文摘
非凡的进步在理解一些关键功能的干细胞已经在过去的十年里,包括定义,和识别的信号调节动员和导航以及部分控制自我更新机制的了解,承诺,和分化。这一进步产生发展的宝贵的工具理性的细胞疗法协议,取得了积极成效在临床前模型的遗传和后天的疾病,在一些情况下,已进入临床实验与积极的结果。成人间充质干细胞(msc)是nonhematopoietic细胞multilineage可能分化为中胚层起源的各种组织。他们可以从骨髓中分离和其他组织和有能力广泛扩散在体外。此外,msc还可以产生抗炎分子可调节体液和细胞免疫反应。考虑他们的再生潜力和免疫调节作用,MSC治疗治疗退行性是一种很有前途的工具,炎症和自身免疫性疾病。很明显,许多工作有待完成,增加我们的知识发展的调节机制,体内平衡,组织修复,从而提供新的工具来实现细胞疗法的疗效试验。
1。介绍
Friedenstein工作以来,首先描述了骨髓(BM)派生的间质细胞分化为骨的能力(1),它被认为nonhaematopoietic骨髓干细胞居住,所谓的间充质干细胞(msc) [2,3]。Caplan集团确定了msc BM的特异抗原标记CD105的表达和CD734]。Pittenger定义了msc与多功能干细胞能够分化成脂肪组织,骨和软骨5]。根据这个multilineage分化潜能,人们相信msc介导的组织和器官修复(6,7]。然而,进一步的研究评估,遵循特定的分子信号,msc达到损伤和允许的网站组织的修复方法的表达不同的营养因素8- - - - - -10]。在过去的20年里,msc与广泛的组织(11- - - - - -14)和器官(15,16]。此外,它表明在特定刺激msc分化转移拥有不可思议的能力,发展中胚层(肌细胞、骨细胞、内皮、脂肪细胞和心肌细胞),外胚层的(神经元)和内胚层的血统(肝脏、胰腺、呼吸道上皮细胞)。的存在β抗坏血acid-2-phosphate -glycerol-phosphate,地塞米松,胎牛血清,msc作为成骨细胞数量激增。另一方面,当他们成长与无血清培养基添加过渡政府β或家庭分子,表达cartilage-specific msc作为软骨细胞增生,细胞外基质成分(17]。同样,它可能是可能诱发脂肪细胞的形成通过过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)、脂肪酸合成酶和isobutylmethylxanthine,相反,il - 1、TNF -α阻塞MSCs-adipogenetic分化。发表的巴里和墨菲,msc分化成肌母细胞是由5-azacytidine和两性霉素B (17]。最近,不同的作品表明,msc是严格与血管和可能的周,微血管周围血管周的细胞(18]。演示,对保留的能力区分不仅为成骨细胞,脂肪细胞,成纤维细胞,也为神经血统如果培养bFGF [19),如果刺激平滑肌细胞氧气浓度较低的(20.]。众所周知,msc能够表达蛋白粘附分子和趋化因子受体调节能力的迁移和导航:CCR1, CCR4, CCR7, CCR10, CXCR5 [4,21]。多亏了这些分子的表达,msc可以达到通过内皮细胞层受损组织,不仅在组织再生,还参与BM微环境补充(22]。基质衍生因子(SDF) 1与干细胞动员到外围和受伤的网站导航23,24]:显示在不同的组织伤害SDF-1函数作为一个msc化学引诱物(25- - - - - -28]。根据这些证据,msc在几项研究进行了评估移植的安全性和有效性。研究发表的高和Herrera证实骨髓间充质灌输的能力成各种器官移植后(肝、骨和肺)29日,30.],而杰克逊和Orlic组成功地用它们的制备心肌梗塞(31日- - - - - -33]。此外,msc指出加强心肌的血管生成(34),也允许心肌纤维化面积的减少,可能由于他们的能力增加毛细血管密度(35]。Hofstetter和他的同事证明了msc还间接地发挥他们的作用,提高生长因子的表达,使受损组织的再生36]。然而,进一步的研究是必要的,以便更好地识别(i)以外的所有的分子驱动msc趋化因子和粘附分子的损伤;(2)增长媒体获得可再生的文化技术和提高扩大msc的安全;(3)主机响应外源的MSC治疗。
2。msc隔离
