新兴的治疗策略针对慢性粒细胞白血病干细胞

文摘

慢性粒细胞白血病(CML)是一个克隆骨髓增生障碍。当前的靶向疗法旨在抑制bcr - abl酪氨酸激酶活性的肿瘤蛋白取得了重大突破在CML患者的治疗。然而,CML仍然是一个慢性疾病,患者必须为生活管理。虽然酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗已经完全改变了CML的预后,它使得治疗管理更加复杂。TKI治疗的中断导致早期疾病进展,因为它并不能消除静CML干细胞疾病复发。这仍然是一个潜在的储层这凸显了需要发展新的治疗策略CML达到治本,并允许TKI中断。选择靶向治疗的研究进行综述,重点关注一些重要信号通路(如Alox5,刺猬,Wnt / b-catenin,自噬,和PML)有潜力目标CML干细胞并可能提供治疗CML。

1。慢性骨髓性白血病

慢性粒细胞白血病(CML)是一个克隆骨髓增生障碍。CML的直接原因是1960年由诺维尔和亨格福特发现描述一个小染色体的存在在CML患者的肿瘤细胞,命名为费城(Ph)染色体的家乡(被发现后1]。1973年,罗利表明这个费城染色体异常是由于9号染色体和染色体之间的相互易位22 (2]。之后,这是表明很大一部分abelson (abl)基因在染色体9是易位断点集群地区(bcr) 22号染色体基因创造bcr - abl,混合癌基因编码的bcr - abl融合蛋白。bcr - abl是一个既定的活跃的酪氨酸激酶导致下游信号通路的失调和增加白血病细胞的增殖和生存。bcr - abl的发现是一个重要的里程碑,理解CML和设计新型靶向疗法治疗(了3,4])。

CML是相对罕见的造血干细胞疾病发病率以每年每100000人1 - 2例(5]。大多数CML患者被诊断为慢性阶段特点是骨髓增殖失控,元素,保留其分化的能力,导致异常成熟的粒细胞的数量。没有有效的治疗,慢性阶段通过加速发展阶段迅速变成一个致命的急性白血病称为爆炸危机,特点是未成熟的细胞在血液里的出现,不利于对治疗的反应(了6])。CML进化爆炸危机的机制是复杂的,可能意味着二次染色体变化可能导致的恶性表型,这些包括Ph值的重复染色体,称8三体综合症,或删除等肿瘤抑制基因p53突变p16。这些次要的分子和染色体变化促进细胞增殖的增加,增强生存,基因组不稳定性,分化和逮捕,独特的特性在爆炸危机(了6])。自我更新能力的收购Granulocyte-macrophage祖细胞通过β-连环蛋白的激活途径也发生在过渡的CML慢性期爆炸危机(7]。

2。CML治疗的历史

图1演示的进化疗法引入治疗CML患者在整个年。砷是唯一的使用证据确凿的治疗CML在十九世纪。尽管有一些毒性,几个砷制剂继续被用于治疗CML直到放射治疗在1900年代早期的引入。然后,引入白消安和羟基脲在很大程度上取代了放疗在1960年代。然而,这些治疗方法没有能力改善生存或诱发消极Ph值(8]。之后,在1980年代,同种异体干细胞移植成为唯一治疗治疗CML但死亡率的重要成本。此外,由于不可用捐助者、同种异体干细胞移植是只提供有限数量的病人。干扰素α也介绍了在1980年代为移植病人资格。干扰素逐步取代白消安和羟基脲CML的管理。它导致改善生存和持久的细胞遗传学反应大约三分之一的病人。1998年,时代的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)开始从而取代之前的两个主要治疗方案存在了CML [9]。这些靶向治疗的发展克服了常规治疗之前所面临的局限性。TKI影响的发现不仅在CML患者的生存,而且也在其他癌症的治疗,在卫生系统以及科学研究一般(10]。

3所示。评估对TKI治疗反应

对于许多疾病,治疗的有效性的最终测量是生存。然而,对于一种疾病与长期生存如CML,监测工具和标记需要允许功效或失败的早期评估。三个级别的疾病控制可以定义在CML(图2):(1)完成血液反应(对应),它被定义为正常化血细胞计数和无脾肿大;(2)细胞遗传学反应(老年痴呆),分为团体根据Ph-positive骨髓20骨髓中期的百分比:(我)完整的细胞遗传学反应(CCyR): 0% Ph染色体(2)部分细胞遗传学反应(PCyR): Ph值介于1和35%的染色体,(3)小细胞遗传学反应(MCyR): 35 - 95%的Ph值染色体,(3)分子响应(先生),它被定义为bcr - abl转录水平量化实时PCR使用国际规模标准化基准:(我)主要的分子响应(MMR):转录水平的0.1%或更少(≥3 bcr - abl减少日志记录),(2)完整的分子响应(CMR):没有bcr - abl成绩单由实时PCR检测。

