文摘
神经退化的总称是神经元的结构和功能的逐步丧失。无法治愈的神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)显示戏剧性的上升趋势,尤其是在先进的年龄组。然而,底层的机制尚未完全阐明,迄今为止没有生物标志物早期检测或有效治疗这些疾病的根本原因。此外,由于物种变异和动物模型之间的差异(例如,鼠标转基因和基因敲除模型)的神经退行性疾病,动物和细胞培养大量的争论集中在是否在人类疾病模型可以正确模型条件的病人。2006年,京都大学的山中首次展示了一种新颖的方法诱导多能干细胞的制备(万能),显示类似胚胎干细胞多能性潜力(ESCs)。目前,研究的细胞则是渗透疾病研究的许多领域。病人样本得出的万能干细胞可用于构建特定病人的疾病模型来阐明疾病的致病机制开发和测试新的治疗策略。因此,目前的研究将关注最新进展在iPSC建模的神经退行性疾病和小说发展的治疗选项。
1。介绍
人类胚胎干细胞(ESCs)未分化细胞来源于囊胚的内细胞团。ESCs具有无限增殖的能力没有分化和分化成所有embryo-derived细胞谱系的能力(1]。ESCs被广泛用于许多目的基因打靶、细胞治疗、组织修复、器官再生(2]。然而,ESCs的使用是受到重大障碍包括免疫排斥,不正确的组织再生,肿瘤形成,和伦理问题涉及人类胚胎的破坏(3,4]。最近,高桥和山中演示了一个万能的制备新方法,具有多能性的潜在的ESCs非常类似,通过重组小鼠成纤维细胞不成熟,多能状态retroviral-mediated介绍和超表达多能的转录因子(TFs) [5]。随后,高桥等人独立重组人类体细胞进入人类细胞则类似于人类的ESCs的形态、增殖,表面抗原、基因表达、多能特异性基因的表观遗传状态,和端粒酶活性6,7]。
万能的使用已渗透到许多领域疾病的研究。病人样本得出的万能干细胞可用于构建特定病人的疾病模型来阐明未知疾病的致病机制开发和测试新的治疗策略(8- - - - - -15]。
神经退化的总称是进步的神经元结构和功能丧失,包括神经元的死亡。无法治愈的神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)、额颞叶痴呆(FTD),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),帕金森病(PD),亨廷顿氏病(HD)和多发性硬化症(MS)已达到惊人的患病率(16]。尽管有很大的进步在理解障碍的病因,底层机制仍然是模糊的。此外,没有治疗根本原因的方法。尽管转基因和基因敲除模型神经退行性疾病的广泛使用,产生了重要的洞察一些疾病发生的分子机制,模型没有提供机会学习机制在人类神经元神经退化的风险。因此,它通常是相当困难的,甚至是不可能复制人类发病机制使用这种方法(17]。这个领域是人类特定疾病模型的缺乏阻碍了新的药物来控制这些疾病的发展。在过去的十年里,研究人员一直在干细胞和使用它们的前景感兴趣了解疾病的发病机制和促进新疗法的发展(18- - - - - -20.]。使用针对疾病的万能干细胞来自患者允许制备包含个人的遗传信息的神经元的病人。因此,目前的审查将关注最新进展的iPSC研究神经退行性疾病的建模和开发新的治疗选择。
2。传统方法建立干细胞
干细胞是大致分为ESCs,间充质干细胞(msc),则(21]。重组技术改变分化的体细胞(例如,皮肤成纤维细胞和血液淋巴细胞)到干细胞表观遗传修饰(5,6,22- - - - - -25]。直到最近,重置体细胞表观基因组的多能性状态是通过体细胞核移植(SCNT) [22),和信息融合(23)、治疗多能细胞的提取(24已定义的因素[],异位表达5,6)(表1)。
