人类Cardiospheres多能的干细胞和祖细胞的来源

文摘

Cardiospheres (CSs)自组装多细胞集群从心脏细胞产物外植体培养nonadhesive基质。它们包含一个核心的原始,增殖细胞,外层的间充质基质细胞和分化细胞表达心肌细胞蛋白质和联接蛋白43。因为CSs包含原始细胞和承诺三个主要类型的细胞的祖细胞在心脏,也就是说,心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞,因为它们来自经皮endomyocardial活检,他们代表一个有吸引力的心脏再生的细胞来源。在临床前研究中,CS-derived细胞(cdc)送到梗塞的心导致改善心脏功能。疾病预防控制中心检测安全在最初的第一期心肌梗死后患者进行临床试验。疾控中心是否优于纯化人群,例如,c - kit⁺心脏干细胞,或者心脏再生的基因治疗方法还有待评估。

1。介绍

心肌梗死(MI)和充血性心力衰竭的后续发展在发达国家死亡率的主要原因。MI原因突然戏剧性的收缩心肌细胞的损失,或心肌细胞,治疗疤痕。幸存的心肌细胞肥大和心脏重塑。这些自适应机制是有害的从长远来看,最终导致泵衰竭。因此,迫切需要重组收缩急性心肌梗死后心脏组织以及慢性心脏衰竭,例如,在扩张型心肌病。原则上,这个目标可以通过使用两种普通的方法,即由外生的心肌细胞或其他细胞类型与一个潜在的心脏分化,或通过刺激内源性cardiomyogenesis通过适当的小分子或核酸,单独或组合。

早期分化转移的小鼠骨髓(BM)派生的造血干细胞(hsc)在分娩后心肌细胞的老鼠心脏梗死(1)被后来的研究(2,3]。然而,这些负面结果并没有阻止细胞治疗缺血性心脏病的临床研究的启动(4- - - - - -10]。多数临床试验利用自体BM-derived单核细胞传递到目标冠状动脉或直接进入peri-infarct地区(5- - - - - -10]。额外的细胞类型,在心肌梗死后患者的临床试验包括自体骨胳肌母细胞(11,12),包括自体和同种异体BM-derived间充质干细胞(msc) [13),纯化BM-derived CD133等人群⁺细胞(4,14),自体BM-derived msc预处理体外与分子刺激cardiomyogenic规范(15[],自体脂肪tissue-derived细胞16),以及干细胞和祖细胞来源于心脏本身(17,18]。近十年后启动的随机对照临床试验的BM细胞治疗心脏再生,必须认识到,结果不一致,这MI患者的心脏功能的整体改进一直温和的(19- - - - - -21]。细胞移植的最佳时机,交付的技术,和最有效的细胞类型仍然被定义。它还表明,减少了细胞功能在老病人和那些先进的心血管疾病或并发症限制细胞自体的好处22]。因此,一个尚未解决的悖论之间的持续强劲的影响细胞疗法在动物模型和适度的病人受益。原则上,cardiac-derived干细胞和祖细胞的数量可能会提供主要的优势extracardiac细胞来源,为心脏祖细胞可能更容易区分沿cardiomyocytic和心肌血管血统和生存环境(23,24]。最近,两个第一期临床试验的自体急性心肌梗死后心脏干细胞疗法的病人已经表明,这些方法都是安全的和有前途的17,18]。

