人类多能干细胞的神经分化为前置应用:药理学,毒理学在体外疾病模型

文摘

人类多能干细胞(hPSCs)来源于胚泡期胚胎(为)或重编程体细胞(万能)可以提供一个丰富的人类神经血统来源以前来自人类尸体,流产,手术废弃材料。除了众所周知的潜在治疗这些细胞在再生医学中的应用,这些也是各种承诺前置应用程序在毒理学和刺激神经组织的化合物的药理筛选,以及在体外建模的神经退行性和神经发育障碍。替代研究模型相比,基于实验动物和人类无限增殖cancer-derived神经细胞系,神经细胞分化从hPSCs一起拥有的优势物种特异性基因和生理正常,这可能更紧密地概括在活的有机体内条件在人类中枢神经系统。本文批判地考察了各种潜在的前置应用hPSC-derived神经元血统和简要的概述差异化协议用于生成这些细胞为,则。

1。介绍

人类多能干细胞的术语(hPSCs)是一个总括的术语,它包括人类胚胎干细胞(为)1)和人类诱导多能干细胞(hiPSCs) [2]。这些细胞的明显优势在成体干细胞是他们无限的增殖能力和更广泛的分化潜能1,2]。因此,神经已经可以提供一个有前途的细胞来源的分化再生医学和细胞疗法的应用程序(2),对在体外刺激神经组织的化合物的药理学和毒理学检查(3,4),以及在体外建模的神经退行性和神经发育疾病(5]。

利用为其在道德上是有争议的,因为它涉及人类胚胎的破坏。因此,规避这些伦理问题的一个方法是体细胞重新编程细胞则通过重组特定转录因子的表达,如OCT3/4 SOX2, KLF4,原癌基因(6,7]。目前,它是科学界公认hiPSCs是高度相似的如果不是几乎相同的为其的形态、表面标记表达式,馈线的依赖在活的有机体内畸胎瘤的形成能力(6,8]。各种成人体细胞类型被用来生成则如毛囊祖细胞、骨髓基质细胞、淋巴细胞、皮肤活检,甚至从尿路上皮细胞(6,9- - - - - -12]。

因为神经分化hPSCs治疗在再生医学中的应用已经广泛地查阅科学文献,本文将简要概述当前协议的神经分化hPSCs紧随其后的是考试的各种前置应用hPSCs-derived神经血统,特别是在体外刺激神经组织的化合物的毒理学和药理学筛选,以及在体外建模的神经退行性和神经发育疾病。

2。神经分化hPSCs:进程定义文化环境和小分子诱导物

hPSCs提供的无限的自我更新能力和增殖潜力巨大的希望基础研究和转化临床应用作为取之不尽和补充能量细胞来源行李袋。然而在未分化的多能的阶段,这些细胞不能被直接部署到患者由于其致瘤的潜力13]。因此,建立高效的协议指导hPSCs逐步分化为特定的细胞谱系是一个重要的治疗和基础研究应用的先决条件。

以前,两个传统的技术通常用于启动神经分化的hPSCs形成胚状体的身体(EB)(从分离悬浮培养)和共培养基质细胞系(14]。然而,这些方法很复杂,耗费时间,而且效率低下,产生巨大变化的结果。替代商业良好生产规范(GMP)的神经感应媒介和工具出现,尽管高成本。已经取得了显著的进展在hPSCs神经分化为高效开发协议,和当前的趋势受化学定义吸引文化环境补充与小分子诱导的神经分化。使用小分子是非常可取的,因为它是成本效益和稳定,减少实验变化(15]。此外,小分子的生物效应是快速、可逆、可协调的不同浓度或暴露的持续时间。许多研究已经证明了基于小分子体系的重大好处干细胞分化。因此我们强调这里最近的策略使用小分子hPSCs神经感应。

