文摘
使用间充质干细胞(msc)作为临床治疗的研究是一个相对较新的大道多种疾病的治疗。msc是基于他们的治疗影响的多样性与宿主组织功能和交互。antifibrotic msc可以抗炎,抗菌,再生,所有可能改善结果在场景的受损组织及炎症。虽然大多数研究集中在利用msc直接临床疗效,它是能够编排主机响应周围组织,尤其独特的和通用的。这种编排的宿主反应可以应用于多种临床场景不仅通过信息互动,而且通过分泌生物活性因子的生产。这些生物活性因素包括小蛋白质、趋化因子、细胞因子和其他细胞的监管机构。这些因素诱导血管生成和血管的能力发展,趋化因子,诱导细胞招聘。msc也有能力区分涉及环境再生组织或适应宿主组织细胞特定的方式。分化不能只做在活的有机体内还可以优化在体外之前在活的有机体内政府,其余msc开放途径的多功能性矫正治疗和细胞的基因。的分化过程取决于环境msc在活跃和结果之间的通信新细胞宿主组织管理。因为这些属性已确定,有各种各样的临床试验和研究进行msc治疗人类疾病的能力。本文概述了潜在使用msc、类型的组织,创新应用msc治疗疾病。
1。介绍
间充质干细胞(msc)多功能细胞分泌多种生物活性因子,其环境作出积极贡献。这些细胞也能够改变来适应他们的环境,在对宿主组织的线索。这些组织可以多样化,包括骨骼、软骨、肺、胰腺、中枢神经系统、胃肠道跟踪和循环系统(1]。这些属性可能有所帮助的场景组织损伤,炎症和感染与这些器官暗示msc治疗潜在的力量:多功能性和适用性。然而,从研究的角度来看,这个属性可以相互冲突,随着msc本身的影响仍然是有争议的。问题始于未知数,因为它还没有得出结论是否改善受损组织或区域的炎症和感染是因为msc还是改善msc是由组织的反应或两者(2]。本文将洞察所做的研究和临床试验来确定干细胞的效率在许多不同的环境中,以及病人的治疗的新途径。
2。干细胞治疗伤口
伤口愈合是一个复杂的过程,涉及到有丝分裂、炎症、血管生成、合成、和重塑的细胞外基质(3]。当伤口愈合不发生时,伤口可能成为慢性和需要额外的干预措施(3]。msc用途广泛,促进pro -和抗炎反应,以及血管生成(1]。研究已经进行使用msc治疗伤口的效果,与间接和直接交付给伤口部位(图1)。与间接交付,msc注入系统进入循环系统(4]。新的研究表明,msc受伤的网站和提供治疗的影响(4]。几项研究已经表明,msc的地区特定贩卖伤趋化因子配体(CCL7) [75,6]。一旦受伤的msc到达点,msc结缔组织基质地区退出脉管系统(4]。msc应对特定的组织环境,同时为环境做出贡献通过生物分子的分泌7]。这个精致的组织之间的交互和msc定义了功效,效力,msc的整体治疗的影响。此外,msc可以成为连续的资源维持治疗的组织环境的影响。静脉注射的msc的问题是定位在肺部。这一事实已经使用msc治疗肺部疾病背后的推理与无情的或急性炎症,如哮喘和囊性纤维化(在本文的后面看到)。即使msc在肺部的初始分布,在大多数研究msc很难识别后的一个星期左右。这是由于骨髓间充质组织的虚拟定位网站的损害与随后迁移到目的地的组织。这个问题使用间接交付风险,msc在脾脏可能离开路线,肝脏和肺部,如果指定的网站影响并不在这些领域可能有显著减少治疗的影响。msc的观感后减缓他们的运动损伤和减少的数量的msc出席现场的受伤。尽管这使得MSC行动的灵活性,它潜在地导致稀释的MSC的影响。 Recently, new directions in optimizing the therapeutic application of MSCs at their site of impact have become an exciting avenue for researchers. This involves direct application of MSCs to the wounded area [4]。这些方法包括直接喷射到伤口的网站如尿失禁的新车型,关节炎的病变,和各种神经疾病(7]。使用这种方法,必须注入msc伤口附近的网站,或者他们必须直接放置到受伤的网站(8]。在研究中,冷却液和他的同事们发现,人类受伤的msc附近注射免疫活性的兔子改进的组织功能和减少疤痕的数量(9]。冷却液进一步发现,没有证据表明拒绝的msc。