2。体外外植体组织文化中,“球体”,并具备干细胞

第一个报告,心脏祖细胞可以从小鼠和人类无性繁殖系地扩大心肌活检标本和形式“球体”在体外来自墨西拿et al。25]。外科心房附件标本放置在主体外自发组织培养了异质的细胞群,细胞的产物。值得注意的是,我们已经观察到心脏移植组织保持一年以上的脱落细胞体外文化(26),提供直接证据存在的细胞内组织外植体能够增殖在长期甚至在缺乏血液供应。当cardiosphere - (CS)形成培养基培养(一个基地中补充基本成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、cardiotrophin-1,凝血酶,和B27代替血清)和nonadhesive衬底poly-D-lysine细胞产物产生CSs(图1(一))。多细胞球体是自组装,漂浮细胞集群。Sphere-forming细胞可能会失去部分anchorage-dependent增长。第一次描述了在神经干细胞(27),球一直在考虑或命名,至少具备干细胞的特征。然而,现在认识到球体形成是不足以建立具备干细胞(28,29日]。事实上,可以克隆或nonclonal球体。降低细胞密度在培养皿中典型的克隆领域的比例增加,从克隆细胞增殖的结果。相比之下,nonclonal球体结果增殖和细胞聚合。

3所示。CSs在啮齿动物

早期细胞产物从小鼠心脏移植组织形式一层纤维母细胞的许多小圆“phase-bright”细胞出现1到2周的延迟(26,30.]。细胞产物从新生小鼠心脏移植组织是异构的,既包含造血(CD45⁺)和nonhematopoietic (CD45⁻)细胞。后者包括分化lineage-negative(林⁻),c - kit⁺(CD117)祖细胞、内皮细胞和内皮祖细胞(CD31⁺和/或CD34⁺),以及间质/基质祖细胞(CD90⁺和CD105⁺)[26,30.- - - - - -34]。戴维斯et al。33CD45)最近提议⁺子集内保留血液细胞发展可能造成的组件,由与肝素化盐水灌注心脏最小化之前将组织外植体在文化菜肴。大约10%的老鼠心脏细胞脱落的外植体在头几天表达c - kit,干细胞antigen-1(本来),干细胞和祖闲暇的抗原CD34和内皮细胞CD31标志。我们已经表明,CSs是由无性生殖派生细胞包括增殖细胞主要在他们的核心,包括c - kit的子集⁺细胞,以及一个外部表早期的承诺表达心脏祖细胞和分化细胞,内皮细胞,间质标记。CSs从转基因小鼠表达一个核虫胶Z报告基因由心脏肌钙蛋白i子表现出lacZ表达主要在外部表的实验组中(35]。通过视频显微镜,我们演示了自发的新生儿的CSs,但不是成年人,老鼠心脏外植体在缺乏coculture成熟心肌细胞(26]。最近,安徒生et al。34]挑战认为CS-derived细胞(疾控中心)与cardiomyogenic潜在干细胞的来源。这些作者显示CSs从新生儿可能包含小老鼠心肌碎片脱离组织外植体,特别是当这不是从细胞培养中删除,如新生儿鼠标外植体变得更加有凝聚力在很长一段时期的文化。为了解决这个问题,我们使用Z /如转基因小鼠的心脏的表达Cre-recombinase切除的结果虫胶Z基因的表达和激活第二个报告基因(EGFP)心(36]。后Cre-recombinase基因转移到心脏开始之前体外组织培养,观察EGFP的表达在Z /如心脏移植组织而不是在他们的细胞发展,表明后者缺乏成熟的心肌细胞产生的小组织碎片分离从外植体(26]。当心脏外植体培养完全MesenCult MSC介质,商用介质为MSC开发文化,而不是标准的媒体利用原始协议(25),一个相对均匀的人口plastic-adherent表达造血细胞和单核细胞/巨噬细胞(CD45标记⁺和CD14⁺)和展示MSC-like分化潜能。密度较高时,这些细胞形成的CSs,失去附着力塑料和脱离文化菜(26),即使培养直接在塑料。这些观察结果表明,不同的实验条件可能会导致不同的细胞的数量由异构的优惠扩张早期细胞产物。最近,你们et al。37)解决CD45的质疑⁺CS形成细胞是一个重要的组成部分。他们从1周收获CSs mi老鼠心脏或健康的心。CD45⁺细胞被immunomagnetic耗尽CS-forming细胞数量的珠子。CD45的损耗⁺细胞从这些人口实际上增加了CSs相比nondepleted种群的形成。纯化CD45⁺细胞从CS-forming没有形成CSs,表明BM-derived CD45⁺细胞,既无必要,也足以CS的形成。