神经分化hPSCs通常依赖于相互作用多发育的信号通路的激活和抑制严格控制生长因子,细胞因子和表观遗传学机制。改进的理解神经分化发育的信号通路的设计指导协议。越来越多的研究已经说明了使用小分子调节的关键发育的信号通路调节神经分化hPSCs。钱伯斯和他的同事证明了组合使用多个小分子信号通路抑制剂,包括LDN 193189年…431542年,5402年苏CHIR99021,榫眼可以加快神经分化hPSCs [16]。尼利et al。17]表明,新开发的高选择性小分子BMP-inhibitor DMH-1,可以有效地诱导神经发生的hiPSCs与某人结合时431542。DMH-1假设代替常用的功能,但昂贵的生长因子。同样的研究也强调,最优小分子浓度的适当的表达水平和时机是至关重要的各种相关转录因子的激活神经元血统规范。另一项研究说明了一种高效的协议指导monolayer-cultured为为同质原始神经干细胞(pNSCs)抑制GSK3相结合,TGF -βNotch通路、信号通路(18]。长期扩张的文化pNSCs鸡尾酒的白血病抑制因子(生活),99021年CHIR,某人431542保留相当高的神经源性倾向和可塑性18]。同样的研究也显示,添加γ分泌酶抑制剂(复合E)诱导快速神经分化。这种方法使控制所需的神经前体的数量扩张和克服的局限性定向分化过程,通常收益率异构神经的人群。

最近,研究小分子诱导的神经元分化都集中在指导hPSCs到每个特定神经元sublineages四大,也就是说,多巴胺、血清素激活的,gaba ergic,胆碱能神经元/电机。这是因为许多神经退行性疾病的特点是特定的神经元sublineages的功能障碍或丧失。例如,帕金森病的特点是功能障碍/多巴胺能神经元的损失(19,20.),而阿尔茨海默氏症另一方面被认为出现胆碱能神经元功能障碍/损失的(21]。众所周知,亨廷顿氏舞蹈症的特点是gaba ergic中型带刺的神经元的变性(msn) [22),而肌萎缩性脊髓侧索硬化症的特点是胆碱能运动神经元的变性23]。因此,有很多兴趣开发小分子分化协议为基础推导特定神经元sublineages hPSCs(表1),在体外建模的神经退行性疾病,以及药理筛选新药来治疗这些疾病。

钱伯斯和他的同事们开发了一种协议hPSCs分化为多巴胺能神经元,使用双重抑制SMAD信号(24]。这是基于先前的知识,内源性骨形态发生蛋白(BMP)拮抗剂,‘诺金’,是一个关键neural-inducer在青蛙31日,32),抑制苯丙酸诺龙/节点/ TGFβ小分子信号的某人431542(激活素受体激酶ALK4, 5、7抑制剂)已经被证明可以增强神经诱导为(33]。这dual-SMAD抑制协议绕过EB形成和取得了超过80%的神经诱导效率(24]。研究Kriks et al。25)也利用双重SMAD抑制协议多巴胺神经元来自人类胚胎干细胞,通过利用小分子purmorphamine CHIR99021, FGF8和重组声波刺猬(嘘C25II)。在另一项研究通过Mak et al。26多巴胺能神经元变性),来自六个hiPSCs行帕金森氏症患者,利用dorsomorphin BMP-antagonistic活动类似于‘诺金’。神经前体细胞派生了一个5级的胚状体体分化协议,使用dorsomorphin的组合和SB431542,神经元成熟通过用声波刺猬(嘘)purmorphamine或平和受体激动剂。

迄今为止,唯一报道研究小分子的使用指导hPSCs分化成gaba ergic神经元参与结合瞬态毒蕈碱的刺激和GluR1受体与各自的小分子受体激动剂(27]。尽管有抑制整个神经发生,增强分化成不成熟的gaba ergic观察神经元。其他的研究利用蛋白质生长因子有报导说,苯丙酸诺龙34),声波刺猬(嘘),DKK1蛋白质(35,36)可能使已经分化成gaba ergic神经元。很可能,在未来,这些蛋白质与小分子激活生长因子可以替换类似的信号通路。