第一次成功克隆哺乳动物实验通过引入成人体细胞核卵母细胞(SCNT技术)产生可行的后代明显表明,卵母细胞的细胞质中必须包含足够的遗传信息重组核至少一些细胞类型(26]。然而,研究利用SCNT,或潜在的干细胞疗法适合人类患者,限制克隆效率低和观察实验动物发育异常在不同的发展阶段26,27]。此外,与推导相关的伦理问题,和工作,大量的人类卵母细胞进一步限制了应用程序的SCNT诊所(26]。建立细胞融合体细胞杂交的多能细胞各种起源已成功重组小鼠体细胞来源于或人类和生成的多能细胞(28,29日]。然而,该方法的效用是阻碍,因为合成细胞混合动力车是四倍体(23,29日),这可能会限制使用该方法的临床应用。此外,SCNT和细胞融合需要复杂混合物已知的和未定义的因素从卵母细胞或多能细胞触发重组,使机械的研究尤其具有挑战性(26- - - - - -28]。
孵化的可逆permeabilized提取游离细胞的多能细胞,如ESCs [24),胚胎生殖细胞(30.),或非洲爪蟾蜍卵母细胞(31日),也导致部分核重编程。重新编程细胞reexpress多能性标记和redifferentiate为多个血统(24,30.,31日]。与SCNT或细胞融合相比,这种方法并不在体细胞中引入ESC染色体。然而,方法是有限的,当应用于主细胞,自重新编程细胞恢复只有一些多能细胞属性(26]。此外,它已经表明,在某些情况下,不能排除这个可能性的报道reexpression pluripotency-associated基因是由于材料的多功能供者细胞(26]。
3所示。iPSC技术
新战略是证明了高桥等人,避免上述问题,在哺乳动物体细胞重编程是万能的异位表达多能TFsOct4(也称为Pou5f1),Sox2,Klf4,原癌基因(被称为OSKM)[5,54]。2007年,人类第一次由同一组的细胞则通过与病毒载体转导成人真皮成纤维细胞携带相同的TFs使用逆转录病毒系统(6]。以这种方式生成的细胞则分享植入前胚胎embryo-derived ESCs的主要属性,其中包括无限的自我更新和分化成细胞的潜力的三个胚芽层(5,6]。同年,玉等人也生成人类万能的因素Oct4,Sox2,Nanog,LIN28和一个慢病毒系统被用来重组人类体细胞多能干细胞,展览ecs的基本特征(7]。高桥和山中发现24基因作为候选因素在维护ESC扮演关键角色的身份,这是后来逆转录病毒转导Fbx15-receptor-fibroblasts,使用一个试验系统,诱导多能性状态能被抵抗G418 [5]。24候选人因素由逐步排除单一因素的数量逐渐减少,直到只剩下四个基因是充分必要诱导万能(5]。尽管细胞则在人类疾病研究的巨大潜力,仍有一些局限性在应用则在诊所。缓慢的重编程过程和重编程效率低阻碍这项技术的详细机械的研究和应用前景。在一开始,只有约0.1%至1%的体细胞变化在转录水平和经验最终成为多能干细胞的使用方法时,不涉及基因组整合(37]。
近年来,方法一直在不断地完善和优化来提高效率和增加的比率iPSC殖民地总殖民地(55,56]。然而,该方法采用原始4 TFs [5,6依然是首选。的方法,探索促进临床相关iPSC基因传递包括质粒(57],piggyBac向量[58],minicircle向量(59]。尽管iPSC重组方法通过病毒载体显示了相对较高的重组效率比病毒的交付,基因组变异可能是通过整合其他基因序列,从而提高安全问题(38]。此外,原癌基因是一种癌基因,这增加了肿瘤形成的风险39]。最近的研究已经成功地生成transgene-free和使用蛋白质转导基因完美的万能32,33),nonintegrating仙台病毒等病毒载体(60),游离向量(61年),修改mRNA转录的转染62年),和小分子34- - - - - -36)(图1)。腺病毒、仙台病毒转导技术避免外源性DNA整合到宿主基因组,是高效的,但有一种倾向细胞携带病毒基因组。因此,与传统的病毒方法相比,病毒的方法可用于生成合格则没有插入突变的风险。然而,从这些方法大多是失败的结果。尝试重组蛋白质已经成功,但生产效率极低(~ 0.001%)63年]。
