文摘
由于其较低的自我修复能力,软骨缺陷而导致的关节损伤、老化,或骨关节炎,是最经常不可逆和关节疼痛和慢性残疾的主要原因。因此,近年来,研究人员和医生一直努力精心软骨修复干预患者患有软骨损伤。然而,当前的方法不完全恢复透明软骨和可能导致纤维或肥厚性软骨的幽灵。在下一年,新策略的开发利用成人干细胞,支架,补充培养基和/或文化的低氧张力应该提高neoformed软骨的质量。通过这些解决方案,一些最新的技术开始带来非常有前途的结果从创伤修复软骨损伤或chondropathies。本文讨论了当前知识的上下文中使用成人干细胞软骨组织工程和提供临床试验进展,以及在未来,特别是生物打印领域的干细胞。
1。软骨组织修复能力较低的
关节软骨是一种稳定的组织功能数十年来保持正常的关节运动成为可能。这是一个透明组织没有血液,淋巴或神经供应。它包含一个单一类型的细胞,称为软骨细胞(细胞密度:1500 - 2000 /毫米3),维护在一个丰富的结缔组织(图1)。这种高度水化细胞外基质(70 - 80%)由胶原纤维组成,主要是II型胶原、蛋白多糖聚合,主要aggrecan,附加在透明质酸的灯丝。胶原蛋白提供抗拉强度,而蛋白聚糖负责抗压强度。整个形成粘弹性结构适合软骨的两个函数:力量的吸收和分布和关节表面的滑动摩擦系数很低。因此,软骨保护软骨下骨作为润滑剂和减震器(1,2]。软骨细胞是负责这个矩阵的合成。事实上,这些细胞对生长因子,细胞因子,或联合加载,通过合成细胞外基质分子。相反,软骨细胞也可以表达酶如metalloproteases,有利于软骨营业额和更新。
在生活,关节软骨缺陷可能发生和形成软骨损坏或丢失。这些缺陷通常是由急性创伤引起的。生化变化由于年龄也可能刺激软骨基质的降解,导致骨关节炎等慢性疾病。这些缺陷通常是最不可逆转,因为关节软骨自我修复能力非常有限。这是部分由于其无血管。缺乏血液供应,一组复杂的生化发生为了修复失败的发生。此外,伤口愈合的透明软骨由密集的细胞外基质,阻止它损害软骨细胞的迁移3- - - - - -5]。然而,修复过程可能是由未分化的间充质干细胞(msc)骨髓组织的软骨下骨(6,7]。小全厚度缺陷可以通过形成透明软骨修复,而大骨软骨缺损只是修复疤痕组织的形成(纤维组织)或纤维软骨。这种纤维软骨组织涣散的组织含有大量的胶原蛋白类型。它展示下机械和生化特征相比正常透明关节软骨。纤维软骨的矩阵分解时间和加载,导致受伤的二次开发OA软骨。
因此,当损坏,软骨修复和再生是一个主要的挑战。目前,治疗如微裂缝,磨损,钻井,应用骨软骨移植和在某种程度上有助于减轻疼痛。然而,并发症和伤害是巨大的,在很大程度上是不令人满意的结果。在这种背景下,软骨再生医学发展自1987年以来,第一次移植自体软骨细胞(8]。最近,基于成人干细胞的细胞疗法已经出现。
2。自体软骨组织工程的细胞植入
软骨是一个有吸引力的候选人用于组织工程的疗法无血管的,因为这个组织修复能力有限。对软骨细胞移植,自体与同种异体的相关策略是首选的,因为风险策略,引发免疫应答或转移等疾病。自体软骨细胞移植(ACI)过程发生在三个阶段(图2)。首先,软骨细胞提取arthroscopically从病人的健康的关节软骨(nonload-bearing面积intercondylar切口或上级的山脊股骨髁部)。然后,软骨细胞扩张在体外大概四到六周的时间。最后,一旦取得了足够数量的细胞,培养的病人接受第二次手术和放大软骨细胞应用于受损区域。这些移植细胞生长在他们的新环境,形成新的关节软骨(9]。
使用自体软骨细胞移植可能代表一种很有前途的技术在骨科研究软骨修复。然而,我们和其他调查人员证实,在单层软骨细胞的扩张在体外,这个细胞的人口失去表型,由II型胶原蛋白生产开关(典型的透明软骨)向类型我和III(典型的纤维软骨)[10- - - - - -12]。这些表型变化的结果是细胞外基质的生产与低等的生物力学特性。此外,能力有限的捐助网站提供大量的软骨细胞,以及供体发病率,是自体软骨细胞的主要障碍。因此,使用干细胞,如间充质干细胞(msc),可能是首选。msc可以相对容易收获和使用它们的程序比关节软骨微创或破坏性的收获过程。