4所示。人类CSs包含原始细胞和细胞分化成心肌细胞

我们产生人类CSs从培养细胞自发剥离手术心房附件标本接受心脏手术的患者冠心病或心脏瓣膜疾病。然而,CSs也可以从人类获得经皮endomyocardial活检标本(38]。CSs放置在一个新的培养皿分解并产生单层疾控中心单独使用,可以扩展纤连蛋白,能增加球的第二代。CS-forming细胞表达MSC标记(39)如CD105 (endoglin TGF -的一部分β1受体复杂)、CD13(氨基肽酶N),和CD73 (lymphocyte-vascular adhesion-protein 2),以及存在(激活白细胞细胞粘附分子;ALCAM;图1 (c))。子集的这些细胞也表达喜欢的《忍者外传2》硫酸软骨素蛋白多糖和CD140b(血小板源生长因子受体B),已与周/血管周的细胞和msc在许多组织(40]。然而,细胞不表达CD45和CD34产物。

通过电子显微镜,我们提供了超微结构的证据存在的分泌颗粒,细胞间接触,有丝分裂细胞,无组织的厚纤维符合心脏祖细胞在人类的CSs(图/前体2)。与先前的研究[15,38),我们已经表明,人类CSs表达(Nkx2.5和GATA4)早期和晚期(cTnI,α-sarcomeric辅肌动蛋白)心脏基因(图3)。我们还表明,心肌肌钙蛋白I和α-sarcomeric辅肌动蛋白与sarcomeric结构,以及联接蛋白43岁,可检测采用免疫,大多数在CSs的外层。相比之下,从心脏组织外植体培养细胞扩展,CSs来源于,不表达这些sarcomeric proteinsg。它已经表明,人类心脏细胞扩展cocultured新生大鼠心室细胞表现出自发的,同步跳动活动(35]。此外,分化的成人疾病预防控制中心可以通过接触极低频电磁场刺激(41]。CS方法也被用于丰富c - kit⁺(42),本来就⁺心肌细胞(43]。

5。人类Cardiospheres概括干细胞利基属性在体外

Anversa et al。44)首先假定CSs可以概括体外心脏干细胞利基市场的几个特点,描述在活的有机体内。这一概念由数据支持李et al。45]。的联接蛋白43的表达,缝隙连接蛋白发挥关键作用的电耦合的微分心脏祖细胞与周围细胞,表明分化细胞可以作为支持细胞更原始的细胞。细胞自组装成小生喜欢CS结构方面表现出更大比例的c - kit⁺细胞和胚胎基因的upregulation SOX2和Nanog等相比,在传统的单层细胞培养条件或细胞分离的CSs。定量rt - pcr和免疫染色的数据显示增加表达干细胞相关因素和粘附/细胞外基质(ECM)分子CSs,包括胰岛素样生长因子1 (igf - 1),组蛋白脱乙酰酶2 (HDAC2),端粒酶(叔),整合素-α2、层粘连蛋白-β1,基质金属蛋白酶(MMPs)相比,上面的人群聚集在CSs。CSs的离解成单个细胞减少ECM和粘附分子的表达,减少细胞的抗氧化应激,废除CSs方面的优势在活的有机体内MI后移植和功能改进。因此,CSs模仿心脏干细胞利基市场的一些特性,包括原始和分化细胞的存在和ECM和粘附分子的表达,这与增强相关联在活的有机体内细胞生存和心肌梗死后心脏保护。

6。人类CS和疾控中心疗法在动物模型

疾控中心减少疤痕MI后,增加了可行的心肌,增强心脏功能在临床前动物模型(25,38,45- - - - - -49]。在最初的研究梅西纳et al。25),人类CSs被注入到可行的心肌接壤SCID小鼠新鲜梗塞的面积。干预后18天,梗塞大小没有明显CS-treated组和PBS-injected组之间的差异。然而,部分缩短百分比高于前者(与)。有力的移植的心肌再生和新成立的血管观察CS-treated组。