目前,目前还没有研究报道从已经被小分子诱导血清素激活的神经元。然而,大脑已经报道增强小鼠胚胎干细胞分化成血清素激活的神经元(37,38]。小分子可能引发类似的信号途径的大脑可以增强hPSCs分化成血清素激活的神经元。

大量的研究报道,视黄酸结合purmorphamine声波刺猬信号通路的激活可能诱发hPSCs分化成胆碱能运动神经元(28,29日]。阿莫罗索和同事(30.SMO)进一步报道,第三个小分子受体激动剂凹陷,也可以结合使用与视黄酸和purmorphamine从已经被胆碱能诱导运动神经元。在另一项研究在小鼠胚胎干细胞王等。39),据报道,小分子icaritin也可能诱发hPSCs分化成胆碱能运动神经元,但这尚未hPSCs上测试过。

总之,合成小分子是干细胞家族命运的操纵强大的工具和分化途径,他们还提供深入底层的分子机制,控制干细胞的命运。尽管如此,需要更强有力的和特定的小分子神经发生的精确控制。连续特性的小分子和全面了解潜在的分子机制是必要的,为实现更高的效率在hPSCs的神经分化。最近,温家宝和金(40)开发一个健壮的协议有效收益率nsc hPSCs没有利用小分子或EB形成步骤。生成的nsc保留相同的分化能力EB派生的形成方法。假设一个动态变化通过一根短的悬浮培养细胞基质矩阵的相互作用导致了外胚层血统hPSCs规范,尽管仍无特征的潜在机制。

3所示。人类多能干细胞细胞神经血统的前置程序

神经科学研究拥有先进的快速增长在过去的几十年,但它仍然是21世纪的最大挑战之一。人类大脑的功能依然神秘,很少有研究发现被翻译成创新治疗神经疾病和疾病的发展,尽管学术研究机构的最佳协作和生物制药行业41]。

这可能是因为我们理解神经发育和神经系统疾病的病理生理学的相对难达到严重阻碍了人类大脑组织。通常很难获得活的人类大脑的神经组织样本疾病建模、分子分析、药物筛选。直到最近,大多数的数据发表在神经科学研究是基于动物模型,转化细胞系和组织从流产胎儿或丢弃的劣质病理样本脑部手术患者(42]。虽然这些无疑做出了宝贵的贡献在破译神经发育机制,以及提供对神经系统疾病的发病机制和角色的特定基因在神经退化,但必须指出的是,从动物和转化细胞系获得实验数据往往不能代表人类神经系统的功能,由于更大的人类大脑的复杂性和种间的生理差异。此外,不同物种的神经元可能表现出不同的电生理特性(43),和神经组织来自胎儿或手术是极其罕见的。考虑到这些限制,有迫切需要替代来源现成的人类神经组织和生理有关。

的发现为其和hiPSCs可以提供新的工具来研究神经发育和神经系统疾病的机制在体外筛选与发展,以及神经系统疾病的新药。神经元血统源自hPSCs提供明显的优于其他模型系统,他们更代表人类的神经生理学和能准确概括在活的有机体内神经退行性疾病的条件在体外,因此克服物种特异性的问题。这反过来导致采用hPSCs模型增加了神经科学研究人员为病理建模、毒理学评价和药物筛选。此外,生物制药行业已经开始拥抱人类多能干细胞药物开发和预测毒理学试验方法(44]。

4所示。毒理学

人体经常接触潜在的神经毒性化合物在日常生活中,从污染农药在蔬菜名副其实的动物园的工业化学物质在人类消费产品。大量的这些会造成严重的健康危害人类的神经系统,但对接触化合物如何影响人类神经功能和发展。有一个可怕的神经毒性数据缺乏的各种化合物,我们每天接触。人类大脑发展中尤其容易受到环境毒物和神经毒素诱导的损害的范围可以从发病神经发育障碍的长期的神经损伤(45]。与日益增长的意识和关注关于环境污染的潜在神经毒性,处方药,和工业化学物质,过多的关注和努力已经针对神经毒理学。