3所示。来源的间充质干细胞软骨工程
间充质干细胞(msc)一直被视为下一个主要发展软骨的修复和再生。他们被认为是一个适当的候选人由于一些具体特征(chondrogenic固有属性,简单的可用性,和细胞归巢潜力)。然而,他们的使用仍然是有限的,只有16%的报道细胞疗法使用msc软骨修复程序,剩下的软骨细胞(13]。
3.1。骨髓msc
msc, nonhematopoietic细胞最初来源于骨髓组织。在60年代,科学家发现,骨髓细胞能够产生软骨和骨突组织在活的有机体内(14),但他们无法确定细胞负责这个属性。然后,人口成纤维细胞的分离和描述为细胞相当于chondrogenic骨髓组织的和成骨特性。最初被称为集落形成单位成纤维细胞,这些细胞是现在所谓的间充质干细胞(msc)。
msc具有两个重要的特性,长期自我更新能力和分化的能力在多个细胞谱系,如骨,软骨,脂肪细胞。尽管他们有限的数字骨髓抽出物(在整个骨髓msc的频率只是成熟的成年人的范围从1 100年在50 000到1 000个细胞,对应的收益率几百骨髓msc /毫升),间充质干细胞通过标准的文化技术很容易扩展。培养后,他们认为一个细长的形状的形态。MSC主要文化被报道是异构的,包含多个殖民地与各种分化能力:近三分之一的这些殖民地成骨的脂肪形成的,和chondrogenic分化潜力,而另三分之二展览bipotent或单能性的分化成成骨的能力/ chondrogenic和脂肪形成的血统,分别为(15]。
3.2。其他msc的来源
除了骨髓,多种组织已报告含有msc。这些包括脂肪组织,骨小梁、骨膜、滑膜,骨骼肌,以及牙齿和脐带(16]。此外,一些研究人员特别注意滑膜作为强有力的来源的干细胞具有良好chondrogenic潜力。
与骨髓msc、脂肪msc可以用最小的发病率和大量孤立的不适(17,18]。msc在脂肪组织的频率是1的顺序在100个细胞,大约500倍以上,在骨髓中发现(19]。针对这些实际的优势,msc从脂肪组织可以被视为一种替代选择骨髓msc在软骨细胞再生策略。
msc来自滑液膜还具有multilineage潜力。可以刺激这些细胞进行软骨形成在体外与适当的诱导物。一项由Shirasawa et al。20.]表明,人类synovial-derived细胞chondrogenic潜力大于骨髓msc、脂肪msc、骨膜或肌源性细胞相同的病人。此外,同一个作者的后续研究表明synovial-derived msc产生软骨始终高于骨髓msc来自同一患者(21]。
根据他们的可用性,msc骨骼肌也有吸引力的来源的细胞用于软骨组织工程,因为它是身体最大的器官,只有微创手术需要收获组织通过肌肉活检。肌肉已经进行了广泛的调查作为孤立的潜在来源的多能干细胞可以分化成各种血统,包括肌原性的、造血和成骨的(22,23]。关于chondrogenic分化,据报道,使用小鼠肌源性干细胞移植修复关节缺陷提高了治疗的缺陷,通过诱导透明软骨的形成效率相当于软骨细胞移植(24- - - - - -26]。
最后,另一个有前途的祖细胞来源是脐血(CB),即使它包含异构基质细胞的数量。然而,他们比骨髓msc描述成不成熟,因此在再生医学打开更大的潜力。一些亚临床或临床试验执行目前软骨治疗领域的(27]。然而,在子类脐CB祖细胞分类仍未完成,进一步的孤立特征的新的标记将帮助触发软骨形成的精确的人口。
4所示。对软骨形成差异化
修复或再生的软骨取决于几个参数。使用时,成人干细胞软骨形成触发事件的组合,包括适应缺氧环境和激活袜蛋白质的途径,促进细胞产生自己的软骨基质(II型胶原蛋白和aggrecan) [11]。在这一过程中营养因素也是重要的。其中,转化生长因子β成员广泛应用根据他们的完善作用,促进软骨标记MSC。然而,很可能他们的行为由一个特定的和顺序描述最近的一项研究中,使用了一个microrna的调节早期软骨形成(28,29日]。也因此,microrna的角色出现在软骨形成至关重要,其说明将软骨形成过程中更准确的信息。最后,终端分化是通过机械负荷以及流体压力,能激活Sox-9通路,因此软骨形成(30.]。