史密斯et al。38)报道,经皮endomyocardial活检标本主要生长在文化发达的CSs(69年70名患者),得到了疾病预防控制中心。人类疾病预防控制中心注入免疫缺陷小鼠急性MIs的边境地带。CSs和疾病预防控制中心表示干细胞抗原特征在每个阶段的处理,以及蛋白质必不可少的心脏收缩和电气功能。人类疾病预防控制中心与新生儿cocultured鼠心室细胞表现出细胞的生物物理签名特征,包括钙瞬变同步与邻近细胞。人类疾病预防控制中心注入MIs的道的边境地带和迁移到梗塞区。20天后,两个可行的心肌的百分比在心肌梗死区和左心室射血分数CDC-treated组比fibroblast-treated对照组。

奇门蒂et al。46)表明,成人CSs和疾病预防控制中心发布许多生长因子在文化媒体,既调解proangiogenic影响人类脐静脉内皮细胞和对新生大鼠心室细胞凋亡的影响在体外。当移植到peri-infarct区在SCID小鼠心肌梗死模型,人类疾病预防控制中心分泌血管内皮生长因子1 (VEGF1),肝细胞生长因子(HGF)和IGF1。这些效应相关的upregulation Akt prosurvival因素,减少了激活半胱天冬酶3和细胞凋亡,增加毛细血管密度,改善心脏功能。的相对贡献的旁分泌影响移植人类疾病预防控制中心与直接分化成心血管细胞被免疫组织化学评估对人类使用两个不同的抗体提高抗原表位。人类细胞的数量相对于整体增加毛细血管密度和心肌可行性表明移植的直接分化细胞占20%到50%的观察效果。这些发现表明,移植的人类疾病预防控制中心行为主要通过刺激内源性心脏再生通过旁分泌机制,而直接心脏分化中心原位也玩角色之一。

最近,李et al。47)进行直接比较不同的干细胞类型在体外对各种细胞力量和化验在活的有机体内功能性心肌修复在同一小鼠心肌梗死模型。在体外人类疾病预防控制中心显示,最大的肌原性的分化能力,血管生成潜力最高,和相对较高的生产一些血管生成和凋亡因素与人类相比BM-derived msc、脂肪tissue-derived msc, BM-derived单核细胞。在活的有机体内,疾控中心注入梗塞的老鼠心脏导致上级改善心脏功能,细胞移植和肌原性的分化率最高,最低数量的凋亡细胞,least-abnormal心脏形态学3周后治疗。c - kit的⁺分组人口纯化从疾病预防控制中心生产低水平的旁分泌因子和调节功能效益低而无序疾控中心。然而,值得注意的是,这些c - kit⁺细胞纯化从疾病预防控制中心,而不是直接从心脏组织标本,代表最近西皮奥方法论的影响试验(17]。验证细胞从各种人类捐助者的比较,研究结果验证了在不同类型的细胞来源于个人的老鼠。这些数据表明,疾病预防控制中心有更大的再生潜力与其他细胞类型相比目前用于心脏修复。

7所示。自体和同种异体疾控中心疗法在动物模型

Malliaras et al。49)之间同源的相比,同种异体,异种的疾病预防控制中心对心脏再生。在体外,美国疾病控制与预防中心表达主要组织相容性复合体(MHC)类我但不是类II抗原或B7 costimulatory分子。在mixed-lymphocyte反应,同种异体cdc引起淋巴细胞增殖和炎症细胞因子的分泌可以忽略不计。在活的有机体内在相似的水平,同系的,同种异体cdc幸存下来老鼠心脏细胞后1周交货,但很少同系的(甚至更少的同种异体)疾控中心持续3周。同种异体cdc诱导短暂、轻微和局部免疫反应的心,没有组织学上明显的排斥或系统性的免疫原性。心脏结构和功能的改善与同源的可比性和同种异体疾控中心细胞后6个月交货。同种异体cdc刺激内源性再生机制(细胞循环,招聘的c - kit⁺细胞和血管生成)和增加心肌VEGF1 IGF1和HGF同样同源的疾控中心。持久性的好处尽管瞬态移植细胞的生存提出了一种间接机制的行动涉及旁分泌作用。这些结果表明,同种异体CDC没有免疫抑制疗法是安全的和改善心脏功能在大鼠心肌梗死模型。因此,同种异体疾控中心可能会排除与特定的组织收集和相关的限制细胞处理,表明同种异体人类疾病预防控制中心为心脏细胞疗法可能代表一个潜在的现成的产品。