执行Citofluorimetric分析msc表明他们表达CD44, CD73, CD90、和CD105受体而缺乏造血干细胞标记如CD14、CD31、CD34、CD45 CD33。由于没有具体的间充质细胞标记和MSC人口的异质性,间充质干细胞和组织委员会国际社会的细胞治疗(ISCT)建立三个最低标准MSC隔绝人类骨髓和其他间充质组织必须有在体外:(1)坚持塑料标准培养条件,(2)显示一个特定的表面抗原表达模式(CD73 + CD90 + CD105 + CD34−CD45−CD11b−CD14−CD19−CD79a−HLA-DR−),和(3)多能——也就是说,沿着成骨分化潜能,chondrogenic,脂肪形成的血统37]。证明了MSC人口的异质性在体外差异化分析,大多数人表现出对经典的三种细胞类型分化潜能。
3所示。msc免疫调节的影响
几项研究已经表明,msc可以抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞(38,39通过不同的路径。msc分泌抑制可以发挥其免疫调节功能的t细胞发育(TGFβ和肝细胞生长因子(HGF))40)和扩散,如白血病抑制因子(生活)41)和干扰素-γ(42]。此外,msc可以诱发肿瘤坏死因子的表达α和il - 1导致不平衡分泌的趋化因子、诱导一氧化氮(间接宾语)43]。更有趣的是,Spaggiari等人的作品。44)和Poggi et al。45)表明,msc隔绝BM并不像他们被NKs表达人类白细胞抗原(HLA)类我分子。这样,msc被视为最可行的人口干细胞细胞移植实验。另外,最近的研究显示,msc被细胞毒性免疫效应器(高效细胞溶解39,46]。朱厄特的工作等人表明,- 2治疗NKs识别和摧毁在干扰素- mscγ有相反的效果47]。干扰素,γ是由单核细胞分泌的,作者推测,这些细胞不仅担任msc保护器还允许干细胞的分化NF吗κB依赖和独立通路(47]。朱利亚尼等人表明,msc表达功能toll样受体(TLR),促进其增殖和细胞因子的分泌48]。他们还发现了一个分子,称为云母,形成一个复杂的一起与其他免疫调节蛋白和通常配体保护msc对NKs侵略(48]。
4所示。msc和慢性疾病
4.1。msc和肌肉骨骼疾病
至于先前描述的其他组织,从成人骨骼肌msc被孤立49,50]。此外,Goncalves描述骨髓间充质补充肌营养不良蛋白的能力不足(51],Nemeth等人表明,msc模型动物的存活率增加巨噬细胞活动的调制(52]。由于这些原因,这些细胞成为可行的治疗杜氏肌肉营养不良症(DMD)申请。不同群体表明msc移植到小鼠的DMD模型补充主机卫星细胞compartment-allowing肌营养不良蛋白的表达和改善营养不良的表型也仍然是一个静止卫星细胞池(53,54]。同样,德·巴里和同事从人类分离出msc滑膜和注射到老鼠mdx,显示msc持久化到主机肌肉最多6个月(55]。帮派等人表明,源自人类脐血msc (UCB-MSCs)分化成骨骼肌表达MyoD myogenin,阳性转录因子:移植到营养不良的老鼠,他们允许高度检测肌凝蛋白的表达(56]。
msc在调节炎症的作用现在已经很清楚。这是一个“多步”事件为msc可以发挥他们的作用-控制器/抑制因子,通过表达SDF-1和CCL2 [57),通过抑制巨噬细胞激活(58)或Th1、NK细胞毒性t细胞生成(39]。另外,msc可以作为积极控制器/活化剂提高Th2细胞的扩散和调节性T细胞(Treg) [59)和免疫抑制细胞因子的表达和酶(60,61年]。鉴于这些证据,连同这一事实的唯一功能治疗DMD是调节炎症反应的皮质类固醇治疗,msc被广泛用于营养不良的动物模型。首先,msc是mdx的注入子宫怀孕的老鼠在不同天:嫁接的细胞被观察到不同的肌肉,但是他们的功能是不改变62年,63年]。脂肪msc (AD-MSCs)移植到营养不良的老鼠和它们确坏死纤维。此外,AD-MSCs允许抗肌萎缩蛋白的表达和肌肉改造,即使在低利率64年]。此外,注入msc被抑制肌酸激酶的表达而增加中央核肌纤维的数量(65年]。根据这些证据,香港等人将UCB-MSCs移植到动物模型的肢带肌营养不良(LGMDs),特点是主要的弱点和浪费的近端肌肉,但他们没有获得可喜的成果66年]。尽管骨骼自然恢复没有明显疤痕,感染、创伤、和癌症可能损害其功能恢复,导致部分骨缺损(67年,68年]。细胞治疗病人的需要从大英博物馆分离msc,扩大和丰富了细胞和种子成最合适的三维支架和/或矩阵(69年]。