在另一项研究博士Falanga et al ., msc被直接放置在网站上的损伤导致伤口改善(10]。在类似的实验由冷却液博士等,结果表明,纤维蛋白的使用msc喷在伤口导致损伤部位愈合更快,更进步比伤口不处理局部组织学msc (4,10]。结果骨髓间充质伤口地区的应用打开了门msc免疫调节的研究应用潜力对伤口愈合和伤害。之前的研究表明,msc可以使用细胞因子激活如粒细胞集落刺激因子(gm - csf)、肿瘤坏死因子(TNF -α),或干扰素(干扰素γ)加强活动和治疗的影响。在这些研究已经表明当msc与干扰素被激活γmsc分泌可溶性因子,增强杀手T细胞和树突细胞早期阶段4,11]。可能是认为操纵MSC的细胞因子可以提供方式MSC功能可扩充为特定应用程序。根据疾病或特定的场景,msc可以更加有效的应用程序。进一步,msc生成的可溶性因子也可能提供新的和创新的方向以外的细胞疗法治疗伤口,在确认产品的商业化4,12]。
3所示。干细胞在整形外科
众所周知,msc有能力移动chemotactically地区炎症和感染的生物体的组织(13]。msc还会分泌大量的细胞因子微环境中表现出抗炎机制见图2(13]。msc积极促进组织再生,如静脉路线,分泌可溶性因子,调节炎症反应(13]。此外,msc还会分泌因素促进骨再生(图2)。msc在骨科的应用前途的结果由于这些因素。在软骨再生,msc被用作治疗修复损伤。Shafiee和他的同事们进行的研究,基于MSC在兔软骨修复软骨缺损模型,已经完全厚度显示承诺改善愈合,通过宏观测量分数(14]。在研究中,六个月后软骨细胞移植msc显示效果,以及组织再生(14]。结果显示整体临床评分明显改善,尽管没有完成hylane软骨检测(15]。斯科特等人的研究成果表明,细胞移植含有msc被用于高风险的脚和脚踝重建(15]。msc被用来增强ostoconstruction在活的有机体内,因为他们的成骨的潜力。在这些研究干细胞移植在hindfoot和脚踝手术治疗和改善部分weightbearing间隔。这些研究涉及到使用同种异体细胞含有msc在脚和脚踝手术15]。
(一)MSC应对环境
(b) MSC对环境的贡献
最大的问题是大骨头缺陷,往往由于感染、肿瘤、创伤、血液供应不足或感染后的结果(16]。这些缺陷造成大问题,作为骨供应非常有限,从而创造困难产生自体骨移植(16]。这些骨移植也导致高水平的发病率在捐助者,以及加剧疾病传播的风险或拒绝在接受者16]。因此,使用msc作为替代治疗骨缺损的面积是有吸引力。在小鼠模型由Granero-Molto骨髓msc显示运动对骨折的部位开始后再生系统的应用msc (17]。模型还表明,骨髓msc增强组织愈合骨折部位和积极贡献明显降低炎症的局部和全身(16,17]。此外,msc分化为骨细胞的骨折,促进血管生成的生产通过旁分泌因子(16,17]。在一个优雅的林研究et al。18使用发光和荧光标记,msc,他们表明,不管msc是如何管理的,他们受伤的本地化领域包括骨损伤。有趣的方面,这些研究是随着时间的推移,msc变得不那么密集,但有能力本地化骨头受伤后跟一些再生能力19]。虽然这些研究表明骨髓msc的使用在骨再生和骨科应用方面仍有一些工作需要改善伤口愈合通过开发新的和创新的支架并提高可溶性介质的生产。
4所示。茎细胞在血液病理学
造血干细胞(hsc)通常是用作治疗血液疾病,但能导致许多不良反应,如出血、移植物抗宿主病(GvHD),和其他形式的拒绝19]。msc有可能成功地帮助造血干细胞移植和预防排斥反应immune-suppressive属性。msc还产生细胞因子,帮助造血作用,可以提高化疗后骨髓msc在复苏的功效和/或辐射19]。在研究上执行一个病人严重特发性再生障碍性贫血,msc输注结合肝星状细胞作为一个可能的治疗。MSC / HSC输液后,大多数随之而来的健康问题都解决了,虽然仍然没有恢复造血组织(19]。本研究表明,msc有可能是一个安全的使用与肝星状细胞(coinfusion细胞治疗19]。研究进一步证明了MSC在造血病理学作为第一阶段的临床试验。审判导致造血恢复对大多数患者来说,有50%的病人没有发展移植物抗宿主病(19,20.]。这些研究表明,引入文化扩大了msc移植的肝星状细胞可能是一个有效且安全的过程,可能减少副作用,促进骨髓恢复(20.]。