5。培养基
成体干细胞的分化为不同的细胞类型,特别是产生软骨组织,是依赖于当地的微环境,生长因子,细胞外基质(31日,32]。
细胞培养赋予一个高度控制的人工环境对细胞可以极大地修改他们的行为。经典,扩张协议使用一个基本媒介,如杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM),含10%胎牛血清,保持在控制37°C的气氛中5%的有限公司2和周围的氧气(~ 20%)。把这个代表基线条件,之前已有无数人尝试修改培养条件以保持更多的茎状的自然产生的细胞或支持chondrogenic分化。
的定义中在体外软骨形成的msc首次报道,1998年,约翰斯通et al .,与TGF - micromass文化使用β和地塞米松32]。最近,在含有地塞米松诱导培养基中培养的msc的必要性chondrogenic分化(33),属于TGF -添加生长因子β总科构成chondrogenic凝结(最早的信号34据报道。因此,媒介是经常与TGF -补充β超家族成员。
TGF -β1是一个重要的生长因子在组织工程软骨修复。它已被证明能够促进软骨细胞增殖和分化,两者都是重要的功能有效的软骨再生(35]。TGF -β也是一个强有力的干细胞chondrogenic分化诱导物,有利于msc形成异位软骨的分化在活的有机体内。补充TGF -β1可以启动和促进synovium-derived干细胞软骨形成,但TGF -β1不足以完全这些细胞的分化为软骨细胞。在肌肉干细胞,我们组也证实了TGF - - -的重要性β1不仅在提高软骨形成,而且在维护chondrogenic表型。在这些干细胞,我们表明,TGF -β1提高笑料沉积、aggrecan和II型胶原蛋白合成。此外,I型和X型胶原合成被抑制,尤其是CD56−细胞,这表明软骨细胞没有演示显著肥大。这些数据进一步抑制核蛋白质绑定支持的活动序列TGF - Cbfa1共识β1-treated肌肉干细胞,这可以解释TGF -β类型的差别1-induced对这些我和X型胶原蛋白表达26]。TGF -β1也已被证明能够抑制终端软骨细胞的分化36,37]。
然而,发现关于TGF -β1对msc的影响仍然是争议和强调其对成骨细胞的影响或chondrogenic msc分化取决于文化条件和剂量使用。在体外实验证明,其使用可能会导致肥厚性分化,随后形成的透明软骨组织而不是不足(38,39]。此外,高剂量的TGF -β1通过关节内注射是诱发炎症细胞的趋化和激活,导致软骨缺陷特征如纤维化和骨赘形成(35]。因此,很明显,TGF -β1应该以受控的方式管理的不利影响降到最低。
其他生长因子已知影响软骨细胞的合成代谢和分解代谢的过程。因此,许多这些生长因子用于软骨组织工程研究在体外促进chondrogenic表型,刺激细胞外基质的产生,促进软骨形成的msc。其中,TGFβ3刺激蛋白聚糖和胶原蛋白的合成矩阵组件(40在软骨形成,对于不同的步骤是必要的。它可能通过诱导表达Sry-related high-mobility-group box-9 (Sox-9) [41),进而调节aggrecan和II型胶原的表达,习第九类型和类型在软骨细胞分化。
此外,研究表明,增加骨形成蛋白(bmp)也增强了软骨形成和可用于软骨组织工程的发展战略。我国有多个重要作用在骨骼形成(35]。BMP-2 5和6维护和促进软骨细胞分化的后期,而不是开始成熟的42),而BMP-7(也称为成骨蛋白1,OP-1)促进软骨细胞增殖和抑制终端分化(43]。BMP-2也调节chondrogenic分化和成熟的间叶细胞祖细胞和刺激软骨细胞基质的合成组件,(44]。出于这个原因,BMP-2提出了作为软骨修复的工具和软骨形成的诱导物。