神经毒理学是研究化学的不利影响,生物和物理因素对神经功能和发展与他们的潜在机制。副作用可以包含干扰神经系统正常功能,形态变化等neuronopathy(神经元的损失)或axonopathy(变性的神经轴突)和神经化学变化(46]。目前,绝大多数的神经毒性研究报道在科学文献中依赖在活的有机体内动物模型或永生化细胞系在体外模型。从动物性实验数据研究常常难以解释由于神经解剖学和神经生理学的种间差异。例如,萨力多胺(47,48),13 -顺式视黄酸是众所周知的人类致畸剂,但无害的小鼠模型中(49,50]。此外,动物性神经毒性筛选是劳动密集型的,昂贵的,和时间消耗,除了道德争议。而永生的人类神经细胞系的确是有用的在体外神经毒性筛查,这些肿瘤细胞系来源于总是包含染色体和基因畸变,不得表现出相同的表型正常的人类的主要文化神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞(51]。

为了应对当前的立法框架等登记、评估、和授权的化学物质(达到)在欧盟52]和替代筛查的必要性与高可靠性和有效性的潜在神经毒性的化合物不使用动物生活,努力被指向人类多能干细胞的发展分析(53,54]。hPSCs的应用及其神经神经毒理学分析有许多优点超过其他衍生品在体外模型,由于这些细胞的无限增殖的潜力,以及他们能力概括各种重要神经发育包括增殖、迁移和分化55]。

胚胎干细胞试验(美国东部时间)是一个现有的欧洲设计的验证方法验证中心的替代方法(备选方案)发育神经毒性筛选化合物[56]。虽然这murine-based EST已经被证明是可靠的(57),为了避免混淆数据解释与种间差异,阿德勒和他的同事们(58,59开创了一个人性化的EST和显示一个人性化的系统去检测的必要性human-relevant毒物通过展示一些化学物质显示种特异的细胞毒性效应。例如,13 -独联体视黄酸是人类而不是老鼠的细胞毒性。此外,他们说明标记基因表达分析可能有用的端点发育毒性筛选研究。目前,只有少数研究特别关注使用hPSCs发育神经毒性。Stummann和他的同事们(60)开发了一种基于两步分化的神经发育毒性试验为神经干细胞,紧随其后的是成熟的神经元。他们发现一个以前是更进一步的重金属化合物甲基汞(MeHg)可能会扰乱神经分化的早期阶段为。这因此强调利用生理相关种特异的毒理学检测模型的重要性(60]。

神经干细胞(nsc)或神经祖细胞(npc)源自hPSCs有很大的潜力发展的神经毒性筛选化验。nsc尤其有用为研究化学干扰神经分化时存在的一系列发展阶段内神经系统和更高度敏感的神经毒性扰动,相比其他神经血统61年]。nsc的存在在离散神经源性成人大脑的区域(62年)将使这些细胞适合成人神经系统的神经毒性研究。在表皮生长因子的存在,nsc可以发展成自由浮动neurospheres,包括异构混合物的细胞谱系。Neurospheres一直利用评估发育神经毒性,因为这些可以概括人类神经发育的关键过程,包括增殖、分化和迁移在体外(63年]。先前的研究分析如何影响暴露于神经中毒neurospheres评估可行性等一系列的端点,增殖,分化和迁移。例如,暴露neurospheres氯化甲基汞、氯化汞导致低分化为神经血统,以及抑制细胞迁移(63年),而接触多溴二苯醚(PBDE)的细胞毒性的影响是可以忽略的,但显著降低了细胞迁移和神经分化在大脑发育(64年]。接触MeHg也造成重大不利影响神经元分化(61年]。