8。疾控中心治疗心肌梗死后患者的临床测试

预期的结果,随机cardiosphere-derived自体干细胞逆转心室功能障碍(墨丘利)试验(注册ClinicalTrials.gov NCT00893360)最近发表(18]。MI患者2 - 4周后与抑郁的左心室射血分数(25 - 45%)进入两个医疗中心在美国,随机分配2:1比例接受疾病预防控制中心()或标准治疗()。对病人分配到接受疾病预防控制中心,自体的细胞从endomyocardial活检标本。内细胞剂量达到规定天(平均数±标准差),注入到心肌梗死相关动脉1.5 - 3个月后,主要终点是比例的患者在6个月去世由于室性心动过速、心室颤动,或突然意外死亡或心肌梗死细胞注入后,新MRI心脏肿瘤形成,或一个主要不良心血管事件(死亡和住院的复合心脏衰竭或非致死性心肌梗死复发)。初步疗效数据收集使用心脏磁共振成像(MRI)在6个月。没有并发症的报道在24 h (CDC输液。6个月,没有患者死亡或开发心脏肿瘤,或在两组主要不良心血管事件。4名患者(24%),疾病预防控制中心组织有严重不良事件与一个控制(13%;)。与控制在6个月相比,核磁共振分析患者的疾病预防控制中心显示减少疤痕质量()和增加可行的心脏质量()和地区收缩性()以及区域收缩壁增厚()。然而,舒张末期容积的变化,收缩末期容积、左室射血分数由6个月组没有差异。这些结果表明,冠脉内注入自体cdc MI后是安全的。观察到可行的增加表明心肌再生治疗可能发生。

9。细胞疗法和分泌的因素

演示细胞疗法,尽管短暂的生存的有利影响交付的细胞(49),一起观察营养影响培养基受制于祖细胞(46),表明分泌因子的活性成分可能是细胞治疗心脏再生。细胞通过释放分子相互通信如短肽、蛋白质、核苷酸和脂质结合在邻近的细胞表面受体。此外,真核细胞相互沟通通过微粒的释放和液细胞外环境。液膜囊泡(直径40 - 100 nm)形成的内吞作用。他们是小于微粒直径(100 - 1000 nm),出芽释放的质膜(ectocytosis) [50]。液表现出广泛的生物活性物质在细胞表面,进行集中的一组蛋白质,脂类,甚至被其他细胞的核酸,调节它们的功能(51- - - - - -53]。Sahoo et al。54]报道源自人类CD34液血管生成的影响⁺BM干细胞隔离容器增长的内皮细胞和小鼠模型。在一些在体外和在活的有机体内化验,CD34的液⁺细胞出现更强大的自己。Vrijsen et al。55)报道,液介导的血管生成活动媒体受制于人类胎儿心脏祖细胞在体外。timmer et al。56]显示,注射的媒体受制于ESC-derived msc减少梗塞大小和改善心脏功能在猪模型的缺血/再灌注损伤,而液条件培养液中含有的活性成分。赖et al。57]发现液由msc分泌同样减少心肌缺血/再灌注(I / R)损伤的老鼠。Barile et al。58)最近表明,液分离小鼠心脏祖细胞H9C2免受氧化应激通过抑制半胱天冬酶激活3/7在体外在小鼠模型中,同时减少心肌细胞凋亡的心肌I / R在活的有机体内。我们提供了超微结构的外来体分泌的证据由成年人CSs (59]。还需要进一步的研究来评估是否液隔绝CSs一样护心各自的细胞来源。值得注意的是,液可能提供的主要优势细胞移植治疗应用。首先,它可能使用液分泌细胞年轻,健康个体对于同种异体的应用程序,即使这一假设还有待验证。这种可能性将铺平道路“现有货架”exosome-based治疗产品。第二,液可以存储没有潜在的有毒cryopreservatives−20°C 6个月没有损失他们的生化活动(60]。第三,从降解液保护他们的内容在活的有机体内(61年,62年],从而防止潜在的一些问题与小分子可溶性如细胞因子、生长因子、转录因子、和rna迅速退化。