在人类间充质干细胞的培养,BMP-2以及BMP-9增加cartilage-specific蛋白质的合成35]。比较的能力BMP-2 BMP-4, BMP-6促进骨髓间充质干细胞向软骨细胞的分化显示BMP-2似乎是最有效的。然而,BMP-2下,间充质干细胞可能继续分化肥大和骨生成,以X型胶原蛋白和Runx2表达式。后来找到一个方法来减少这种不利影响是至关重要的发展一个有效的组织工程软骨修复的策略。一些研究者提出与TGF - cotreat细胞β和BMP-2。预处理TGF -β可以防止完全msc分化为成骨细胞(45]。尽管BMP-2诱导成骨的和chondrogenic表型在脂肪中提取干细胞,TGF -β1可以抑制BMP-2-induced分化成骨的血统,并结合生长因子治疗显示了协同效应cartilage-specific基因的表达和释放升高cartilage-specific ECM的蛋白质(46]。
GDF-5(生长分化把5)也被称为BMP-14或cartilage-derived形态蛋白(CDMP-1)也显示了一些刺激软骨基质合成的能力。它诱导间充质干细胞成软骨细胞的分化,促进增加呕吐和II型胶原蛋白颗粒的积累文化(47]。
其他细胞因子,如胰岛素样生长因子(IGF),或甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)一直尝试更好的干细胞分化,但它仍然是很难获得“在体外“MSC-based软骨形成比较本地软骨组织(32]。
6。生物材料和支架
就是明证之前的段落,生长因子诱导至关重要chondrogenic成体干细胞的分化。然而,促进文化的/维持软骨分化表型,另一个关键的要求是提供一个3 d微环境。事实上,研究表明几乎msc分化成软骨细胞谱系在2 d的文化系统。
最初的技术chondrogenic msc分化是micromass文化系统。这些细胞被放置在一个管和离心浓缩的聚合。到目前为止,这项技术还广泛用于评估chondrogenic msc的潜力在体外。msc在micromass II型胶原蛋白的表达增加,培养软骨细胞表型的一个标志,但他们也增加肥厚性标记物的表达,如X型胶原蛋白(32]。
应用软骨组织替代,大多数研究者首选移植的细胞与支架相结合。所以,在生物材料技术和支架发生一个巨大的扩张创造功能组织治疗骨关节炎软骨缺陷或更换。许多生物材料和支架正在开发,知识的影响关节软骨的解剖和结构复杂性。除了生物相容性和容纳细胞粘附、增殖,和矩阵合成、软骨再生的理想生物材料支架应该生物活性,仿生,可生物降解,和bioresponsive,提供信号时空控制对定义的刺激和反应选择性。
天然和合成支架已经开发出来。天然材料,如胶原蛋白、透明质酸、海藻酸,优势是生物可降解,容易和生物活性。对他们来说,合成材料,如聚乙二醇(PEG),聚乙醇酸(PGA),聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),或polylactide-co-glycolide (PLGA)、惰性和有很长的保质期。身体礼仪也可以轻易改变(孔隙度、降解时间…)9]。
7所示。临床试验
许多临床试验注册https://www.clinicaltrial.gov/关于应用干细胞再生软骨。大约40研究(1 - 3)阶段进展或完成全球(表1)。他们中的大多数旨在修复软骨缺损或治疗退行性损伤,膝盖,脚踝,或者臀部,由于骨关节炎。一个临床试验旨在植入部分喉。
不同的策略进行测试(图3)。最简单、最频繁的一个由关节内注射间充质干细胞,直接收集后(即,新鲜的非细胞培养和扩大),2 - 4周期间或之后放大和文化。另一个战略旨在将干细胞与支架植入。为此,不同的生物材料测试胶原羟基磷灰石支架,胶原蛋白支架,或脱细胞人类捐赠支架。三个来源的干细胞用于骨骨髓来源间充质干细胞,脂肪中提取干细胞和脐带血液间充质干细胞。