5。茎细胞遗传和神经系统疾病
msc显示他们的多才多艺在多种情况下19]。此外,msc已经证明了他们的能力转变为神经元和星形胶质细胞(21]。由于这些观察,小鼠模型已经被用来测试MSC移植小鼠与酸性鞘磷脂酶、神经退行性疾病。注入的msc导致推迟开始的神经异常和改进总体存活率在小鼠模型19]。这个实验的基础上,研究开始确定的有效性MSC移植到人类患者amylotrophic侧索硬化症,一种疾病,导致运动神经元的变性和肌肉功能(19]。使用从每个7例骨髓送气,MSC文化准备在3 - 4周。注射后msc的脊髓患者,磁共振成像(MRI)进行3 - 6个月(21]。发现缓慢趋势,改善肌肉力量,虽然没有足够的初步数据得出结论直接影响可以持续多久。
中枢神经系统损伤(中枢神经系统)的情况下可以引起的中风、创伤,或者一个基础神经病学方面的疾病。在中枢神经系统中,神经msc (nsc)和msc是用于再生目的创建新的细胞来取代那些失去了(22,23]。然而,这个过程还没有完全有效由于氧化应激和有毒的副产品,可以影响MSC移植(23,24]。这将导致组织再生的放缓,以及减少寿命。目前,碳nanotubules(碳纳米管)被用于支持MSC分化领域的纳米。在这些研究中问/ MSC复合材料被用来改善神经突增长后中枢神经系统损害。在在活的有机体内和在体外设置,这项研究证明了碳纳米管的生物相容性与msc和国家安全委员会(23]。这个可以直接观察神经元功能,促进受损神经组织愈合(22,23]。在另一种神经系统疾病,帕金森,msc已被证明有效的抑制炎性细胞因子的生产,导致疾病的主要因素。德国图宾根大学医院的科学家们观察骨髓间充质神经病人提供另一个有效的途径,通过鼻子。研究进行了在帕金森诱导大鼠模型中,骨髓msc的鼻内管理(24]。在这些啮齿动物,msc在嗅球被发现,皮质、纹状体、小脑、脑干,海马体,和脊髓后4.5个月政府提供的数据表明msc增殖在活的有机体内成功。是观察鼻内政府酪氨酸羟化酶水平增加损伤侧纹状体和黑质,同时减少毒素的水平6 - hydroxydopamine [24]。减少肿瘤坏死因子α白细胞介素(IL) 2、6、12和干扰素γ观察和细胞疗法协会(24]。这种方法管理可以改变面对MSC的鼻内管理(24]。
在基因遗传疾病的情况下,骨髓msc也被用作粘多糖增多症治疗,异染性脑白质营养不良。接受成功的骨髓移植后从人类白细胞抗原(HLA)相同的兄弟姐妹,11个异染性脑白质营养不良患者从从他们的同胞捐助者注射骨髓msc。在四个病人,有显著改善神经传导速度(24,25]。需要做更多的研究,然而,在成功或失败的骨髓msc可以确定在遗传性疾病的情况下25]。
6。干细胞在糖尿病
糖尿病是由一个人的能力来维持适当的血胰岛素水平(图3)。糖尿病的胰岛素生产细胞短缺,胰腺和inslet移植已经消除了需要定期注射胰岛素(27]。问题是,胰腺和inslet细胞稀缺和植入后往往被收件人拒绝。因此,使用胚胎干细胞(ESCs)一直追求来生成胰岛素生产细胞,或β细胞代理人来克服这些问题。ESCs的使用可以是一个道德问题,以及一个高拒绝使用后(27]。从这些影响,自体干细胞(对asc)成为一个不错的选择,因为他们消除排斥的风险没有道德的ESCs的耻辱。其中最可实现的对asc组外周血,也包含了正常人类胰岛素生产细胞(25,27]。这些细胞很容易被孤立的自体血基于他们的表型。通过实验由赵实验室(27),发现周围血胰岛素生产细胞可分离和保存为未来的胰岛素生产,因为他们有能力铰链到聚苯乙烯培养皿中,并展示了他们的转录和胰岛素生产蛋白质和mRNA水平(27]。这项技术将使病人产生自己的胰岛素生产细胞(27]。这种治疗可以消除排斥的风险免疫系统,缩短时间移植捐献者短缺,并将没有伦理问题。临床试验由Voltarelli博士(28在新诊断的1型糖尿病患者显示,大多数参与者长期胰岛素独立与肝星状细胞(移植后28]。这不是唯一的msc在糖尿病中的应用。正如前面讨论的,msc,也可用于场景与缺陷相关的伤口愈合和糖尿病性神经病29日]。这些观察表明msc治疗这一疾病的重大影响,可能为患者的治疗提供更好的途径。
7所示。干细胞在肺部疾病
