msc:运送路线和移植,Cell-Targeting策略和免疫调制

文摘

间充质干细胞(msc)目前正在广泛研究在实验室和临床试验多种疾病。msc分化、营养和免疫调节特性有助于他们的治疗效果。另一个经常被忽略的因素与疗效相关的是移植的程度。报道时,移植通常是低,瞬态的性质。MSC交付方法应该根据病变的治疗,这可能是局部或全身性,和定制的MSC的作用机制,也可以局部或全身性。嫁接效率增强而不是静脉发货通过动脉内的发货,这样就避免了“初步的积累msc的肺。几个方法正在开发骨髓间充质特定目标器官。这些细胞定位方法专注于细胞表面分子的修改通过化学、遗传和涂层技术促进选择性坚持特定的器官或组织。未来的改进目标和交付方法改善移植有望改善治疗效果,延长疗效的持续时间,减少有效(MSC)治疗剂量。

1。介绍

间充质干细胞(msc) multipotential成年祖细胞,有能力区分几间叶细胞谱系,包括软骨、脂肪、骨髓基质,和骨组织(1- - - - - -3]。研究已经进行使用msc治疗基于这种区分的能力直接进入这些晚期表型,包括使用msc促进或增强骨修复4和软骨修复的缺陷4,5]。除了直接分化成终末期表型,msc也被证明有积极的治疗效果在许多修复情况下分泌营养因素(因为他们的能力了(6]),有助于修复通过促进血管化和抑制细胞死亡以及通过免疫反应的调节。目前,有160多个开放临床试验研究和116年关闭(检索结果(2013年6月3日)的搜索www.clinicaltrials.gov在搜索词“间充质干细胞”,不包括与未知状态和那些进行了试验在体外),使用msc治疗各种疾病,从直接形成骨组织治疗移植物抗宿主病(GvHD) [7- - - - - -9)、心肌梗死、脑外伤和多发性硬化(10,11由米勒德和Fisk[](审查12])。事实上,msc的特点对他们产生各种生长因子和细胞因子的能力,激发了指定这些细胞作为一种“受伤药店”(13]。这个工厂的一个有趣的子集的细胞因子的因素已经被证明在调节免疫系统产生深远的影响。正在测试这些免疫调节因素的影响免疫疾病如GvHD,风湿性关节炎(14,15),多发性硬化(16,17],I型糖尿病[18,19),炎症性肠病(IBD) (20.- - - - - -23),和移植耐受24]。

特别相关的治疗应用msc post-implantation是他们的命运。歧义在msc的功效,在动物实验和临床试验,治疗是无效的或只是暂时有效可能是由于非最优应用msc。是否系统注入或直接注入组织或器官,细胞去哪里的问题,这些细胞是否可以绑定,灌输,而且,在许多情况下,生存。很少有研究量化MSC移植的效率,和那些量化MSC移植嫁接效率差。复杂这个决心,正如卡普和愣Teo25),量化方法的细节。的技术评估biodistribution msc可以分为在活的有机体内和体外方法。的例子在活的有机体内方法包括生物荧光,即细胞转导表达荧光素酶,然后可以通过荧光素代谢导致发光成像(26];荧光,即细胞含有荧光染料或转导表达荧光记者可以成像;放射性核素标记,细胞含有放射性核素和本地化的探讨[27),正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT);和磁共振成像(MRI),其中细胞含有顺磁性化合物(如氧化铁纳米粒子)与核磁共振扫描仪跟踪。为进一步审查这些成像技术及其临床应用看到斯et al。28)和里根和卡普兰(29日]。体外方法评估biodistribution包括定量PCR、流式细胞术和组织学方法。组织学方法包括跟踪荧光标记细胞;原位例如,杂交的y染色体和人类ALU序列;和组织化学染色等特有的蛋白质或基因引入细菌β牛乳糖。这些免疫组织化学方法可用于辨别移植位置但需要切除的组织。,然而,容易出错,由于采样量化,假阳性的可能性,和信号损失研究msc在哪里标记荧光探针与每个细胞分裂失去信号。与遗传标记的使用,如荧光素酶或绿色荧光蛋白(GFP), msc在整体动物的命运可以追踪细胞分裂后不丢失信号。然而,荧光素酶和GFP-like光学探针遭受有限的渗透和3 d本地化问题由于组织屏蔽;因此,它们最适用于小动物模型,而组合跟踪方法更准确地跟踪细胞命运系统使其可行的和长期的时间。此外,必须注意在细胞标记,标记msc与报告基因的某些方法可以影响他们的扩散26)或其分化潜能(30.]。使用这些更新的跟踪方法,研究人员现在有能力解决长期移植msc的命运,尽管仍有相关数据的缺乏这一问题。本文将分析可能影响MSC的治疗效果的因素,包括概述MSC、免疫状态的“内在”MSC活动,优化MSC交付方法,提高细胞移植存活率和定位方法。

