文摘
干细胞疗法对肾损伤一直前进。据报道,许多试验肾再生在许多类型的肾损伤模型是有效的。关于治疗机制,相信干细胞有助于通过不仅直接使再生干细胞分化在受伤的空间但也通过分泌间接影响因素从干细胞。肾由细胞直接分化干细胞已经被报道。他们区分肾细胞组成和功能。然而,关于肾再生,讨论干细胞分泌多种生长因子,细胞因子、趋化因子通过旁分泌或自分泌方式,防止肾损伤,太。此外,据报道,干细胞有能力与附近的细胞通过microvesicle-related RNA和蛋白质。综合起来从许多报道,许多来自干细胞分泌因子需要肾再生管弦乐与和谐。在本文中,我们专注于干细胞和再生和见解的影响因素从干细胞。
1。介绍
肾衰竭是一个主要的医疗保健问题。虽然医学迅速发展,几乎没有有效的治疗方法来拯救肾损伤或激活肾脏再生。最近,干细胞疗法提出了对不同种类的器官再生失败,如心血管疾病(1),神经退行性疾病(2),和肾脏疾病(3]。肾脏,据报道,许多干细胞疗法是有效的在各种肾损伤模型和疗法治疗肾损伤(预计将是有用的4]。
然而,遏制cell-induced再生的机制仍存在争议。在这些机制,成熟的干细胞/祖细胞直接分化为肾细胞已报告作为直接的治疗机制(5]。最近,许多报道显示,营养因素从干细胞可能是肾脏再生的重要贡献者(6,7]。在这些报告中,有不同种类的干细胞来源,如骨骨髓来源间充质干细胞、脂肪间充质干细胞,和成人肾脏干细胞/祖细胞。据报道,这些分泌因素调节细胞增殖,细胞迁移,细胞分化,免疫系统以及信息交互的情况下受伤的空间(8]。
在肾损伤,急性肾损伤(AKI)是发生在2 - 5%的住院患者(9]。阿基源于不同的因素,如毒素和肾缺血10]。某些情况下AKI的可逆的和受伤的小管的恢复需要替换受伤的管状上皮细胞(11]。细胞来源的替代受伤的小管一直存有争议。最近,汉弗莱斯等人报道,大多数缺血性肾小管损伤后修复的主要机制是幸存的管状上皮细胞(12]。此外,Kusaba等人报道,完全分化的肾上皮细胞修复受伤的近端小管(13]。他们建议幸存的终末分化管状上皮细胞去分化、增殖、迁移,替换受伤的小管(13]。这些报告暗示干细胞如间充质干细胞(MSC)和成人肾脏干细胞/祖细胞不主要替代受伤的小管细胞来源。和这些报告的可能性的干细胞再生的作用可能造成的间接机制从这些细胞通过分泌的因素。这些因素可能会激活再生过程,例如,通过调节细胞增殖、管状细胞去分化,细胞迁移和环境条件,如炎症。实际上,干细胞已报告分泌各种营养因素和激活再生(14]。虽然详细机制仍然是不确定的,它可能会打开新的策略来治疗阿基或其他肾损伤如果我们能阐明间接治疗机制的详细机制通过从干细胞和营养因素转化为临床药物治疗。
在本综述中,我们专注于治疗的最新进展与营养因素从这些干细胞有关。
2。间充质干细胞
msc可以建立从成人组织包括骨髓、脂肪组织,滑膜组织,肝、肺、脐带、胎盘、羊水和结缔组织(15]。msc是未分化的成熟细胞,可以分化成mesenchymal-derived组织,如骨骼、肌肉、脂肪、和其他结缔组织(15]。msc还能够迁移到受损,受伤的空间和分泌多种因素可影响细胞特点及变化情况,从而导致组织修复和再生。
msc移植已被报道为多种保护肾损伤模型,不仅包括阿基模型如肾脏缺血/再灌注损伤模型、顺铂损伤模型中,甘油损伤模型,mesangioproliferative肾小球肾炎模型(16- - - - - -19]但还CKD模型如5/6肾切除术模型,1型糖尿病模型,单侧输尿管梗阻(UUO)模型(20.- - - - - -22]。