一些初步的结果已经出版和承诺。31岁的男性病人收到MSC /胶原凝胶在他的膝盖软骨缺陷回到正常生活七个月后植入和形成的透明软骨组织学部分已经观察到(48]。同样,Wakitani等人移植自体msc结合胶原凝胶为五个全厚度关节软骨缺损患者的髌股关节和观察到显著的改善患者的疼痛和行走能力移植后6个月。然而,移植一年后,修复组织的组织学检查一个病人显示缺陷是由纤维软骨的修复组织(49,50]。同一组也做一些尝试治疗骨关节炎的关节。在这些临床试验中,贴壁细胞从骨髓吸入物在胶原凝胶和移植到嵌入式的内侧股骨髁关节软骨缺损12例,而另一个12个科目作为控制游离。结果表明,虽然临床改善不显著不同,治疗组显示更好的关节镜和组织学分级评分(51]。在上述研究中,介绍了msc通过入侵方法(手术)到有缺陷的区域。有些作者试图引入细胞注射。使用这种方法,Centeno et al。52)应用文化扩大自体msc和移植的细胞通过一个46岁的OA患者关节内注射到膝盖。他们报告说,90%的病人的疼痛感降低了两年后注入。此外,Davatchi et al。53),Emadedin et al。54],奥罗斯科et al。55,56)使用这个策略将细胞引入到膝关节OA患者和报道策略作为一个鼓舞人心的方法。
8。陷阱和未来发展
尽管上述潜在的,有一些缺陷与MSC申请相关关节软骨再生。一是neoformed软骨的质量和机械性能,第二是解剖相关的制造3 d设计组织及其融入周围的本地联合组织。
8.1。改善软骨植入物的质量
质量在关节软骨移植后获得的干细胞是一个主要的问题。事实上,据报道,由msc移植到再生软骨的厚度太薄像成熟软骨(软骨缺陷57),和组织学检查病人显示缺陷的修复组织由纤维软骨的修复组织。恐惧也是骨化的软骨组织的风险(58- - - - - -61年]。临床应用的另一个主要限制的存在和生长因子在chondrogenic血清培养基诱导软骨细胞表型,提出了协议和成本原因重要伦理和监管问题。
当前的主要改进方法来区分干细胞成软骨细胞将开发文化条件需要血清和生长因子。一些调查人员,包括我们,利用低氧张力作为干细胞分化成软骨细胞的一个策略。这些研究表明,缺氧O (1 - 3%2)提高COL2A1和aggrecan表达,减少胶原蛋白的表达类型我和X [11]。有趣的是,3 d文化(海藻酸珠子)与低氧环境足以区分人类骨骨髓来源间充质干细胞成软骨细胞,在不添加任何生长因子(11]。
此外,基因治疗方法可能成为一个有前途的战略有效促进再生的软骨缺陷。MSC-based基因治疗为关节软骨修复提供了一些优势。使用这种方法,特定的基因可能在msc移植前的这些修改细胞到关节软骨缺损。这反过来又可以提高修复组织的结构特点形成的缺陷。此外,MSC-based基因治疗是一种适用的方法将基因互补机制的行动(即。、chondrogenic和增生性因素)为软骨缺损。在许多研究中,MSC-mediated基因传递已经申请软骨修复使用各种chondrogenic生长因子,如igf - 1、TGF -β1或BMP-2 [62年- - - - - -65年],BMP-4 [25),生长分化因子5 (66年]。
改善软骨工程的另一种方法是使用其他来源的干细胞。最近进化由诱导多能干细胞的研究潜力(万能)在软骨细胞分化。多能性和自我更新的细胞则类似于胚胎干细胞(ESCs)但不相关的伦理问题与牺牲一代的ESCs胚胎。最初的细胞则生成,在2006年,通过转导小鼠成纤维细胞与四个因素(原癌基因,Klf4 Oct3/4, Sox-2),称为重组因子(65年]。iPSC代以来大大提高效率的首次发现。血液细胞也可以转化为万能(67年),虽然与发电相关的效率低于万能成纤维细胞。当万能干细胞移植到免疫缺陷小鼠,畸胎瘤形成。有趣的是,透明软骨中含有畸胎瘤,确认有能力的细胞则分化成软骨细胞。各种方法已经开发万能干细胞向软骨细胞分化的诱导(68年]。作为一个整体,这些方法报告表明,合成细胞表达chondrocytic标记但很少显示合成细胞可以产生scaffold-free透明软骨。还有待证明,软骨细胞分化从人类细胞则绝对可以生成软骨作为原生组织具有相同特征。此外,使用万能干细胞与肿瘤形成的潜在风险。然而,几项研究已经植入人类iPSC-derived软骨细胞在免疫抑制大鼠(69年]。软骨成立于这些大鼠的关节软骨中创建的缺陷,没有任何畸胎瘤和肿瘤形成,这表明iPSC-derived软骨细胞是一种大有前途的移植的细胞来源。这种移植的疗效和安全性仍有待调查更多的免疫缺陷动物和大动物模型将允许更精确的评估细胞的修复能力。