根据欧洲LeukemiaNet (ELN)在2009年[11]。(我)最优响应伊马替尼需要三个月内空空的;在六个月内PCyR和CCyR 12个月和18个月的MMR。(2)伊马替尼治疗的失败导致没有对应3个月,不到PCyR在12个月,没有MMR 18个月。

4所示。bcr - abl抑制剂

4.1。第一代TKI

伊马替尼,第一代TKI(原名STI571),将CML从致命的慢性疾病,但可控的,。伊马替尼是一种2-phenylaminopyrimidine化合物抑制bcr - abl肿瘤蛋白的发现在CML细胞(12]。它通过竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)绑定到ABL激酶的催化部位。伊马替尼的bcr - abl癌蛋白被认为是一个理想的目标在CML患者中,因为它存在于几乎所有的白血病细胞和正常细胞没有。因此,伊马替尼是有效的患者显示Ph染色体积极性。由于其高疗效评估在I和II期临床试验,伊马替尼在2001年5月获得加速FDA批准Ph值+ CML患者爆炸危机,加速阶段,或在慢性阶段与干扰素治疗失败后(13]。在新诊断患者CML-chronic阶段,国际干扰素和STI571随机研究(IRIS)展示了良好的耐受性和伊马替尼的优越性与干扰素在血液和细胞遗传学反应和频率CML的进展加速或爆炸阶段(14]。这种高效的关键在于药物的特异性。伊马替尼是最小伤害正常细胞,因此生活质量的明显的优势获得了与伊马替尼。这些患者的长期随访显示,对伊马替尼的反应是持久的。每天400毫克的剂量伊马替尼,口服药物,建议在一线治疗CP CML患者(15]。然而,伊马替尼治疗提出了一些缺点,,基于虹膜的8年随访研究结果,最初只有55%参加这项研究的伊马替尼的手臂仍是药物。据估计,这种疗法的失败,由于治疗停药缺乏有效性、毒性、或其它原因,发生在一个显著的比例的患者。对于这些患者来说,升级的每日剂量伊马替尼600 - 800毫克的选项不佳患者细胞遗传学反应或与电阻(16]。切换到第二代TKI是伊马替尼治疗的另一个策略来克服失败17]。最后,伊马替尼的组合与其他代理商如干扰素独自优于伊马替尼和导致显著改善的结果。事实上,精神研究表明,聚乙二醇干扰素和伊马替尼的组合产生了最好的分子反应率(18]。

4.2。第二代TKI

伊马替尼耐药的出现,不耐受治疗,随着时间的推移和缺乏治疗反应发生在一个显著的比例的病人都积极开发第二代TKI(达沙替尼,Nilotinib Bosutinib)(表1)。

许多临床研究(ENESTnd DASISION贝拉)最近演示了效率和优势的第二代TKI与伊马替尼在CML患者的一线治疗(表2)。他们允许更快速和更深入的反应与改进的成果和显著减少的速度进展加速或再结晶的阶段。因此,除了伊马替尼,第二代TKIs目前正在考虑选择CML患者一线治疗新诊断(19- - - - - -21]。

达沙替尼(以前bms - 354825)是第二代TKI。达沙替尼与ATP结合位点结合的bcr - abl比伊马替尼效力。与伊马替尼,只有结合ABL激酶域的活性构象,达沙替尼有能力结合bcr - ABL的动态和静态状态。达沙替尼有一个广泛的行动不仅bcr - abl激酶活性,但同样在Src等致癌激酶家族,c - kit,血小板源生长因子受体(PDGFR)和ephrin-A受体。达沙替尼作用于大多数imatinib-resistant Abl突变但不是T315I。START-C试验,评估使用达沙替尼imatinib-resistant患者在慢性阶段表明,达沙替尼70毫克每日两次优于伊马替尼的400毫克每日两次22]。达沙替尼在2007年被FDA批准作为慢性阶段CML患者的二线治疗方案。DASISION(达沙替尼和伊马替尼首次治疗CML患者的研究)是第三阶段试验比较治疗和100毫克的达沙替尼和400毫克的伊马替尼在新诊断CML慢性期患者22]。本研究证明了达沙替尼的优势相比,伊马替尼作为一线治疗新诊断CML-CP病人。一个重要的不利影响,与达沙替尼治疗胸膜积液发生在14.3%的病人,但成功管理(23]。