2。MSC免疫调制

几个特征的msc传说传授免疫特权,从而允许msc避免免疫排斥在某些情况下,这可能促进外源的msc的临床使用。msc不表达II类主要组织相容性复合体(MHC)或costimulator分子和表达低水平的课我MHC (31日]。第一个指标msc在调节免疫反应的作用研究表明,激活msc抑制t细胞扩张混合淋巴细胞反应(32- - - - - -34]。msc可以影响免疫系统通过分泌多种可溶性因子包括吲哚胺2,3-dioxygenase [35),一氧化氮(9转化生长因子β(TGFβ)、前列腺素E2 (PGE2) [36,37)、肿瘤坏死因子刺激gene-6蛋白质(TSG-6) [38]。Di尼古拉et al。39]表明,msc可以阻止t细胞扩张transwell文化,这种抑制作用被废除的TGF抗体β和肝细胞生长因子(HGF),而谢霆锋et al。33)显示一个类似的抑制作用,但并不是由于TGF溶性因素β,PGE2、白细胞介素- 10”。在另一项研究中,这一次使用脂肪msc、结果表明,混合淋巴细胞反应的抑制t细胞扩张是废除的吲哚美辛,PGE2抑制剂,但并未受到TGF抗体的影响β或HGF [40]。它也表明,促炎因子,如干扰素-γ或肿瘤坏死因子-α(TNFα),移植的表达这些重要监管因素(9,35,41]。这种MSC抗炎反应促炎的刺激被称为“许可”35]。详细审查的所有这些因素的作用机制,看到英语(2013)(42]。

虽然许多研究已经表明,可溶性因素扮演了一个重要的角色在msc的免疫调节特性,其他一些研究表明,细胞间接触也可能是重要的。在一项研究中,msc被证明抑制扩散的记忆t细胞,但在这种情况下,需要直接细胞接触的msc无所作为transwell实验(35]。另一项研究表明,MSC与t细胞通过Notch信号和失活Toll-3和Toll-4受体表达下调Jagged-1 MSC表达式,从而阻碍与切口在t细胞和导致的损失MSC抑制t细胞增殖的43]。事实上,最近的一些研究表明,细胞间接触msc和免疫细胞可能在特定情况下是非常重要的。例如,它是表明tissue-resident msc能促进上皮细胞修复后通过分泌PGE2 msc被暴露于消化道的微生物,而老鼠缺乏toll样受体信号(骨髓分化主要响应基因88淘汰赛;Myd)在上皮修复无效的44]。其他研究已经表明,msc还可能通过Notch信号调节树突细胞(45,46]。

MSC的免疫调节特性的机理是至关重要的,当考虑到潜在的MSC移植治疗效果。如果msc需要细胞间接触或需要分泌因素在高的地方集中传授他们的监管角色,然后msc将需要在靠近目标组织或器官。另外,msc可能远侧地通过足够的大量的可溶性因子的分泌足够的半衰期达到目标病变。例如,TSG-6证明发挥关键作用在postmyocardial梗死MSC-mediated炎症调节。在这项研究中,msc或TSG-6孤独,但不是msc TSG-6 siRNA处理,能够减少postmyocardial梗死炎症和改善心脏功能38]。类似的抗炎效果MSC-produced TSG-6是角膜移植模型所示47腹膜炎模型中),而另一项研究表明,msc刺激macrophage-produced TNFα生产TSG-6充当一个负面反馈循环巨噬细胞炎症信号(48]。