越来越多的证据表明,液可以作为一个向量的遗传信息。事实上,信使rna由液可以翻译成蛋白质在目标细胞。因此,ESC-derived微泡被证明重组造血祖细胞的信使rna和蛋白质转移交付(63年]。MicroRNA的家庭可以有选择地分泌到细胞外环境中通过液(64年]。

10。细胞与基因治疗

基因治疗可以提供另一种细胞移植对心肌保护和修复。显然,这两种方法可以通过移植转基因细胞结合使用。基因治疗有可能绕过与细胞疗法相关的一些障碍,如需要在体外细胞扩张;然而,它也有特殊的限制,如需要使用病毒或病毒基因转移载体。藤井裕久等。65年)最近表明,ultrasound-targeted基因传递的血管内皮生长因子(VEGF)或干细胞因子(SCF)诱导血管生成和提高小鼠心肌梗死后心室功能。Yaniz-Galende et al。66年]报道心脏修复可溶性SCF基因转移MI后通过原位招聘和c - kit的扩张⁺细胞。这个观察符合peri-infarct地区增加毛细血管密度和减少细胞凋亡在tetracycline-inducible小鼠模型,心脏超表达膜相关的自洽场(67年]。

液携带微rna分子(58,64年),正如上面提到的,这可能在许多生理过程中都扮演关键的监管角色如心肌细胞增殖(68年],分化[69年),肥大(70年),以及老化和功能(71年]。Eulalio et al。68年)最近表明,外生管理两个小分子核糖核酸(hsa - mir - 590和hsa - mir - 199 - a),由高通量功能筛查发现人类小分子核糖核酸使用全基因组microRNA图书馆提升新生儿心肌细胞增殖,刺激心肌细胞增殖明显在新生儿和成人的啮齿动物。在小鼠心肌梗死后,这些小分子核糖核酸刺激心脏再生和几乎完全恢复心脏功能参数。Adenoassociated病毒(AAV)基于向量被用来提供小分子核糖核酸在活的有机体内。还需要进一步的研究来评估这些小分子核糖核酸是否同样诱发人类心肌细胞增殖。恩等。71年)最近报道,miR-34a诱导的衰老的心在活的有机体内沉默或基因删除miR-34a减少与年龄有关的心肌细胞的细胞死亡。此外,miR-34a抑制减少细胞死亡和纤维化,同时提高小鼠的急性心肌梗死后心肌功能。PNUTS,小说直接miR-34a目标,降低端粒缩短,DNA损伤反应和心肌细胞凋亡,从而改善急性心肌梗死后的心脏功能。

11。结论

作为一个CSs吸引了极大的兴趣在体外模型的干细胞小生喜欢微环境丰富的原始和分化细胞,和作为细胞来源细胞心脏治疗。组织培养的外植体的细胞扩展可能丰富祖细胞迁移的外植体。此外,在CSs可以促进信息和cell-matrix交互规范cardiac-resident祖细胞对心血管的命运。疾控中心已被证明安全在患者心肌梗死后,第一期临床试验和初步结果已经承诺。同时,液和小分子核糖核酸成为替代策略游离心脏保护和再生。

确认

金融支持由瑞士国家科学基金会,塞西莉亚奥古斯塔基金会,卢加诺,梅蒂斯人基金会塞尔吉奥•曼泰卢加诺,这个基金会/ la Ricerca苏拉trasfusione ed il trapianto卢加诺,和Fidinam基金会,卢加诺,是感激地承认。

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