Nilotinib(原名AMN107)是另一个绑定的第二代TKI bcr - abl酶的活性构象。更有效的在绑定磷酸腺苷站点bcr - abl癌蛋白,20 - 50倍抑制活动相比,伊马替尼(24]。推荐的剂量是400毫克每日两次。Nilotinib 2007年FDA批准慢性期CML患者的二线治疗方案(25]。在一项由Rosti et al .,新诊断的慢性期CML患者nilotinib显示CCyR在96%的情况下经过12个月的初始治疗。分子反应达到12个月后85%的病人(25]。随机ENESTnd临床试验的结果还表明,nilotinib优于伊马替尼作为一线治疗(20.]。Nilotinib对伊马替尼拥有另一个优势,积极反对几个imatinib-resistant突变异常如T315I和Y253H突变(26]。然而,有与nilotinib相关并发症和副作用。Nilotinib有复杂的剂量学。要一两个小时的等待期后给予空腹,病人应该在吃之前等待一小时后服用此药。考虑到这是一天两次(400毫克的两片药,一天两次),很多患者很难坚持这种治疗。此外,一个重要的副作用与nilotinib是高血糖从而防止糖尿病患者接受这种药物(25]。

Bosutinib(以前滑雪- 606)是新一代口腔,双重Src / Abl TKI,已被证明是更有效的比伊马替尼对CML细胞系(27]。有前途的临床结果bosutinib第一,二,三线CML治疗。3期临床试验”Bosutinib疗效和安全性的新诊断CML(贝拉),“相比响应在Bosutinib患者患者前期治疗伊马替尼(21]。尽管比较CCyR率在12个月内,bosutinib与伊马替尼,中位数时间达到第一CCyR bosutinib患者时间显著提前出现。bosutinib要优于伊马替尼也证明当比较MMR的速度在12个月(41%比27%),中位数时间达到MMR,变换的频率加快和爆炸阶段在治疗(21]。Bosutinib积极反对大多数imatinib-resistant突变除了V299L和T315I(表1)[28]。关于耐受性和毒性,bosutinib取得了不错的效果。腹泻和肝酶升高的主要副作用bosutinib [21]。

4.3。第三代TKI

Ponatinib (AP24534)是一种口服接种TKI旨在抑制bcr - abl基因突变,尤其是T315I抵抗等TKI伊马替尼,达沙替尼,nilotinib, bosutinib(了29日,30.])。Ponatinib抑制bcr - abl包括M244V、原生和突变G250E, Q252H, Y253F / H, E255 K / V, F317L, M351T, F359V [31日,32]。Ponatinib和伊马替尼的绑定机制bcr - abl可比除了存在Ponatinib碳碳三键的特点,methylphenyl和嘌呤组,它可以绑定到T315I突变没有空间干涉(32,33]。速度(Ponatinib Ph值+所有和CML评价)试验建立了评价的影响Ponatinib于CML患者的耐药或不能容忍与T315I达沙替尼或nilotinib或突变。试验是目前研究;然而,有一些临时的结果。这些结果表明,整体MCyR率是49%(包括62%的病人窝藏T315I突变(34]。患者慢性阶段CML-resistant Ponatinib显示,在98%的情况下,从而向MCyR在72%的病人,和MMR 44%。群T315I突变的患者中,100%有一个空空的,92%的人有一个MCyR [35]。这些结果显示对其他TKI Ponatinib拥有的优势,这无法解决T315I突变。

5。伊马替尼耐药

如前所述,尽管伊马替尼被证明是一个优秀的CML患者的治疗选择,发现耐药性的出现或不耐受治疗可能影响到三分之一的患者(17]。有些病人可能没有回应治疗之初,可能永远不会达到一个完整的血液,细胞遗传学或分子反应。这就是所谓的主要抗伊马替尼。其他病人,他最初回应治疗,一段时间后可能会失去响应,这就是所谓的二次电阻(17]。理解阻力的根本原因是一个极为重要的一步打击这种疾病。两个主要的耐药机制存在:bcr - abl独立机制和bcr - abl依赖机制(图3)。bcr - ABL的阻力包括复制或放大过度依赖机制bcr - ABL致癌基因可能导致ABL激酶活性升高(36,37]。

电阻的另一个重要机制处理bcr - abl基因突变。伊马替尼只能与ATP结合位点在ABL酶不活跃时,确认关闭。发生突变的绑定域bcr - abl和影响imatinib-binding导致电阻(38]。55岁以上类型的突变bcr - abl癌蛋白呈现伊马替尼无效的已确定的绑定。这些突变影响伊马替尼或网站的结合位点改变肿瘤蛋白伊马替尼不能绑定到其活性形式。最著名的突变是T315I与315年苏氨酸和异亮氨酸的替代位置。这种突变使伊马替尼不可能结合磷酸腺苷站点所需的氧气分子由于消除由于位阻绑定。T315I突变也称为看门人突变(了39])。

bcr - abl独立机制是抗伊马替尼的第二个主要类别。这些可能会导致降低细胞内的伊马替尼由于药物流出,并发症药物流入,药物绑定,或药物浓度。的例子是增加表达22 (Pgp)外排泵,减少有机阳离子转运体的表达hOCT1,伊马替尼和封存的等离子体的血清蛋白酸性糖蛋白(AGP) [40,41]。bcr - abl独立激活信号如Src / Ras /皇家空军/ MEK /林恩,统计,Wnt /β连环蛋白,刺猬,FoxO, SIRT1可能还在抵抗中发挥作用和CML进展33]。有趣的是,CML干细胞是另一个球员可以调解伊马替尼耐药。CML干细胞是对伊马替尼尽管bcr - abl抑制。这可能表明bcr - abl独立机制可能导致CML干细胞抗TKI [42]。