这些免疫调节特性可能底层msc发挥抗炎作用的机制(s)在许多上述临床试验。然而,这所谓的能力避免排斥反应仍有争议,一些研究显示拒绝在同种异体的设置和其他显示宽容,并选择显示拒绝当msc开始区分(见格里芬的审查等。49])。在一项研究中,结果表明,当同种异体大鼠msc结合陶瓷和植入皮下注射促进成骨细胞分化,msc引发免疫反应,被拒绝50),但陶瓷的msc可以形成骨如果主人老鼠注射一种免疫抑制药物(fk - 506)队。在大鼠心脏研究中,也表明,移植msc表达心脏表型负责诱导宿主的免疫反应和随后的拒绝51]。在另一项研究中,它也表明,msc无法避免的先天免疫系统和检测细胞培养条件,可能就传授msc使先天的变化识别自体移植物msc (52]。这种排斥问题是开发有效的疗法的一个重要方面,因为如果大多数或全部的msc被拒绝,那么治疗可能不是有效的或持久的。然而,如果同种异体msc是耐受性良好,这将是更容易和更便宜的库存使用同种异体msc要比使用自体msc。如果msc被拒绝后表达II类MHC标记,它并不排除使用同种异体msc在msc的情况下是不会区分。事实上,许多研究表明,同种异体msc在人耐受性良好,和许多积极的结果各临床试验观察到来自患者移植同种异体msc(米勒德和Fisk看过的12])。然而,它可能是,在许多研究中,观察到的治疗效果不需要长期的移植。在研究长期收到死亡患者的allotransplanted MSC移植MSC注入,它表明,只有小数字,如果有的话,注入MSC的检测(53]。这种观察导致提议一些MSC治疗效果基本上是“打了就跑”的现象。MSC通常不灌输这一事实似乎是一个可能的解释为什么许多MSC治疗或仅轻微即使是暂时性的有效。事实上,它可以推测,最初改善心脏功能在促进临床试验6个时间点,为期18个月的时间点,已经消失了的可能是通过改善移植扩展(54]。临床上,如果msc是使用在条件可能需要区分为了达到治疗效果或需要道,自体msc的使用是一个好的选择。免疫调节或作为自体msc,是否有有效的交付的关键问题的行动,在理想的情况下,使移植。

3所示。msc、周和组织修复

在受伤的网站,它已经建立,大部分,如果不是全部,msc源于血管周的间充质细胞,周围的周,在组织方面的血管和正弦曲线(55,56]。这个位置已经确定来自骨髓msc和牙髓57),大脑58),脐带(59),脂肪组织(60,61年),和肝脏(62年]。是否所有的周是msc还是msc是骨骨髓来源的子集的周是有争议的因为“对”或“msc”隔绝身体的不同器官可以显示明显不同的分化潜能,比如pulp-derived / msc显示odontoblastic潜力[周围的周63年来源于外膜细胞/ msc的),而没有显示出odontoblastic表型。观点是,如果所有的周msc,那么所有的周应该等价的分化潜能。或者,它已经被提出,构成组织的水库周围的周祖细胞(64年),其中经典定义msc可能只是一个子集。

不管他们的指定的周或msc、建议,在损伤,血管破裂或发炎和周从他们的血管周的束缚中解放出来65年]。这些公布的周成为局部免疫激活和功能调节环境和建立组织再生区。很明显,在某些情况下,这个版本是一个局部效应,几乎没有细胞从受伤组织招聘66年]。然而,许多出版物提供证据表明炎症msc家园网站或组织损伤生物注入。因此,可以推断,在一些受伤的组织,msc可能有内在关联的网站组织损伤。多项研究表明,msc对趋化因子,如SDF-1 [67年],MCP-3 [68年,CXCL9 CXCL16、CCL20 CCL25 [69年],和HGF [70年],它可以采取本地或从血液中招募MSC(系统性MSC动员的问题将不会在这里进一步讨论)。