关于间接替代受伤的小管,营养因素从msc已报告预防肾损伤。人类脂肪msc足突细胞凋亡抑制和伤害高葡萄糖主要通过营养因素(23]。骨髓衍生msc免受缺血性急性肾损伤通过营养因素(6]。骨髓msc保护肾脏来自有毒伤有限的细胞凋亡和营养因素增强内生扩散管状细胞(7]。这些报告表明,有各种各样的因素和治疗机制通过营养因素。干细胞,msc,可能激活肾残余细胞再生中多种肾脏疾病。罗塔等人报道,人类羊水干细胞改善cisplatin-induced肾损伤和效果是通过当地的旁分泌调节包括白细胞介素- 6 (il - 6), VEGF, SDF-1, igf - 1 (24]。因为不同类型的干细胞分泌特定和不同集中因素,阐明每一个似乎很重要的干细胞再生的贡献。这些报告还表明,细胞移植的干细胞本身没有必要和干细胞有间接治疗机制通过分泌的因素。
另一方面,有一些报告,关注文化上层清液,从干细胞。据报道使用培养系统,抗炎因子HGF和anti-fibrotic因子TSG-6 msc改善albumin-induced管炎症和纤维化(25]。低血清培养的脂肪组织中基质细胞改善安琪和效果主要是由HGF诱导这些细胞(26]。此外,人类胚胎MSC-derived条件培养液可以在5/6救援肾功能nephrectomy-induced慢性肾病模型(27]。这些报告关注的重要性不同种类的营养因素的组合得到更有效的治疗效果。每个因素来自于肾再生msc是有效的。然而,从msc分泌的因素是不同的,肾脏疾病的工作效果是不同的,太。因此,它应该是有文化上层清液从干细胞可能是肾再生的最佳条件,因为营养因素从msc分泌管弦乐。
从msc MVs renoprotective已报告。人类MVs源自人类的msc可以刺激细胞增殖和抑制细胞凋亡在体外和激活恢复glycerol-induced AKI体内小鼠模型(28]。这些影响与核糖核酸酶治疗逆转,表明MVs穿梭mRNA renoprotection的主要贡献者。有趣的是,他们在报告中暗示,MVs从干细胞有可能诱发去分化成熟的细胞有助于对损伤组织修复。此外,据报道,成人MSCs-derived MVs不仅可以防止缺血再灌注(I / R),诱导阿基也CKD [29日]。这些因素可能会打开新的策略来治疗肾损伤。综上所述,msc的贡献不仅直接分化肾脏,也间接供应营养因素(图1)。
3所示。成人肾脏干细胞/祖细胞
成人肾脏干细胞从一些研究小组已确定在不同的技术4)(表1)。这些组织还报道说,政府的成年肾脏干细胞导致肾再生。这些报告尤其是专注于直接治疗机制通过替换受伤的小管,很少有报道表明从这些细胞通过分泌因素间接治疗效果。
赫斯特33342年最初是用于HSC的隔离。同样,SP细胞已经独立于其他器官包括肾脏(30.,31日]。这些细胞multilineage能力和激活肾再生的能力31日]。SP细胞政府为肾损伤模型,如cisplatin-induced阿基,阿霉素肾病,和慢性肾病模型,揭示为肾脏再生是有效的。此外,这些影响似乎主要是诱导从SP细胞通过旁分泌的影响,因为很少有细胞注入到受伤的地方(32]。
其他成人肾脏干细胞分离与制造商Sca1+细胞(33]。当他们这些细胞直接注入肾实质,它们分化成管状表型和可能导致肾脏再生33]。另一组孤立kidney-derived干细胞线被任命为多功能肾祖细胞(MRPC) [34]。他们孤立MRPC使用特定细胞培养条件类似用于骨髓衍生的文化多功能成年祖细胞。这些细胞纺锤状形态,具有自我更新能力(34]。他们也有能力分化成三个生殖细胞的细胞层。当他们这些细胞注入肾损伤模型,他们分化为肾小管34]。另一组报道成人肾脏干细胞/ progenitor-like细胞通过检测细胞慢骑自行车占干细胞字符使用DNA与BrdU标记(35]。他们给这个细胞slow-cycling label-retaining细胞(荣誉奖)。领头被确定在肾小管细胞,乳头和肾胶囊。