最近,诱导多能干细胞的出现(iPSC)技术对神经毒理学评估提供了新的机会。利用人类万能神经毒理学检查化验不仅绕过了伦理问题的使用多能胚胎干细胞来源于扑杀人类胚胎,但也使个性化筛查预测个体易受各种环境毒物。在科学文献中有很多证据,表明环境和个体间遗传风险因子的变化可能使人们不同的易感性环境毒物65年]。iPSC线产生广泛的人类特征明显的成年患者表型可以作为模型系统了解毒性敏感性的变化显示由不同的个人与他们的基因,疾病状态,和其他可观察到的表型(51]。iPSC线与神经系统疾病患者也可能帮助我们理解神经中毒和神经系统疾病之间的关系。特异iPSC行让科学家研究神经系统疾病的进展和神经中毒引发的神经功能的变化是如何影响潜在的遗传基因(66年]。

5。利用干细胞衍生的神经药理筛选和药物开发

神经学和神经退行性疾病预后不良和显著的临床挑战,尽管大量的金钱和精力投资在治疗这些疾病的药物开发研究。当前神经退行性疾病的治疗方法主要是缓和的性质,导致症状缓解而不是改变疾病的预后,而缺乏有效的药物缓慢,防止或逆转神经退行性疾病的进展。可用药物治疗阿尔茨海默病和帕金森病只能缓解症状,但他们饱受耐受性问题。亨廷顿氏舞蹈症的预测和肌萎缩性脊髓侧索硬化症更加渺茫。

相当大比例的人口老龄化是患有神经退行性疾病,并负责相关的发病率和死亡率的上升迅速全球发达国家和发展中国家的人口老龄化。这些疾病的经济负担是巨大的,人类和社会成本照顾这些病人都是不可估量的。随着全球老年人口预计三到2050年(67年),神经退行性疾病的挑战,对我们的社会只会增加。因此,迫切需要新的和神经系统疾病的有效治疗方法。

药物开发是非常昂贵和具有挑战性的。新开发药物的估计支出达到市场大约是15亿美元,这是预计将在不久的将来继续飞涨(68年]。高后期磨损、取款候选药物的制药公司实施了一个数十亿美元的负担在过去的几十年里,这仍是生物制药行业的最紧迫的挑战之一(69年]。低功效和安全隐患的主要因素是90%的铅化合物在临床试验中失败。这不是令人惊讶的事实:大多数候选药物化合物只是有关病人在临床试验中测试。传统药物发展很大程度上依赖于人类代理人动物性系统来评估候选药物化合物的毒性和药效前开始临床试验。积极的临床前动物模型中观察到的结果不一定重现在人类由于差异在动物和人类之间的疾病机制和生理。毒品对人类可译性的不确定性往往会导致意想不到的失败进入临床试验阶段,使药物开发项目棘手。此外,其他可能的失败原因翻译从实验室到临床的发展目标神经退行性疾病的药物包括药物渗透差由于血脑屏障,与药物动力学相关问题,可怜的病人选择标准,错误的结束点测量药物效应(41]。

制药公司和药品监管当局一直在试图建立更好的表语模型来减少摩擦的候选药物在临床试验阶段,通过早期识别候选药物的毒性和副作用,漫长而昂贵的临床试验前进行。据报道,每增加1%的可预测性的毒性药物候选化合物对人体,制药公司可以节省高达1亿美元(70年]。hPSC技术的出现提供了访问很难获得人类神经细胞数量更多的生理和药物相关的药物筛选。另外,hPSC-derived神经元可以克服许多其他相关药物开发中面临的挑战提供一个无限的和一致的大规模筛选的细胞来源,从而节省成本和时间,以及缓和与动物实验相关伦理问题。此外,在体外筛选分析基于hPSC-derived神经元可以消除病人的风险问题,并允许药物影响多种细胞类型的研究来源于人体,从而最终提高后续临床试验的成功率71年]。