8.2。提高解剖学及带状组织Neoformed软骨
在软骨组织工程方法的另一个挑战是梗塞部位植入物的生成模拟本地组织的结构,在解剖学上的几何图形和细胞分布(70年]。理想的植入组织整合与现有本地软骨和应该能够修复病变不同的大小和厚度。现有流程不能轻松地创建软骨应对这些标准,也就是说,所需的空间异构性问题和精确的解剖几何图形。三维生物打印应该在下一年解决这个困难。这种技术在于提供活细胞悬浮或凝胶作为墨水,在分层技术过程。它应该允许适当带细胞基质材料的定义和组织方式,在足够的数量和目标位置,在正确的环境中。最重要的挑战之一使用3 d打印技术的集成是组织工程血管网络,没有工程3 d组织或器官不能得到足够的营养物质或气体的再生(71年]。然而,软骨有一个相对简单的结构没有血管和神经,使软骨组织适合3 d生物打印。
喷墨打印(72年,73年),激光直写的细胞(74年- - - - - -76年],extrusion-based cell-laden水凝胶沉积(77年- - - - - -79年)是最广泛使用的技术在开发组织重建。用这些技术,细胞、支架和生长因子可以精确地沉积所需的二维(2 d)和三维(3 d)位置迅速。生物打印方法通常利用自然派生的水凝胶,如油墨构建组织由于其优越的生物相容性和低毒性的细胞。例如,胶原蛋白支架可以印刷在4°C和高温物理交联80年]。海藻酸(72年和纤维蛋白81年,82年)支架也可以打印细胞生成和使用。例如,软骨祖细胞封装在海藻酸钠通过pressure-assisted机器人生物打印系统和印刷后能够存活生物打印并与高层cartilage-associated基因表达进行分化。然而,一些细胞死亡可能由于机械刺激在生物打印(83年]。这些自然印刷支架力学性能有限,因为他们的性质,并与周围的本地组织集成的关键现象直接是非常困难的。因此,开发可打印的生物材料,能够同时聚合在印刷机械性能匹配本地组织,软骨组织工程是至关重要的。合成水凝胶可以适应。因此,制定从聚(乙二醇)(PEG)的小分子能够维持软骨细胞生存能力和诱导ECM沉积含有蛋白聚糖和II型胶原蛋白(84年,85年]。此外,聚乙二醇利用与人类软骨细胞(PEGDMA)也用于修复骨软骨缺损区在插头逐层组装利用3 d热inkjet-based生物打印/ biopolymerization方法。打印细胞的生存能力是在同时聚合比聚合后打印。有趣的是,印刷挂钩凝胶牢牢绑定到本地组织(86年]。尽管它能够控制支架的孔隙度,合成支架可能无法提供适当的环境密切相关的细胞由于疏水性聚合物性质。在这种情况下,混合使用合成聚合物和水凝胶支架材料也可能提供一个有利的环境内的水凝胶细胞生长并能拥有更充足的机械性能允许植入[承受荷载87年]。
9。结论
尽管最初视为一个组织结构简单、繁殖软骨的平衡结构相互作用已被证明是困难的。第一个临床试验使用自体软骨再生的软骨细胞移植软骨细胞显示主要的限制。在这种背景下,成人干细胞,尤其是msc、表现为更合适的候选细胞再生关节软骨的无法治愈的缺陷由于以下特点:chondrogenic固有属性,简单的可用性、细胞归巢的潜力,和免疫调节功能。然而,必须特别注意提高修理质量的组织干细胞移植后形成软骨缺损。必须开发有效的协议和最佳的生物材料,防止肥大软骨细胞由MSC分化有利于植入融入周围的联合组织。此外,生物打印技术,优势提供细胞,生长因子,和生物材料支架精确到所需的3 d位置,可能最终解决工程师软骨组织。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。