注射或自然msc被激活当地发布的微环境和应对这些线索通过分泌一系列特定站点的生物活性分子。这些分子行为immunomodulate MSC微环境,减轻炎症反应,并建立一个再生的环境。我们将进一步断言这些msc是适应功能修复这些受损的血管。的确,msc不仅能够刺激血管生成在受伤的肌肉血管内皮生长因子的分泌大量吸引血管祖细胞和cytoprotective [71年),但也稳定新形成的毛细血管72年)通过假设血管周的位置嵌入在新形成的基底膜血管。

4所示。MSC交付和Biodistribution

有两个主要方法介绍细胞进入身体:当地交付组织和系统交付。当地交货可以进一步定义的特定类型的交付,细胞嵌入在一个支架(审查看到亚瑟et al。(73年])或局部注射,例如腹腔内(IP),肌内或心脏内的注入。系统交付可以进一步定义的血管,静脉(IV)或动脉(IA)。最优交货方法将取决于它的作用机制MSC被利用。本文将集中在注射细胞的分布。

在定义一些msc的特点和功能,问题就变成了msc是否执行最好当出席受伤的网站/炎症。如果msc能远侧地发挥他们的作用,例如,通过分泌细胞因子的循环(6,13,38),那么它可能不是必要的细胞是位于特定的损伤部位和全身效应可以通过使用一个细胞水库。例如,msc IP注入时,他们能够防止胶原诱导关节炎造成的损害,尽管缺乏检测在关节炎的关节(74年]。然而,如果msc需要出席的伤害,例如,区分成替代细胞,成骨不全症的治疗(OI) [75年]或当地生产的凋亡或血管生成因素(6),然后交付系统必须将细胞,骨髓间充质迁移,或允许受伤的网站。

为当地的注入参数不仅包括交付msc的病变,但msc的可能性也迁移到受伤组织的能力。例如,msc IP注入时,他们发现迁移到一个结肠发炎(76年]。而IP注射是一种常见的系统性传递路线为小分子,IP注入msc (76年)和neuroprogenitor细胞(77年)没有发现迁移到其他组织。然而,有可能是淋巴访问可以通过这条路线,导致广泛分布的一个子集注入细胞检测到端点PCR (78年]。在另一个例子,msc被发现迁移到一个缺血性损伤时的大脑缺血和出现的位置附近注入,形态学,分化成小胶质细胞(79年]。还发现了msc对肿瘤迁移在活的有机体内;它是假设肿瘤模仿慢性伤口80年]。msc直接注入大脑时,他们发现迁移到神经胶质瘤细胞位于侧半球[81年]。局部注射的缺点是它可能导致进一步的组织损伤的喷丸(69年]。它也被证明与骨髓单核细胞,尽管直接注入增加本地化,并没有增加移植或生存(82年]。此外,几乎没有证据表明msc可以迁移的当地组织和进入循环系统,哪些是有问题的,如果msc需要出现在多个隔间,或者伤害是系统性的。

另一种方法是将细胞血管内。这种系统性的注射方法,仍有一些障碍需要克服,以提供细胞到目标组织和灌输。血管内注射的优点是微创,它允许宽分布全身的细胞。最常见的方法来访问循环系统是IV和交付msc是历史上最常见的方法。然而,细胞传递IV必须首先通过肺部才能分配到全身。这将成为一个大问题被称为肺“初步”效应,导致大量诱捕细胞(83年]。这个问题是因为msc估计直径20 - 30μ米(27,83年,84年)与微球的实验表明,大多数粒子的大小由肺过滤掉(83年,85年]。虽然这可能估计过高的截留量,随着微球刚性和msc可以变形,实验数据支持,大部分msc第四后滞留在肺的管理(27)(图1)。此外,它是发现被困的细胞的数量减少的政府血管舒张药(27),贷款支持的假设MSC大小是初步的效应的主要因素。除了大小之外,可能导致肺血管内皮细胞粘附分子截留。支持这一假说的证据表明CD49d受体阻塞时,有一个小,但意义重大,减少细胞的数量被困在肺部(83年]。在比较脐带血液msc (UCB-MSCs)和骨骨髓来源msc (BM-MSCs),一个显著差异被发现在细胞表面粘附分子的表达(CD49f显著升高,CD49d之外UCB-MSCs)醣脂类和碳水化合物抗原表位(阻止GD2明显降低和SSEA4 UCB-MSCs),和这个细胞表面轮廓与肺间隙率,与UCB-MSCs退出肺部比BM-MSCs [86年]。