许多研究已经报道了使用hiPSCs-derived神经细胞的药物筛选过程(表2)。以et al。72年]hiPSCs-derived生成淀粉样β分泌神经元表达功能β- - -γ分泌酶和利用这些细胞筛选新的有效种抗体β防止阿尔茨海默病的药物。此外,针对疾病的hiPSCs是有用的在评估新型治疗性化合物的影响,导致积极的功效在人类的可能性更大。例如,Brennand et al。73年)重组成纤维细胞从精神分裂症(SCZD)患者hiPSCs,随后这些分化成神经元。这些hiPSCs-derived神经元表达特异表型,包括减少神经元连接和微分营地和WNT信号通路中的基因表达模式。这是观察到SCZD神经元的神经活动提高与抗精神病药物治疗后洛沙平。另一项研究表明,应用丙戊酸(VPA)和妥布霉素在脊髓性肌萎缩(SMA)神经元模型建立了从hiPSCs可以移植生存运动神经元(SMN)蛋白的表达74年]。此外,八木等。75年)已经确定阿尔茨海默病治疗的一种有前景的候选药物筛选与hPSC-derived神经元。异常的增加淀粉样β42分泌归因于突变presenilin AD-iPSC-derived神经元减少了处理复合W (γ分泌酶抑制剂和调制器),表明复合W的潜在治疗药物(75年]。

考虑到现有证据在科学文献中,我们可以得出结论,hPSC技术的确为药物筛选和药物开发提供了一个强大的工具,连接转化差距从实验室到临床试验,以及提供一个优秀的和成本效益在体外药物筛选系统,以克服当前生物制药行业所面临的挑战。此外,iPSC技术可以应用到疾病和特定的研究来阐明个人药物动力学和药效学的差异,从而促进个性化医学的发展(76年]。

虽然有前途,有许多障碍需要克服hPSC技术在药物分析中的应用。的增长和扩张hPSCs技术要求,需要更多的专业知识一般比其他细胞类型的在体外筛选化验。例如,文化hPSCs需要持续的监控和手动自发分化细胞的清除。此外,有必要评估iPSC克隆同一个病人的一致的基因型和表型,因为它们可能获得不良的遗传和表观遗传重编程过程中改变(77年- - - - - -79年]。他们倾向分化成各种血统需要分析,作为成年体细胞细胞衍生细胞则可能保持某种程度的表观遗传的记忆过去的,因此表现出偏见起源分化的体细胞血统倾向(80年,81年]。为在体外检查化验,当务之急是优化差异化协议hPSCs开发获得的均匀和稳定的神经细胞。严格描述的中间和终末分化人群至关重要的高度分化的细胞模型的建立更好的再现性和一致性,可以作为high-predictivity药物筛选工具。鉴于研究实验室和制药产业密集的努力建立hPSC技术更安全、更高效的协议,有理由乐观地认为hPSC技术将广泛应用于药物开发管道在不久的将来,最终可能导致新的治疗神经系统疾病的发现与目前临床预后较差。

6。在体外建模的神经退行性和神经发育疾病

如前所述,动物模型研究神经系统疾病有固有的局限性和缺点并不能完全概括人类神经表型。因此,细胞则可能提供一个重要的研究工具(表人类神经退行性和神经发育疾病3)通过其分化成神经元功能的控制在体外环境(82年]。神经退化是指认知能力的逐步恶化由于结构性变化,防止神经元运转正常(83年),而神经发育障碍的特点是损伤的神经功能在大脑发育不利影响情绪,自我控制能力,学习能力,和个人的记忆。

中最引人注目的,经常发生的神经退行性疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症,和肌萎缩性脊髓侧索硬化症83年]。通常,这些疾病的特点是具备与年龄相关的(83年)这意味着神经细胞逐渐失去它的功能随着年龄的增长随着这些神经退行性疾病的进展。目前,重组技术使研究人员可以研究神经退化的开发和发展在人类系统,这可能反过来使新的早期诊断技术的发展和改进的治疗方法。