有趣的是,所有的管状细胞有可能成为领头和肾损伤后增殖,表明分化管状细胞去分化和有更多的肾损伤发生时不成熟的角色。结果表明,领头通过分泌调节因素至少在某种程度上。另一组是133年报道,CD+CD24+成人肾脏干细胞定位在肾小球囊36),他们最近在管状室(确定37]。他们两人都是CD133阳性,CD24,和我们,但有一些这些细胞对治疗效果之间的差异。管状成人肾干细胞/祖细胞(ARPCs)据报道促进幸存的管状细胞的增殖和抑制cisplatin-induced凋亡[38]。这些再生效应使得ARCs-secreted inhibin-A和decorin mRNA (38]。有趣的是,这种保护性的信使rna被MVs穿梭。和转录MVs不同于msc。这些结果表明,通过分泌因素之间可能会有不同的角色成人肾脏干细胞和msc。Bussolati等人也发现祖细胞内髓乳头地区(39他们表明,CD133+肾髓质细胞具有较高的区分能力和stemcellness标记而CD133+从近端小管细胞。当他们评估CD133的注入+从人类肾细胞内髓质glyceol-induced急性肾小管损伤模型的模型,他们发现肾功能的恢复和这些影响是通过介导的肾小管细胞坏死和刺激居民的预防细胞增殖和生存这是类似于msc (40]。有趣的是,他们比较疗效msc和显示肾祖细胞显示高肾本地化。此外,他们还透露肾祖细胞分泌因素之间的差异和msc。肾祖细胞显示更高的plated-derived表达生长因子(PDGF)、bFGF、白血病抑制因子和肿瘤坏死因子α而msc。综上所述,肾脏干细胞和msc分泌不同的营养因素,激活肾再生在一起。与此同时,有重要的和CD133之间的显著差异+肾祖细胞从不同段,肾小球囊,S3段近端小管和髓内乳头。这些差异可能会发生从不同领域和环境的这些细胞。他们可能会有不同的角色对肾再生和影响应该从这些细胞,诱导通过营养因素至少在某种程度上。
我们组之前建立一个成年人肾脏干细胞/祖细胞系细胞(KS)从成年大鼠肾脏41]。我们孤立肾元分为段和讲究的。我们可以从单细胞分离高度增殖的细胞的S3段。KS细胞显示鹅卵石外观和表达不仅成熟的管状标记,比如水通道蛋白(AQP) 1、2和氯化钠运输车(NaCl-tr),但还未成熟的细胞标记与肾相关开发,如配对方框2 (Pax-2) WT-1,神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)。体外,KS细胞具有自我更新能力并能分化成成熟的管状细胞由AQP-1定义的,2表达式。当我们KS细胞注入阿基模型,KS细胞分化和取代肾由细胞在肾受伤41]。我们也建议的可能性,KS细胞可以通过间接导致再生机制从KS细胞通过分泌因素(42]。
4所示。肾再生的营养因素
关于营养因素从msc,据报道分泌多种因素如胶质瘤、EGF, igf - 1, FGF2, VEGF, BMP-7, TGF-b1, il - 6、il - 10, PGE2、粒细胞集落刺激因子(g - csf)和巨噬细胞集落刺激因子(csf) [6,8,43,44]。MSC-derived BMP-7改善糖尿病肾小球纤维化通过抑制TGF-b信号(45]。msc改善足细胞损伤和蛋白尿在1型糖尿病肾病大鼠模型通过BMP-7 msc (46]。HGF的msc改善DN通过抑制单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)表达式47]。msc以来报道为不同的器官和激活再生主要来自骨髓msc移植后肾损伤,msc应该最重要的一个肾再生干细胞。