替代的生成是生成感兴趣的靶细胞的细胞则直接从分化细胞。在一组初始的实验Vierbuchen et al .,成纤维细胞直接重编程为诱导神经细胞(公司)诱导神经元的表达lineage-specific TFs [64年]。只有三个因素的综合表达式,Ascl1,Brn2,Myt1l,足以迅速而有效的小鼠的胚胎和出生后成纤维细胞转化为功能性神经元在体外(64年]。这些公司表达多个特异性神经元蛋白质,产生动作电位,并形成功能性突触(64年]。随后的研究表明,其他神经源性因素,即Ngn2,Ascl1,Dlx2,也可以重新编程early-postnatal星形胶质细胞神经元在体外,包括gaba ergic和glutamatergic命运(65年- - - - - -67年]。随后,多样化(如胆碱能神经元68年)和多巴胺(69年)神经元产生许多分化细胞类型包括肝细胞(70年),(周围的周71年),和成人星形胶质细胞(72年),但通常从成纤维细胞64年]。这些研究结果清楚地表明,过度的几个“大师”因素足以驱动是一个相对快速、直接的特定血统的变化从不同的胚胎细胞层。代公司从nonneuron血统可以代表的起点在再生医学和使用这些细胞也可以用于改善我们了解神经发育和神经系统疾病发病机制73年]。
4所示。万能干细胞在神经退行性疾病中的应用
通过建立iPSC技术,成年体细胞可以开发一个多能状态(3- - - - - -5,74年]。事实上,人类则有效地绕过了伦理约束,这种方法能产生万能活检样本任意选择个人和随后的维护,扩大,和股票这些细胞没有问题涉及种族、遗传背景,或健康状况8]。此外,由于他们ESC-like多能性,则允许生产等各种各样的衍生细胞的神经元,不仅移植治疗等在再生医学中的应用也为建模人类疾病和新药物开发8]。
神经退行性疾病发生在神经元开始恶化。这些细胞的变化导致它们功能异常,最终导致细胞的死亡。预计这些疾病的发病率急剧上升,预期寿命增加,代表一个重要的经济和社会负担。动物模型(如转基因动物和基因敲除动物)的神经退行性疾病已经生成理解疾病机制和治疗策略提供一个试验平台(8,14,17,75年,76年),但建设模型,可以准确、彻底复制人类病理学仍然是有问题的。此外,由于物种变异细胞系特异性差异,存在大量争议是否动物细胞系疾病模型准确反映所发生的自然现象在人类患者(8]。激动人心的是,针对疾病的万能已经建立了从神经退行性疾病的患者,因此开放研究研究潜在机制和探索治疗的途径。最近,人类则来源于神经退行性疾病包括ALS患者,PD,广告,和SMA已经成功地分化在体外成disease-relevant类型的细胞,包括运动神经元(MNs)多巴胺能神经元和少突胶质细胞77年)(表2)。
4.1。阿尔茨海默病
广告是最常见的老年性痴呆和特点是老年斑(SP)的形成,是由细胞外地沉积β淀粉样蛋白(β神经原纤维缠结),也包含τ的(非功能性测试),这是一种细胞内聚合、过度磷酸化蛋白,属于microtubule-associated蛋白质(MAP)组(78年]。AD的发病机制一直深入研究在过去的十年里78年,79年]。然而,神经元和突触损伤缺陷的机制广告仍不清楚,目前没有有效的治疗方法。幸运的是,最近开发的一个广告疾病模型使用提供以前无法获得的细胞类型的细胞则在足够的数量、质量和这个礼物激动人心的前景阐明AD的病因和发展的潜在疗法(20.]。几组已经生成的神经元从人类携带突变基因编码的细胞则淀粉样前体蛋白(APP)和presenilin (PS),证明他们概括应用处理途径并提供一个创新的方法来研究AD的发病机制(11,80年,81年]。