阿尔茨海默病是最常见的老年性痴呆在老龄化和发现是美国第六大死因One hundred.]。临床上,这种疾病的特点是进步的记忆丧失和认知能力下降101年]。阿尔茨海默氏症可以引起的突变presenilin - (PS) 1, PS2,或淀粉样前体蛋白(APP),以及microtubule-associated tau蛋白(102年]。这些突变是在一个常染色体显性遗传方式,因此被称为家族性阿尔茨海默病(102年]。以色列和他的同事们(84年]表明iPSC-derived神经元从患者应用重复的淀粉样蛋白会升高β40和零星的阿尔茨海默氏症患者可以有淀粉样蛋白增加β40表达式和扩大核内体84年]。此外,他们还观察到的表达增加磷酸化τ,神经原纤维缠结形成的前兆,除了淀粉样蛋白升高β。

亨廷顿氏舞蹈症是另一个进行性神经退行性疾病。它是由一个细长的triplet-repeat CAG谷氨酰胺(编码)在杭丁顿蛋白4(染色体上的基因103年]。这种重复的CAG结果受到多麸醯胺酸在一个域(104年]。因为它是由单个基因突变引起的,几组试图模型亨廷顿氏舞蹈症则来自亨廷顿氏舞蹈症患者(85年,86年]。一个et al。85年)报道,神经干细胞来源于亨廷顿氏舞蹈症hiPSCs比正常细胞则更容易受到氧化应激。这是克服在亨廷顿氏舞蹈症iPSC CAG重复纠正基因工程(85年]。亨廷顿氏舞蹈症财团报道,较高的nsc CAG重复未能发展成功能性神经元和逐渐消亡,与较低的nsc CAG重复(86年]。此外,不同的形态变化与神经祖细胞(NPC)源自亨廷顿氏舞蹈症iPSC行也观察到(86年]。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一种进步的致命的疾病,主要影响两个上下运动神经元,导致神经元功能障碍和死亡的影响(105年]。肌萎缩性脊髓侧索硬化症是由突变引起的超氧化物歧化酶1 (SOD1)酶[106年)和vamp-associated蛋白B / C (VAPB) (107年]。Mitne-Neto et al。87年]研究则从肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者在VAPB基因突变以及他们的兄弟姐妹作为控制的影响。他们表现出显著减少VAPB蛋白质含量在肌萎缩性脊髓侧索硬化症iPSC-derived运动神经元但不能发现任何细胞质聚合(87年]。

在神经发育障碍,iPSCs-based模型可以概括神经元分化的早期步骤知道导致这些疾病并能促进细胞和分子的研究这些疾病的原因。最近,几组用hPSCs模型等其它不太常见的神经发育障碍自闭症谱系障碍(ASD) [88年),精神分裂症(SCZD) [89年,90年],Rett综合症(RTT) [91年- - - - - -94年),脆性X综合征(95年- - - - - -97年),和盖综合症(98年,99年]。

几项研究已经因此显示技术有很大潜力的细胞则调查一组神经系统疾病的分子机制,目前无法治愈。使用这种技术的建模神经退行性和神经发育疾病可能产生重大影响治疗这些疾病的新形式的发展。

7所示。结论和未来的前景

尽管有一些挥之不去的怀疑不完全相同的细胞则为(108年],iPSC技术已经在很大程度上规避道德障碍之前与hESC相关研究和正逐渐取代hESC作为一个重要工具在体外模拟人类神经系统疾病和开发药物筛选系统,确定治疗目标,除了提供自体的细胞来源各种神经系统疾病的治疗(76年,82年,109年- - - - - -111年]。一个有前途的前置应用已经被尚未开发在体外研究传染病和建模,专门针对神经系统如尼帕病毒、乙型脑炎、狂犬病(112年]。这是预期在不久的将来实现。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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