msc有潜力影响的修复受损或发炎部位肺组织或刺激宿主组织再生。肺条件涉及纤维化疾病,msc将参与逆转细胞外基质沉积和胶原蛋白合成建模图4(26,30.,31日]。在特发性肺纤维化(IPF)的情况下,肺纤维化导致疤痕和终端肺机能不全,见图4(29日,31日,32]。在对博来霉素模型进行的一项研究中,它显示了IPF相似的形态,博来霉素治疗后骨髓MSC政府显示胶原沉积和减少炎症(31日- - - - - -33]。在另一项研究中,发现小鼠msc的肺损伤和成为上皮细胞在表型而减少肺组织炎症(31日,33- - - - - -35]。急性肺损伤(ALI)是一种毁灭性的疾病死亡率高的和重要的发病率7,36]。损伤肺泡上皮细胞、血管内皮和木糖醇是常见的影响。用msc治疗减少促炎细胞因子,而该决议反应和抗炎细胞因子水平增加(33,37]。此外,用小鼠msc水平的肺泡毛细血管通透性,减少血管外的水肿、和死亡率(33]。msc的安慰剂对照研究的病人患有慢性阻塞性肺疾病(COPD),表现为严重的肺和系统性炎症,msc输注静脉注射(34]。患者显示早期,显著降低循环反应蛋白(CRP)与msc治疗,创建一个坚实的基础继续msc对慢性阻塞性肺病的临床试验34)内毒素诱导肺损伤(24,33,37]。这些研究表明,使用MSC治疗ALI,慢性阻塞性肺病和IPF可能是一个治疗的选择。
8。干细胞和囊性纤维化
囊性纤维化(CF)是一种基因遗传疾病导致囊性纤维化跨膜调节器(雌性生殖道的突变基因。这种疾病的突变影响几乎身体的每一个器官,但发病率和死亡率的主要原因是无法控制肺部感染和炎症。自骨髓msc都有消炎和抗菌性研究探讨利用msc治疗的潜在CF肺部感染和炎症的小鼠模型1,2,38]。在这个模型中CF老鼠失去相当大的重量没有分辨率和常常屈服于感染。治疗骨髓msc在这个模型中导致小鼠体重变化类似于控制改善肺部病理学和总值减少细胞招聘到肺。此外,骨髓msc以中性粒细胞为主的肺差动转向一个更均匀分布微分的中性粒细胞和巨噬细胞38]。重要的是,尽管炎症概要文件在严重下降,没有细菌负荷的增加。这些研究首次提供了一系列的临床前数据支持使用msc的潜在新细胞基于治疗干预CF (2,26]。
9。干细胞在过敏和哮喘
哮喘是一种慢性炎性疾病,导致气道炎症反应,最终可导致肺损伤模型在图5(26,38,39]。msc具有抗炎和促进增长机制,使他们有吸引力的治疗慢性哮喘。维斯实验室发表的观察表明,当卵清蛋白给小鼠哮喘模型气道hyper-responsiveness msc有显著的下降和嗜酸性粒细胞水平在支气管肺泡灌洗液(BAL) [35]。这也影响t细胞反应的方向,从辅助细胞转移(Th2)细胞因子(35]。其他研究也表明,msc的老鼠减少上皮增生、炎症和细胞外基质沉积。没有不良副作用在这些模型中发现,尽管人类msc被用于小鼠(33,39]。
msc的免疫调节特性提供新的途径治疗过敏的治疗潜力。在由太阳实验室的一项研究中,老鼠给上下气道过敏性炎症。使用小鼠msc、老鼠显示抑制鼻肺嗜酸性粒细胞和病理学(40]。抑制病理和平衡的免疫反应,炎症在的上半部分和下半部分都显著降低航空公司的模式,与msc(挑战后40]。骨髓移植在过敏导致的过敏转移给受赠人以及预防过敏的接收者(41]。这可能与造血细胞来源。已经表明,骨髓基质细胞抑制肥大细胞的功能通过环氧酶2 (cox - 2)依赖机制表明,可能有潜在的应用骨髓msc对肥大细胞的治疗炎症性疾病,如过敏性反应(41),但是在这些研究msc的来源可能是重要的。这些观察借给自己的潜力使用msc作为替代治疗严重的过敏性疾病的细胞来源。
10。总结
间充质干细胞(msc)有一个有前途的未来在临床医学的世界。分化成多种细胞类型的能力和他们对环境的敏感性msc有潜力成为一个有用的治疗医学的许多领域。目前正在进行临床试验,以评估MSC能力在许多疾病,(http://www.clinicaltrials.gov/)。MSC多才多艺在任何环境让他们疾病治疗的一个有吸引力的资源,虽然MSC的技术和完整的理解机制仍处于初步阶段。msc在临床医学中的应用必将成为创新的领跑者疗法的研究和临床设置。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。