近藤等人派生人类万能典型早发性家族性广告(时尚)APP-E693Δ突变患者表现出明显的早发性广告但缺乏的症状β沉积(82年),以及零星的广告(sAD),并分化成神经细胞(11]。他们发现一个β低聚物积累导致内质网(ER)和氧化应激11]。此外,积累了β寡聚物不耐proteolytically二十二碳六烯酸(DHA)和随后的治疗缓解压力反应在广告中神经细胞(11]。这些结果可以解释变量的临床结果使用DHA和表明DHA可能是有效的治疗病人的特定子集(11]。事实上,人类iPSCs-derived神经元显示水平升高这对治疗γ分泌酶抑制剂(81年),这些结果支持以前的观测对PS突变的影响(83年]。
在另一项研究中,β分泌酶抑制剂在iPSCs-derived调查,纯化神经元从时尚的重复引起的患者应用基因(应用程序;被称为)和悲伤80年]。nondemented控制相比,神经元的病人表现出的水平明显高于病理标记phospho-tau(刺231)和活性糖原合成酶激酶3β(aGSK-3β)[80年]。治疗的纯化神经元β分泌酶抑制剂引起显著减少phospho-tau(刺231)和aGSK-3β水平(80年]。这些结果说明应用蛋白水解处理之间的直接关系,但不是一个β在GSK-3β人类神经元激活和τ磷酸化(80年]。
4.2。帕金森病
帕金森病是第二个最常见的慢性进行性神经退行性疾病。PD的临床特征,特征是电动机的组合问题,也就是说,动作迟缓,静止震颤、刚度,弯曲的姿势,“冻结”,和失去的姿势反射,最有可能导致多巴胺(DA)神经元的损失黑质致密部(84年,85年]。我们理解潜在的分子机制的PD受到限制进入影响人类DA神经元的基础实验研究。PD的大多数情况下是零星的,高达20%的患者呈现家族单基因疾病的形式(43]。针对病人的万能特发性帕金森病情况下允许中脑DA神经元的生成具有相同的基因组成的病人和他们分享许多重要属性nigral DA神经元的PD患者(44]。此外,iPSC-derived中脑DA神经元可以移植到成年啮齿动物地层,在那里他们显示分枝和调解功能效果取决于减少安非他命,apomorphine-induced转动不对称(86年]。然而,只有少数纹状体DA神经元投射到主机在移植后16周86年]。
虽然单基因形式的PD只占一小部分PD情况下(87年),了解这些基因的突变引起DA神经元的变性疾病的研究是非常重要的识别机制和治病的药物。突变GBA,LRRK2,PARK2,PARK7(DJ-1),PINK1,α-核蛋白(SNCA),或UCHL1可能导致单基因形式的PD或PD的易感性增加,表明这些蛋白质的重要角色在疾病的发病机理43]。SNCA是第一个与常染色体显性基因家族PD,合成一个突触vesicle-associated蛋白质中出现大量高路易小体(44]。在最近的一项研究中,细胞则来自一个PD患者的三倍SNCA基因(88年]。与正常对照组相比,来自一个一级相对影响,DA神经元来自这个病人产生的数量的两倍α-核蛋白蛋白(88年]。突变的LRRK2是最常见的透析相关基因突变(44,89年]。则带着p.G2019S变异(G2019S-iPSCs)LRRK2基因能够分化成DA神经元和显示关键的氧化应激反应基因的表达增加,以及upregulationα-核蛋白蛋白(89年]。
PINK1是一个基因编码一种线粒体激酶,保护细胞免受线粒体压力和调节线粒体退化(90年]。的损失PINK1与氧化应激水平增加(91年]。由等人报道,从遗传PD和成纤维细胞PINK1突变可以重新编程和分化成神经元多巴胺(DA) (85年]。线粒体去极化后,显示,神经元受损招聘慢病毒表达帕金线粒体,线粒体拷贝数增加和upregulation线粒体生物起源的重要调节器,PGC-1α(85年]。重要的是,这些改变被慢病毒表达野生型的纠正PINK1在突变体iPSC-derivedPINK1神经元(85年]。
4.3。肌萎缩性脊髓侧索硬化症