在前面的例子来自动物模型,肺可能截留人类msc管理也是一个障碍。例如,当第四到OI患者服用msc,不到1%的细胞中发现的靶器官PCR (87年,88年]。同样发现了MSC移植水平低与第四政府MSC治疗移植物抗宿主病(53),或者当co-infused与造血干细胞(HSC)促进造血干细胞移植(89年]。然而,很难确定是否从这两个研究肺癌截留、或其他机制,如细胞死亡,嫁接效率低的原因是由于注射细胞没有实时跟踪。

有一些建议MSC截留在肺部本身可以治疗。在实验中通过李et al。38],msc被困在肺还能改善心肌梗死后心脏功能通过抗炎蛋白TSG-6的释放。然而,实验OI患者不是100%成功(87年与IV-delivered msc,实验小鼠模型需要使用至少1×10⁶细胞,更频繁,剂量高达5×10⁶细胞/鼠标观察任何影响。这表明,在某些情况下,更高的绝对数量的细胞需要确保达到最小数量的细胞损伤部位远端肺。这个细胞剂量问题具有重要的临床意义90年],绝大多数的人类临床试验安全性、有效性作为次要的端点。小疗效数据已被证明91年),没有clinicaltrials.gov尚未报道。所有迹象表明,有一个广泛的细胞数量。276年的临床试验中提到我们的介绍,59给每人每注射一剂平均为2.16×10⁸细胞/人(1×10⁶5×10⁷5×10⁹;最小值,中位数,和最大,resp。)和75剂量/公斤平均值为7.24×10⁶细胞/公斤(1×10⁵、2×10⁶、2×10⁸;最小值,中位数,最高职责)。例如,霍维茨等人使用细胞剂量的1 - 5×10⁶/公斤治疗OI儿科患者(87年,勒布朗等人使用细胞剂量的1 - 2×10⁶/公斤患者在治疗移植物抗宿主病(92年]。相似的药理研究,其中有一个药物治疗有效剂量(ED),有一个有效的细胞(ECD)等效剂量细胞疗法,这被定义为识别所需的最小细胞量显著治疗效果。从另一个角度看,一种常用的细胞1×10的剂量⁶/ 30 g鼠标就相当于33×10⁶为70公斤/公斤或大约23亿个细胞人类。这个数字是技术上和操作上挑战,大多数MSC治疗,作为正在进行的人类临床试验的一部分,用显著降低细胞的剂量。

动脉交付有可能减轻这些剂量限制。从理论上讲,动脉交付允许细胞绕过肺部至少一次,从而避免肺初步的效果。静脉和动脉效果一直是公认的在其他模型系统。例如,获得骨移植的黑色素瘤细胞,肿瘤细胞被注入动脉系统(93年]。如果交付四世,只在肺部肿瘤移植主要是见过。其他团体试图类似策略提供msc与相似的结果。例如,Togel et al。94年,95年]发现增加的数量IA-infused msc在肾脏24 h后急性肾损伤模型。在另一项研究中也是如此:当MSC注入IA在急性中风的一个模型,它导致增强脑MSC移植96年]。