作为一个例子,骨坏死股造成的死亡是由于血液供应(70年):三个患者治疗与msc注入TCP-treated矩阵和取得了较好的效果71年]。同样,诺斯等人准备的msc注入三个病人,取得了令人鼓舞的结果,如图所示,射线照相和磁共振成像检查72年]。msc也被成功地用于脊柱融合术疾病(73年),所以第一阶段临床试验出现(74年,75年]。患者受到严重影响成骨不全症与净化系统注入同种异体的msc:这些细胞能够灌输到主机的骨头,并允许他们扩散成成骨细胞的改善总骨矿物质密度(76年,77年]。虽然这些令人鼓舞的研究进行,msc招募到骨头的数量太小在临床的观点。另外,勒布朗的对待女性与多个子宫内胎儿骨折与同种异体的胎儿MSC (13]。
4.2。msc和心血管疾病
从证据,不仅msc分泌分子施加重要影响细胞微环境(36),但也有区别在体外在心肌细胞(78年,79年),这些细胞被广泛用于心血管修复。动摇和Nagaya证明,这些疾病的系统注入啮齿动物模型后,msc的道和部分修复心肌梗塞80年,81年]。特别是Nagaya和合作者表明移植msc增加毛细血管密度和减少胶原蛋白体积分数和心肌纤维化的一只老鼠遭受扩张cardiomiopathy [82年]。此外,他们还指出一个重要心室功能恢复先前证明(83年]。根据这些有前途的证据,Katritsis等人治疗11梗塞的患者自体msc、内皮祖细胞,和显示部分改善心肌收缩性。不幸的是,他们无法破译的机制负责这些现象(84年]。同样,一些梗塞的患者接受冠状动脉介入是移植自体msc,改善左心室功能85年]。高桥和合作者评估由msc分泌的分子能够保护心肌的保护其收缩能力;特别是,MSCs-derived细胞因子抑制心肌细胞的凋亡,允许新血管的形成在受损组织86年]。
4.3。msc和肝脏疾病
暴发性肝衰竭(FHF)是一种严重的疾病,其特征是大量肝细胞死亡:唯一的治疗是肝移植,需要终身免疫抑制和高成本。不同的工作证明MSCs-secreted分子不仅允许组织修复梗塞组织(82年)但此外阻止实质细胞损失(87年]。这样,凡调查和他的同事报道,遵循系统性注入FHF msc在老鼠模型中,有一个改进的病理性肝损伤生物标志物没有释放,表现型,更有趣的是,可大大降低肝细胞死亡,而肝细胞增殖增加(88年]。关于肝硬化,四个患者注射自体msc在第一阶段试验;他们没有遭受任何副作用,从而提高他们的生活质量(89年]。同样,8例终末期肝病患者接受msc和改善他们的条件证明这种疗法可能是可行的和有效的这种病态的90年]。
4.4。msc和自身免疫性疾病
自从赖尔登等人认为,骨髓msc的最重要功能之一可能是造血的前体从炎症损伤的保护91年),使用msc炎症抑制剂成为概念上有吸引力。这种方式,msc被用来阻止慢性炎症的发展过程的典型模式(详细描述部分4.1),自身免疫性关节炎、糖尿病、狼疮。
4.1.1。类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)的特点是慢性关节炎症由于免疫自我耐受性的损失。冈萨雷斯和他的同事们注入了DBA / 1老鼠遭受胶原诱导关节炎,与msc源自人类脂肪组织,和评估治疗动物的炎症反应(92年]。他们表明,注射后AD-MSCs炎性细胞因子和趋化因子的水平减少抗原的扩张Th1 / Th17细胞。相比之下这治疗增加了il - 10的生产。连同其著名的功能作为一个抗炎因子(93年),最近的发现表明,il - 10是发展的基本控制self-antigen-reactive T细胞亚群和诱导外围宽容在活的有机体内(94年]。有趣的是,他们发现,治疗组的百分比的增加CD4 + CD25 + FoxP3 + treg和暗示,这些细胞可以迁移到关节,调节反应的抑制反应(92年]。众所周知,ⅱ型胶原蛋白(CII)透明软骨的组件之一,作为一个在RA自身抗原。当人民和其他抗原肽被T细胞,引起免疫系统的不受控制的活化细胞,导致关节破坏的典型类风湿性关节炎患者。郑等人证明了msc与RA患者对免疫抑制功能,通过抑制t细胞增殖,阻止一些促炎细胞因子的分泌,并允许抗il - 10的表达(95年]。他们还从软骨细胞获得msc和描述,这些细胞移植到RA关节后,不仅抑制分泌的炎症调节TGF -β1,还防止关节破坏[95年]。