ALS是一个成人神经退行性疾病,包括上、下运动皮层的MNs,脑干、脊髓和会导致肌肉去神经,浪费,和死亡92年]。没有有效的治疗ALS,虽然苯并噻唑利鲁唑减慢发展的速度和延长生存的三个月93年]。大约10%的ALS例家族性(歧视),是由突变引起的至少32个已知的基因位点,其中包括超氧化物歧化酶1 (SOD1)[94年)、焦油DNA结合protein-43 (TDP-43)[95年),在肉瘤融合(付家)[47),而C9ORF72(48]。零星的肌萎缩性侧索硬化症(sALS)占90%的情况下,在这些情况下,遗传病因很大程度上是未知的(96年]。最近,ALS-disease模型开发,采用patient-derived万能干细胞探索ALS的发病机理和试验药物策略(97年- - - - - -99年]。
突变SOD1相关的突变是研究最多的肌萎缩性侧索硬化症(94年]。研究人员创建iPSC-derived MNs从北美ALS患者最常见的基因型,A4VSOD1,以及D90ASOD1(One hundred.]。神经丝(NF)聚合其次是神经突肿胀在脊髓MNs早期,但很少出现在non-MNs [One hundred.]。这些变化与绑定的突变有关SOD13′UTRNF-L信使rna,稳定性降低NF-L信使rna,从而改变比例的NF子单元(One hundred.]。而且,这种MN-selective变化被模仿的表达突变的一个副本SOD1在人类ECs阻止基因修正的SOD1突变在病人的万能One hundred.]。重要的是,NF-L的条件表达式SOD1iPSC-derived MNs纠正NF亚基比例,减轻NF聚合和神经突退化(One hundred.]。综上所述,这些数据表明NF misregulation背后突变SOD1介导NF在ALS MNs聚合和轴突退化。
TDR43存在于细胞质内含物在ALS的95%,和4%的家族性肌萎缩性侧索硬化症是由突变引起TDP-43 [96年]。基因分析确定了30多个TDP-43基因的突变在家族和零星的ALS情况下(97年]。Egawa等人发现iPSCs-derived MNs TDP-43 ALS患者携带突变的胞质聚合形成类似于在后期组织ALS患者和展出缩短探明,斑马鱼模型中观察到的肌萎缩性侧索硬化症(99年]。目前,超过30种不同的基因突变,包括M337V突变,描述了ALS患者(96年]。MNs源自M337V-TDP-43-iPSCs细胞更容易受到压力和显示在各种各样的脆弱性增加在体外文化分析(98年,99年]。
4.4。脊髓性肌肉萎缩症
SMA是最常见的导致婴儿死亡率(遗传神经疾病101年),特点是脊髓变性的MNs和肌肉萎缩102年]。临床上,SMA患者通常显示症状2岁6个月的年龄和死亡(103年]。尽管SMA的遗传原因映射到运动神经元生存1 (SMN1)基因,导致MNs的选择性降解,选择性MN变性的机制在SMA在很大程度上仍未知102年]。
艾伯特等人报道的一代万能皮肤纤维母细胞样本儿童与SMA和随后万能干细胞分化成MNs,表达特定的缺陷相比,MNs从孩子的母亲影响103年]。SMA-derived接受丙戊酸钠或妥布霉素的细胞则有显著提高SMN水平与未经处理的万能(103年]。此外,常等人则来自SMA患者的成纤维细胞,并指出SMA-iPSCs表现出减少能力形成MNs和异常的神经突产物(104年]。异位SMN表达这些iPSC线恢复正常的运动神经元分化和拯救延迟神经突的表型结果(104年]。这些综合数据表明,观察到的异常确实SMN不足造成的,而不是由iPSC克隆变异。
螺旋器生成的万能等人皮肤成纤维细胞来源于SMA患者使用病毒,nonintegrating游离向量和使用目标基因修正方法基于单链寡核苷酸转化SMN2基因为一个SMN1例如基因(101年]。分化形成的MNs SMA-iPSCs复制特异功能改善的MNs源自基因修正SMA-iPSCs [101年]。此外,移植纠正MNs来自SMA-iPSCs SMA的小鼠模型动物的寿命延长和改善疾病表型(101年]。
4.5。唐氏综合症