我们的实验与交付msc向动脉系统通过注入主动脉弓或尾静脉支持这个“初步的细胞交付假说。在这项研究旨在测试归航受伤组织,老鼠受伤之前注入的辐射只有一条腿,然后被注射了msc转导与荧光素酶报告基因和信号跟踪。正如所料,msc显示明显的截留在肺部当第四交付到尾静脉。然而,当交付IA主动脉弓,细胞更均匀地分布在整个动物(图1)。随着时间的推移,有证据在受伤部位移植msc的而不是在侧,noninjured腿arterial-delivered组。尾巴vein-injected组动物的细胞消失几天后,检测不到一周后注入。

在一个单独的研究中,我们能够减少儿童早期开发2.5×10⁵细胞/ 200μL /鼠标(四倍≤原始剂量),只需从第四转向IA交付(未发表的结果)。这有着重要的影响。首先,关注创建一个细胞的细胞疗法栓子,即使IA交付,可能导致死亡率增加(96年- - - - - -98年]。这些担忧取决于细胞的浓度和速度交货(97年]。我们和其他人(99年),发现肺栓塞和增加死亡率IV-delivered动物细胞更高剂量/流量。特别是,浓度高于1.0×10⁷老鼠细胞/毫升IV政府导致稀释血液中的细胞不足,导致阻塞在遇到的第一个毛细血管床(即。、肺栓塞)和死亡率显著增加。IA交付能够减少所需的剂量,管理进入一个更高的流量造成更大的稀释,从而减少细胞栓塞的潜在风险。此外,临床应用,减少细胞剂量转化为细胞~ 8×10的剂量⁶/公斤,平均人类更可行的比33×10⁶/公斤ECD计算。值得注意的是,尽管这一剂量在儿科患者的可能,这仍然相当于~ 560×10⁶msc / 70公斤的成年,这仍然是一个挑战临床。因此,需要进一步改进MSC移植。

5。细胞定位策略

虽然有许多的报道干细胞归巢受伤组织,机制尚未阐明,可能严重依赖破血管中受伤(One hundred.,101年)或肿瘤组织(102年导致被动截留在间隙空间。同样明显的是,任何内源性归航不足,只有不到1%的传递细胞被发现在目标组织(103年]。记住这一点,我们现在审查已经运用各种方法提高特定站点交付使用细胞表面配体。

5.1。目标的方法

与ligand-directed技术的应用药物疗法(104年],有很多被调查的机制来增强内源性细胞归巢。与合成分子,细胞代表一个更为复杂和动态的环境,赋予两个优点和缺点。从积极的一面来看,细胞是一个独立的制造工厂的能力综合治疗分子,感知环境,并响应信号组织再生或修复。在消极方面,细胞是一个很难描述的产品;更多的生产成本;非特异性或不必要的信息交互;并且可以内化目标配体应用于细胞表面。在下一节中描述的瞄准方法分为抗体、基因、selectin和peptide-directed细胞疗法。为进一步审查的细胞表面改性策略看到斯蒂芬和欧文(105年]。

5.2。Antibody-Directed细胞疗法

抗体具有高度特异性配体的亲和力的抗原。抗体,因此,发现应用程序在生产第一个批准ligand-targeted治疗,罗塔ozogamicin, anti-CD33单克隆药物结合治疗骨髓白血病(106年,107年]。应该指出的是,美国食品和药物管理局撤销批准2010年出于安全考虑,但临床试验持续,欧洲药品局给了它一个孤儿指定(欧盟/ 3/00/005)。其他抗体药物配合发展通过与积极的III期临床试验的结果,例如,曲妥珠单抗emtansine,一个反人类表皮生长因子受体2-targeted紫杉烷治疗乳腺癌[108年),最近获得了FDA的批准(2013年2月)。这个抗体针对原理被应用于干细胞的交付。抗体对细胞表面的两种方法进行了调查:使用lipidated protein-G紧随其后的是抗体孵化(109年- - - - - -111年)和双特异性抗体(112年- - - - - -114年]。