类似于前面描述的冈萨雷斯等工作。92年从Augello),实验数据96年毛]和[97年)证实了积极作用的msc移植到胶原诱导关节炎的动物模型而其他人没有描述任何改进(98年,99年]。Schurgers等人之间的差异在体外和在活的有机体内免疫抑制msc的能力。在体外,msc的增殖抑制T细胞通过调节干扰素-的水平γ而在活的有机体内这些细胞移植到中情局动物模型并不影响疾病的进展(One hundred.]。作为一个解释,由于问题在静脉注射,msc不能达到脾和淋巴结,所以他们没有发挥他们的功能。MSC治疗这种病理不是有效的,他们还建议关注Treg这些细胞在老鼠身上注射了关节炎的病理症状明显改善(101年,102年]。Bouffi等人的另一个工作证明,msc引起的免疫抑制效应通过通路prostaglandine-2监管。此外,他们表明,msc操作独立于Treg细胞感应。最后他们建议msc移植的矛盾的效果可能与这些研究中使用的不同年龄的老鼠(103年]。
10/24/11。系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,会影响身体的任何部分(104年]。最近发现了一些缺陷在系统性红斑狼疮患者的造血系统,可能由于不平衡的细胞因子和其他生长因子的表达。有趣的是,人们发现骨骨髓来源CD34 +干细胞中不同的表面标记如CD123和CD166 t细胞发育炎症密切相关(105年]。因此,Kushida等人表明,移植的造血干细胞预防疾病的发病的最常见的系统性红斑狼疮小鼠模型,研究推广/ lpr老鼠(106年]。太阳和他的同事们决定可能BM-derived msc在系统性红斑狼疮患者的血液学的障碍典型107年),建议msc移植可以用来改善自身免疫性疾病的进展(108年]。事实上他们发现msc抑制t淋巴球和Th2细胞增殖和b细胞自身抗体的生产,这样病态的迹象推广/ lpr老鼠大幅减少(108年]。
4.4.3。1型糖尿病
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病由auto-antibody针对的生产β胰腺的肽。由于这些细胞的破坏,产生胰岛素的量不足以控制糖血液水平。尽管外源性胰岛素,管理局长期高血糖症通常发生的后果,包括血管变性、失明、肾衰竭。胰岛替代的最佳方法是完全复制胰岛素的生理释放;然而,有限的可用性的可移植器官和免疫抑制的需求有限的应用这一策略(109年]。最近有人建议,msc可以克服这些问题,因为它们可以分化成glucose-responsive,胰岛素生产细胞具有免疫调节特性。这是假设居民胰腺msc可能会被迫采用胰腺的命运在体外。因此,Zulewski等人报道的隔离nestin-positive islet-derived从大鼠胰岛细胞祖细胞分化的能力在体外对胰腺内分泌表型(110年]。同样黄和唐描述纠正高血糖小鼠糖尿病NOD-SCID由于nestin-positive前体源自人类胎儿胰腺(111年]。然而,这些研究的结果是有争议的,部分不确定112年- - - - - -115年]这msc与其他组织可以是一个选择。其中,骨髓衍生msc被证明部分分化成内分泌胰腺细胞(116年];此外,在活的有机体内这些细胞的成熟部分补偿低分化效率在体外(117年]。一个有趣的选项来自研究脐带血液msc,证明这些细胞的胰腺发育基因的表达。最近人口UCB-derived细胞被证明像他细胞,关键技术从早期分化的步骤相同β肽(118年]。总之,msc在糖尿病临床应用之前还需要进一步的研究来改善msc协议和最重要的是扩大我们的知识基于msc HLA-mismatched上下文的免疫原性。
4.5。msc和神经退行性疾病
4.5.1。多发性硬化症
多发性硬化症是一种神经系统残疾年轻人的重要原因。虽然是一种多因素疾病,众所周知,一个异常的免疫反应的存在导致的整个大脑和脊髓损伤。Autoreactive T细胞引起髓鞘破坏和次要少突细胞和轴突损伤(119年]。尽管免疫调节和免疫抑制药物的功效在控制复发,目前没有治疗是有效的逮捕进步阶段的疾病。干细胞的治疗潜力在于促进髓鞘再生,通过弥补损失的少突胶质细胞,因此保留轴突,由于神经营养支持(120年]。然而,病变的广泛分布和灰质损害渲染直接间叶细胞注射的治疗效果很低。此外骨骨髓来源的细胞能力少突胶质细胞很低(121年]。然而,来源于msc immune-modulating和免疫抑制特性有明显的骨122年,123年所以他们复发缓和多发性硬化的临床试验正在测试间充质干细胞对多发性硬化(MESEMS) (NCT01854957)。而且据说间充质干细胞促进自我修复,减少疤痕形成,通过刺激新血管的形成,并通过分泌生长和神经保护因子,如超氧化物dismutase-3 [124年]。静脉注射后,许多细胞进入中枢神经系统,成为广泛分布在实验模型和患者(125年- - - - - -127年]:安全性研究没有证据表明肿瘤形成等不利影响,除了脑膜综合症和一些初步的证据的有利影响报道(128年,129年]。