营养因素,如生长因子、细胞因子和趋化因子扮演重要角色对很多生物功能如细胞生长、迁移、分化、细胞凋亡、炎症、部门和信号(8)(表2)。最近,一直提倡使用营养因素刺激肾脏再生(48- - - - - -50]。生长因子注射对肾损伤的报告。米勒等人首次报道,肝细胞生长因子(HGF)对急性缺血肾损伤刺激政府肾功能的恢复和再生的近端小管上皮细胞(49]。此外,他们报告说,EGF-like生长因子(EGF)和胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)政府对急性缺血肾损伤激活肾再生(49]。众所周知,HGF刺激多种上皮细胞的细胞增殖,抑制炎症和纤维化通过同源受体HGFR / c-Met [50]。igf - 1、EGF对肾近端小管促有丝分裂的。另一个因素,基本成纤维细胞生长因子(bFGF)表达在肾损伤(51]。最近的报告显示bFGF可以减少功能性和结构性破坏在慢性肾脏疾病(CKD)大鼠模型52]。bFGF抑制细胞凋亡、激活上皮凝结和调节要肿瘤1 (WT-1)合成[53,54]。此外,FGF可以激活肾细胞和细胞增殖调控MSC分化(55]。血管内皮生长因子(VEGF)是重要因素的保护作用msc使用廉价的小干扰rna (VEGF的16]。人类骨髓来源MSC-CM抑制cisplatin-induced管状上皮细胞死亡和减少这些影响抗vegf抗体(56),这表明VEGF对肾脏保护毒性损伤的影响。VEGF调节不同种类的细胞的生存和扩散尤其是对内皮细胞和矩阵重构也很重要,单核细胞趋化作用,粘附分子的表达相关。成骨protein-7 (BMP7)抑制转化生长因子b (TGF-b)诱导纤维化,减少炎症相关的细胞因子,减少上皮管状细胞和足细胞凋亡而TGF-b和前列腺素E2 (PGE2)抑制炎症通过抑制淋巴细胞激活(25,26]。最近的报告表明,基质细胞衍生因子1 (SDF-1)保护管状上皮细胞对肾缺血再灌注损伤(57]。
除了可溶性因子如生长因子、细胞因子、趋化因子、微泡(MVs)最近说,信息交流的方式58]。MVs释放不同类型的细胞(59]。MVs与邻近细胞信使rna, microrna的蛋白质,转移表面受体,和表面配体(59]。最近,MVs穿梭RNA从干细胞已报告renoprotective [39]。此外,小分子核糖核酸主要是作为肾脏疾病的新方法。据报道他们肾脏发展有重要的作用,疾病,和再生60]。需要详细的机制之间的相互作用为肾再生干细胞和微rna。
据报道,这些营养因素等干细胞分泌msc和成人肾脏干细胞/祖细胞。综上所述,营养因素从干细胞应该导致肾损伤和再生这些效应可能被各种因素诱导管弦乐自干细胞分泌的各种因素。干细胞可能导致肾再生不仅通过直接分化成成熟的肾细胞还分泌的保护性因素。
5。结论
综述论文,我们专注为再生通过干细胞治疗的贡献不仅直接从干细胞分化细胞受伤但也间接再生干细胞残余细胞的营养因素。虽然细节运动仍在探索,解决这种机制是非常重要的。阐明机制,干细胞疗法的临床使用。现在很少有临床药物肾损伤。有很多营养因素可以刺激肾脏再生,如胶质瘤、EGF和igf - 1。应该有其他未知因素可以renoprotective。除了溶性因素,如生长因子,microvesicle-related介质包括mRNA, microrna的,和蛋白质应该是其它治疗因素。这些不同种类的营养因素可能导致肾脏的编排与和谐再生干细胞,因为每个因素的影响是不同的。它可能是有用的干细胞再生文化上层的肾损伤,因为它可以包含许多未知因素和可能被调整为光学条件再生。尽管仍有很多值得探索,我们可以打开肾脏疾病的新的治疗方法当我们可以阐明细节机制renoprotection与营养相关的因素。
利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。