DS,又称21三体综合症(T21)综合征,是最常见的染色体异常之一,特点是精神发育迟滞,认知障碍,赤字在学习和记忆。引起的综合症是一个额外的21号染色体的重复,而港口microrna包括mir - 99 a, mir - 155, mir - 802 (51]。DS的大脑也显示许多神经病理学特性包括神经发生的改变和突触发生和出现广告的早期症状51]。成人患有唐氏综合症的发展早发性广告,最有可能由于增加了21号染色体的一个基因的表达编码应用程序(105年]。施等人发现,皮质神经元产生DS patient-derived万能广告产生致病性肽片段β42形成不溶性细胞内和细胞外的淀粉样蛋白聚集和过度磷酸化τ蛋白在胞体和树突(105年]。
其他人员能够在DS模型神经发生障碍则来源于T21羊水细胞(AF)通过慢病毒交付和他们随后分化为神经祖细胞(npc) [106年]。T21 AF-iPSCs被多能标记的表达特点,分化成所有三个胚芽层的能力,形成拟胚体在体外,畸胎瘤在活的有机体内以及他们独特的染色体核型形成:21号染色体三双(106年]。然而,T21 AF-iPSC-NPCs生成更少的神经元与控制和神经发生过程中表现出发育缺陷(106年]。在DS神经元,过度mir - 155和mir - 802抑制目标的表达,methyl-CpG-binding蛋白2 (MeCP2) [107年]。在T21 AF-iPSC-NPCs,调查人员发现mir - 155的表达水平和mir - 802的高度升高,低表达methyl-CpG-binding蛋白2 (MeCP2),因此这反映了观察在DS神经元106年]。
4.6。Polyglutamine疾病
Polyglutamine疾病组成一个家庭出现的神经退行性疾病的CAG三联体在一个特定的基因重复扩张108年]。这一扩张高潮的扩张致病蛋白质包含一个极度扩张的谷氨酰胺,这改变了蛋白质折叠(108年]。蛋白质错误折叠障碍包括高清,spinobulbar肌肉萎缩,dentatorubral pallidoluysian萎缩,和几个旋转小脑共济失调(108年]。iPSC迄今为止的研究主要集中在HD (109年- - - - - -111年]。高清是一种基因占主导地位的神经退行性疾病的特点是进步的损失引起的运动和认知功能退化的选择在基底神经节和大脑皮层的神经细胞群(112年]。HD的病理主要是由三核苷酸重复扩张(CAG) (> 39 CAG重复出现在疾病)4号染色体上,结果在一个受到多麸醯胺酸扩大束编码网站的杭丁顿蛋白(计画)53,113年]。iPSCs-based模型从HD患者携带CAG重复扩张最初是由Zhang et al。109年]。他们发现iPSCs-derived神经元活动增强的半胱天冬酶在生长因子不足与正常细胞相比,(109年]。受到多麸醯胺酸的扩张呼吸道杭丁顿蛋白导致大量细胞死亡的HD患者的纹状体。用人类细胞则来源于HD患者成纤维细胞,一个受到多麸醯胺酸等人发现扩大特异抗体的使用受到多麸醯胺酸1 c2,认识到扩大延伸(110年]。另一项研究表明,移植的神经前体细胞来源于HD患者则携带72 CAG重复(HD72-iPSCs) YAC128显著提高小鼠移植小鼠的行为(111年]。有趣的是,移植HD72-iPSC-derived神经前体形成有效GABAeric神经元,但移植后未发现EM48-positive蛋白质总量(111年]。
5。研究治疗中的应用
由于固有的脱节在不同的药物药理学在体外细胞模型和药物疗效在活的有机体内,追求更多的预测在体外系统是现代药物发现的最紧迫的挑战之一(76年]。失败的一个原因在人类的贫穷predictivity许多药物临床前生物模型(76年]。改进的药理在体外分析需要适当的药物针对人体组织或样本善意的人类disease-relevant细胞(76年]。随着iPSC技术,可以访问各种disease-relevant靶细胞现在触手可及。技术使细胞获得直接从患者神经退行性疾病传播下去,分化成敏感的神经元亚型,提供发现独特的承诺,人类疾病模型(3,73年,77年]。