4.5.2。肌萎缩性脊髓侧索硬化症
铃木等人从肌肉分离出msc,转基因持续表达glial-derived神经营养因子(GDNF)。然后,他们工程msc移植到大鼠模型的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),失去运动神经元和神经退行性疾病的患者遭受进步和致命的瘫痪。有趣的是,ALS老鼠改善病理表型,增加神经肌肉连接的数量(130年]。
4.5.3。帕金森病
帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病的特点是进步的多巴胺能神经元(DA)的损失,尤其是在黑质致密部。的mesostriatal纹状体的多巴胺能通路项目及其缺失原因几个运动并发症,包括刚度、动作迟缓,和姿势不稳定131年,132年]。DA受体激动剂、左旋多巴(左旋多巴)是有效的对症治疗,但不幸的是,长期使用,他们变得效率低下,患者出现明显的副作用。干细胞治疗,目的是取代丢失的神经元,这种疾病是最有前途的战略(133年]。它已经证明了msc细胞可以增强酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺的含量水平在PD动物模型(移植后134年]。另外有人建议,这些细胞分泌导致神经保护的营养因素,如表皮生长因子,VEGF, NT3, FGF-2, HGF和BDNF或通过凋亡信号(135年)没有在神经元分化表型(136年]。由于这些原因的新策略,包括hMSCs的基因改造,出现,作为一个工具来诱导的分泌特定因素或增加DA细胞分化的比例(137年]。例如,22等人转导adult-derived骨髓msc与慢病毒携带LMX1a基因:这些细胞显示一个表达谱类似于发展mesodiencephalic神经元和允许DA细胞分化[138年]。
4.5.4。阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性痴呆;影响患者患有记忆和知识能力的逐步丧失。广告由的主要anatomopathological特性β淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结形成,最终以胆碱能神经元变性。目前没有治疗能够停止广告的发展(139年]。最近,不同的研究试图改善神经病理学的赤字在动物模型通过干细胞治疗阿尔茨海默氏症。特别是,胫骨等人关注的淀粉样斑块,他们证明了msc可以提高细胞自噬途径增加神经元的生存在体外和在活的有机体内(140年]。马同样的团队表明,脂肪MSC,一旦在AD模型小鼠移植,可以调节炎性环境;特别是他们引起小胶质细胞的激活,促进替代标记和一个的表达β降解酶,减少促炎因子的表达水平141年]。msc治疗自身免疫性疾病的有前景的结果后,它被认为调节炎性环境的广告。特别是异常细胞亚群的数量和/或函数观察[142年),结果表明:他们可以调节小胶质激活(143年]。杨等人证明了脐cord-derived msc激活亚群在体外一旦移植在AD动物模型中,亚群调节小胶质细胞激活,增加神经元生存(144年]。
5。msc的临床应用
干细胞临床应用之前,我们需要了解他们的生物学特性,以获得治疗效果。msc,四个属性被认为是最重要的,保证临床救援:(i)能够回家的炎症、组织损伤后,当静脉注射;(2)分化成各种细胞类型的能力;(3)能够分泌多种生物活性分子能够刺激经济复苏的受伤的细胞和抑制炎症;(iv)缺乏免疫原性和执行免疫调节功能的能力87年]。此外,msc的作用疗效仍有待阐明。msc有能力迁移和灌输的炎症,在局部或系统性管理。各种研究表明,在多种病理情况下,msc选择性受伤的网站,冷淡地从组织。奥尔蒂斯等人表明,小鼠msc可以回家肺损伤,采用一个epithelium-like表型,降低大鼠的肺组织炎症的挑战和博来霉素(145年]。刘等人发现移植msc可以迁移到受伤的肌肉组织在mdx老鼠64年]。细胞迁移取决于许多信号,包括生长因子、白细胞介素、受伤和趋化因子,分泌细胞和免疫细胞(146年]。最近八木等人证明了迁移的msc是许多酪氨酸激酶的控制下生长因子受体如血小板源生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子1 (igf - 1);此外,一些趋化因子如CCR2, CCR3, CCR4或CCL5改善msc移植在体外迁移分析(147年]。
