和l . David e .弗吉尼亚州鲍德温基金的慷慨支持。作者感谢马克Pittenger他深思熟虑的评论,来改善。

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版权

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