Lipidation用棕榈酸酯蛋白(已被调查115年)和棕榈酸酯protein-G (PPG) [109年- - - - - -111年),这两个绑定到Fc域高亲和力的抗体,但在不同的基于免疫球蛋白亚型选择性和物种的免疫球蛋白长大。这个过程被称为“细胞绘画”(116年),图中概述2(111年]。在这些研究中,我们实现了增加软骨祖细胞数量与PPG antibody-painted软骨缺陷细胞在未上漆的控制(111年]。在最近的工作中,我们已经表明,anti-intercellular粘附molecule-1 (ICAM-1)和anti-vascular细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)抗体可以用来增加细胞粘附antigen-coated盘子和在人类血管内皮细胞单层膜刺激与TNF表达ICAM-1α。连接细胞的增加更为明显的细胞受到剪切时的生理水平(109年]。细胞,在这些例子中,msc,首先涂上分孵化与包含分生理缓冲插入到细胞的磷脂双分子层。然后冲洗和孵化抗体,冲洗和注射。这项工作是一个然后翻译在活的有机体内应用msc在针对粘膜血管addressin细胞粘附分子(MAdCAM)和葡聚糖钠中VCAM sulfate-induced炎症性肠模型,导致显著改善生存(110年]。

另外一个策略是使用双特异性抗体,抗体针对的是抗体对共轭配体表达在细胞表面。这种双特异性抗体的方法已被用于目标肝星状细胞在心脏受损的血管,使用anti-VCAM-1共轭anti-c-kit (113年]或anti-CD45-anti-myosin轻链激酶(112年]。这种方法也被用于癌症治疗领域的人类表皮生长因子受体2直接激活t细胞⁺肿瘤细胞在体外(117年]。这种癌症治疗进行了测试体内,收益率降低肿瘤大小和生存的显著增加率118年]。在体外,最近的一份报告中描述了使用一个anti-CD90 / anti-myosin轻链激酶结合msc在平行板,提高抗剪试验(119年]。

两antibody-directed细胞疗法的方法,lipidated protein-G紧随其后的是抗体孵化提供了更多样化的方法,已被成功地用于与msc。相同的涂层技术,在理论上,适用于任何细胞类型。也可以使用多个抗体(111年),在细胞层密度高于双特异性抗体,可以实现的,因为数量有限的细胞表面配体。Lipidated蛋白质还可以用于绑定其他Fc-conjugated配体;陈等人。116年]共轭B7-1人类免疫球蛋白的Fc和使用它作为co-stimulator。据我们所知,没有使用一个双特异性抗体在活的有机体内MSC治疗,也许是因为MSC没有特异性抗体标记,尽管任何surface-expressed抗原可以利用。双特异性抗体也有很高的成本因素由于制造困难和稳定性差120年]。

5.3。Genetically-Directed细胞疗法

Genetically-directed细胞疗法是指遗传物质进入细胞的引入,DNA -或者RNA-based,表达一个配体在细胞表面,增加其定位在目标组织。基因overexpressing受体配体有很大潜力,但细胞转染的额外障碍(效率、时间、稳定性、免疫原性、对细胞有害的影响生存能力,致癌集成网站,和一致的活动),和相关的监管问题提供一个基因和细胞疗法。如果解决这些问题,它可能是一个强大的工具来实现更高的细胞疗法的疗效。MSC针对领域内,有积极的结果在cardiac-targeted细胞直接使用趋化因子受体CXCR4向趋化因子配体诱导MSC家里SDF1 [121年,122年]。两程et al。121年和Zhang et al。122年]发现骨髓间充质梗塞的心CXCR4-transduced归航的增加和改善心输出量、张等人也报告增加血管生成在梗塞的面积。赵等人发现,增加趋化因子受体CXCR4的表达也帮助预防骨质疏松的切除卵巢的老鼠模型,其余的影响排名的表达增加配体(123年]。另一项研究显示,增加归航的CXCR4-transduced C3H10T1/2细胞对骨髓以及一个骨量增加类固醇诱导骨质疏松性小鼠,连同完整恢复骨量趋化因子受体CXCR4 - Cbfa1 (RUNX2) -cotransduced细胞(124年]。MSC治疗之外,t细胞靶向抗癌药物治疗使用CD19 [125年]。转基因t细胞发展诊所与混合的结果(审查[126年])。