执行第一个临床试验使用culture-expanded msc 1995年和15个患者接受自体干细胞(148年]。第一个之后,大量的临床试验进行测试msc治疗的可行性和有效性。从2011年开始,206年临床试验使用msc发表在公共数据库(临床试验http://www.clinicaltrials.gov/)显示一个非常广泛的治疗应用。大多数的这些试验第一阶段研究,第二阶段,I / II期研究的结合。只有少量的这些试验是在第三阶段或II期和III期。大部分的试验报道缺乏的不利影响在中时机,尽管其中一些显示轻度和短暂的peri-injection效果:一般来说,msc似乎耐受性良好(87年]。非常有前途的结果通过注入自体和同种异体的msc的病人患有成骨不全症(76年),而在体外扩大msc被用来治疗严重[149年]和难治性[150年,151年移植物抗宿主病的病人。此外,许多完成临床试验证明了MSC输注的疗效疾病包括急性心肌缺血(AMI)、中风、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),和肌肉营养不良。
6。结论
msc的许多特征所需的最优的秘诀在于其细胞代谢治疗的细胞来源,因为它们容易分离,并保留的能力扩大在很长一段时间没有严重的技术问题。msc是线性限制;然而,有证据表明,msc在体外也可以表达属性外胚层的细胞(12]。干细胞治疗的一个必要的方法来取代受损的细胞。例如,在PD,许多研究都集中在研究细胞替代疗法是否能被使用。虽然移植msc显示较低的细胞替代潜力,他们通过释放神经保护改善环境因素和它们可以被改造,以确保特定的表达和分泌。此外,msc促进免疫调节“旁观者”,因为他们可以释放可溶性分子和受体表达immunorelevant能够修改炎性环境。然而,许多问题需要回答两个临床前和临床研究之前使用msc msc可用于更广泛的临床实践。首先安全:现在,MSC政府后,很少有副作用被描述的直接和后遗症。相对较少的治疗病人不允许得出明确的结论,在msc的安全。不幸的是,msc已报告,促进肿瘤的生长(152年和转移153年]。Prockop等人所描述的msc培养临床常用显示潜在的致瘤的细胞疗法协议转换(154年]。陈等人发现msc可以加重关节炎胶原诱导关节炎模型至少上调il - 6的分泌,有利于Th17细胞的分化(155年]。其次,质量控制:在体外细胞扩增细菌测试(主要是在液体培养基中)需要面对污染。此外,可行性和表型测试,致癌基因测试,内毒素试验也应包括在内。对于每一个疾病的类型和严重性,msc管理的最佳时机,细胞剂量,和进度的管理需要决定。第三,临床级生产:MSC的临床应用需要大量的细胞,所以在体外扩张的MSC是必要的。研究表明,不断使msc可能导致细胞转化。贝尔纳多等人发现,msc扩张在体外可以安全到通道25日(156年]。第四,临床过渡:很明显,很多工作有待完成,增加我们的知识发展的调节机制,体内平衡和组织修复,从而提供新的工具来实现细胞疗法的疗效试验。此外,迫切要求解决移植相关的问题,如移植、血管生成、组织重构,和调制的免疫反应。目前,更多的随机、对照、多中心临床试验需要找到最优条件MSC治疗。总的来说,我们认为成功的细胞疗法需要连续的生物学家之间的相互作用,临床医生和患者的上下文中工作小组不同的组织和疾病。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
张睿羚醉心安德里亚和Sitzia克莱门蒂娜同样对本文亦有贡献。
确认
这项工作是由Associazione La萨·诺斯特拉亲洋底DMD Gli朋友迪埃Associazione朋友德尔Centro恐龙法拉利,223098年欧盟第七框架计划Optistem,卫生部rf - 2009 1547384。