基因对疾病的易感性是大多数神经退行性疾病的一个特性,由于patient-derived万能携带捐赠的遗传背景,这使得遗传疾病的准确建模在体外(44]。因此,个性化医疗等特殊的药物治疗和细胞移植所需的组织可以使用patient-derived进行针对疾病的万能。检查在活的有机体内蛋白质的功能人类iPSC-derived npc和/或DA神经元,移植的啮齿动物模型中的研究进行了PD的纹状体病变(114年]。由amphetamine-induced旋转分数,高浓差电池解决方案Pro-NPCs但不是终端分化的细胞导致帕金森大鼠显著功能恢复(114年),支持的临床潜力则为个性化的细胞疗法的应用。此外,则也可以应用于化学库筛选药物发现(99年,115年),以及后续的药物毒性和药效试验(116年]。例如,来源于人类神经元细胞则是首先要容易总量(116年]。利用万能,调查人员筛选化学库包含几百个化合物,发现几个小分子,比如GW8510,有效阻断剂毒性(116年]。这些为流线型、经济和有效的药物发现研究和提高药物发现。
iPSC-based策略的长期目标是创建不同的供体细胞移植治疗,从而克服伦理问题和缺乏组织和细胞的可用性,同时避免immunorejection,这是一个主要的并发症在当前移植医学(4]。几项研究报告万能干细胞移植为神经退行性疾病模型,特别是啮齿动物模型(86年,114年,117年,118年]。早期研究表明,神经元细胞来源于人类则可以移植到胎鼠大脑(117年]。另一项研究表明,PD-derived万能干细胞,分化成多巴胺神经元,可以移植到成年啮齿动物纹状体发达,一些细胞轴突投射到纹状体(86年]。6-Hydroxydopamine——(6-OHDA)损伤大鼠移植iPSC-generated神经元显示减少安非他命,apomorphine-induced转动不对称(86年]。Nizzardo等人发现肌萎缩性侧索硬化症小鼠神经干细胞(nsc)的系统性管理源自ALS患者则表现出改善神经肌肉功能,运动单位病理学,显著增加寿命相比,控制肌萎缩性侧索硬化症小鼠(118年]。另一项研究还显示,移植人类蛋白质的万能(即。,derived without any viral or other DNA-based vectors) into rats with striatal lesions could rescue motor deficits [114年]。
6。结论和未来的发展方向
在本文中,我们集中我们的注意力在神经退行性疾病特性和描述的细胞则研究领域的现状。正如上面所讨论的,iPSC研究人员已经开发出新的策略来研究人类疾病的病理生理学和药物筛选提供了试验系统,以及再生医学。现代技术生成个性化则改变了我们的思维方式对疾病发病机理和治疗的探索发展。我们理解神经退行性疾病的发病机理是目前有限的困难从病人和无法获得生活神经元疾病的零星的形式模型。重组成人体细胞从病人和神经元的细胞则可以克服这些困难。
当前的研究表明,神经退行性disorder-specific iPSC技术将加速测试的小分子疗法和细胞移植疗法在临床症状出现之前,或在疾病的初期阶段,所以治疗可以达到人类患者更快。然而,仍有一些必须解决的关键问题在不久的将来在万能干细胞的临床应用。这些问题包括生成同质万能的数量和发展有效的诱导方法,验证靶细胞类型。尽管巨大的希望和强烈的iPSC技术,研究则尚未挽救病人生命。连续相互作用领域的研究人员基本干细胞生物学、疾病的临床研究,转化研究,医药科学、管理科学和系统生物学将是至关重要的,以确保潜在的细胞则对人类健康贡献显著成果。则是在早期,但令人兴奋和有前途的发展阶段,但仍有许多问题需要解决之前利用率在诊所。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
承认
这项工作是由中国国家自然科学基金(批准号31171129和31171129)。