5.4。Selectin-Directed细胞疗法

Selectin-directed细胞针对开创了夏et al。127年),用α1、3-fucosyltransferase修改CD34的表面⁺脐带血细胞,发现增加了NOD / SCID小鼠的移植。Sackstein et al。128年)应用这种技术修改msc的细胞表面,形成带有HCELL, E-selectin和L-selectin绑定配体。使用selectins模仿内生淋巴细胞外渗的自然过程。在这个过程中,激活内皮细胞表达selectins配体,从内部存在于淋巴细胞,使它们绑定到内皮和辊,其次是公司坚持和外渗(129年]。当CD44在人类msc修改生产带有HCELL一部分注入小鼠免疫力低下,msc是活体的显微镜观察到在老鼠的头顶,(128年]。Sarkar等人避免酶改性的细胞表面,通过两种方法:一,与链霉亲和素生物素酰化的细胞表面蛋白其次是孵化和biotin-conjugated sialyl路易斯x (slex) P-selectin配体(130年,131年),二,脂质体表面改性与biotin-conjugated脂质然后孵化与链霉亲和素和biotin-conjugated slex [132年]。尚不清楚什么好处Sarkar等人从最近的脂质体的方法,但不太可能方法有相同的细胞内的信号级联(133年)与酶改性的方法,实现了Sackstein et al。128年]。虽然在活的有机体内成像selectin-targeted msc两组所表明的那样,没有证明疗效的疾病模型。

5.5。Peptide-Directed细胞疗法

据我们所知,我们是唯一,到目前为止,调查peptide-directed细胞疗法。然而,有相当大的兴趣在peptide-targeted药物一段时间,特别是在抗癌领域的治疗(134年]。目标可以来源于内源性肽结合蛋白,或新颖的配体可以被组合化学库或使用噬菌体展示(134年]。噬菌体展示是一种强大的方法在活的有机体内,biopan实验可以隔离执行修复肽(135年,136年]。这种噬菌体展示的方法是利用我们组与有限的噬菌体“附加赛”屏幕上,几个之前确定绑定噬菌体肽结合的能力分析梗塞的心肌组织(137年]。最成功的科学家们将这些肽合成lipidated衍生品和涂MSC,这些被系统注入通过左心室心肌梗死/再灌注小鼠和实现MSC在所有peptide-targeted组比裸MSC(图3)[137年]。然而,这增加了绑定到心脏组织未见的永久性结扎模型(未发表的结果)。肽链型交付有几个优势抗体、基因,或selectin-directed技术:肽生产是可伸缩的,产品纯度高,生产相对便宜。配体可以是非常感兴趣的特定组织或细胞和多个配体可以附着在细胞表面或药物运载工具。然而,与免疫抗体疗法还没有peptide-targeted治疗市场138年]。

6。总结

msc目前正在临床试验中用于治疗一系列的疾病,有不同程度的疗效。在这一点上,没有研究,我们知道,已经证明有效的长期移植msc、局部或全身是否注射,假设了msc的治疗效果会显著增加如果msc可以更有效地灌输,指导他们的网站(s)病变(s)治疗。局部注射细胞的损失可以归因于洗掉,细胞死亡,,也许,拒绝通过先天免疫系统,或者如果msc开始分化,它们可能成为适应性免疫系统的目标。第四系统交付,交付是最常见的介绍方式。同时,静脉输液已被证明导致肺部msc的圈套,如果只是暂时,负面影响嫁接,几项研究表明IA注射是一种更有效的传递msc。骨髓间充质组织和器官的方法更有效的目标正在开发,包括细胞和抗体的涂层或肽,修改成endothelium-binding分子原生细胞表面分子,基因改造,或者biotinylating细胞表面分子,然后涂细胞链霉亲和素与生物素化的抗体。未来目标的改善方法结合IA注入有潜力增加移植和改善治疗效果,同时,减少了儿童早期开发需要。

引用

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