6。CML干细胞

慢性粒细胞性白血病是一种造血干细胞疾病。靶向治疗的失败TKI治疗CML患者尽管他们能力诱导快速缓解是第一个证据,暗示白血病CML干细胞的存在(33]。一些数据确认后,存在一个小的原始静止白血病干细胞对伊马替尼,维持这种疾病,并提供一个水库的白血病细胞(图4)[43- - - - - -45]。

第二代TKI目标祖细胞已被证明比伊马替尼因为他们的高亲和力bcr - abl但这些药物,像伊马替尼,仍然不能治愈这种疾病和病人对治疗产生耐药性,对停药复发的药物(33,46]。此外,大多数CML患者在缓解期继续显示微小残留病检测的定量实时PCR分析外周血或骨髓42]。CML干细胞的immunophenotypic识别仍然是难以捉摸的。CML干细胞被描述为一小部分细胞携带着林表型−,CD34 + CD38−, CD90 + (47]。同时,它也是建议CML干细胞形成林−只有一个很小的人口,CD34 + CD38−, CD90 + (48]。CML干细胞类似于正常造血干细胞自我更新的能力,产生异质的细胞,但不同的是特定于CML的bcr - abl基因标记。CML干细胞存在于一个静止状态,赋予长期移植的潜力。最近的证据表明,CML干细胞是没有完全沉迷于bcr - abl,他们不依赖于这个肿瘤蛋白生存(了43])。这也许可以解释的不敏感性CML干细胞TKI为什么这些细胞坚持患者甚至几年后TKI治疗(了49])。CML干细胞的存在在治疗CML患者增加了一个额外的挑战,因为它创建了一个新的目标打击和消除。需要选择靶向治疗,单独或结合TKI将导致CML干细胞的抑制。这可能表明,信号通路对于CML干细胞生存应该确定为潜在的治疗靶点。

7所示。在CML干细胞的分子途径

许多途径研究为了了解CML干细胞生存和功能和信号通路,如果抑制将导致根除CML干细胞或其敏感TKI或其他antileukemic药物。这些候选人的途径,最具吸引力的Alox5路,声波刺猬的路(嘘),Wnt /β连环蛋白通路,JAK / STAT通路,及护/ FOXO / BCL-6通路,等等(图5)。

7.1。Alox5/脂质代谢

一个新的角色在CML干细胞脂质代谢维护最近出现了。花生四烯酸5-lipoxygenase (Alox5)是5-LO通路的一部分,综合白三烯B4 (LTB4) [50]。Alox5主要是调节在CML干细胞。老鼠Alox5淘汰赛LSC未能开发CML的至关重要的作用ALOX5在CML白血病生成。重要的是,Alox5缺乏HSC正常功能说明Alox5可能不是他们的发展的关键(51]。在小鼠CML细胞中,Alox5基因并不是影响伊马替尼治疗表明其upregulation不需要激酶活性。治疗CML老鼠与一个Alox5酶活性抑制剂,减少小鼠CML干细胞和长期的生存CML老鼠(51]。综合管理与和伊马替尼被认为更有效CML老鼠生存比单独用药。药物抑制Alox5取得了可喜的数据在小鼠CML治疗和与目前阶段我研究结合伊马替尼在CP CML患者。解剖路径显示Alox5通过由bcr - abl差别Msr1对这些基因的功能。Msr1 PI3k-AKT通路是一个重要的监管机构和连环蛋白,因此影响CML干细胞的功能和CML发展(51]。同一组也证明stearoyl-CoA desaturase 1 (Scd1),脂质代谢的另一个监管机构,在CML干细胞表达下调。Scd1删除加速白血病CML小鼠模型的发展通过针对白血病干细胞的功能但不正常的HSC。相反,Scd1过度导致延迟CML发展表明其作为肿瘤抑制在CML白血病生成52]。有效的治疗策略抑制Alox-5或诱导scd1表达式可以很有前途的方法特别根除CML干细胞。

7.2。鉴定及/ FOXO / BCL-6

PI3 K / AKT通路的信号通路被bcr - abl导致磷酸化,激活胞质保留和forkhead转录因子FOXO的失活。FOXO很重要的抑制作用增加CML细胞的增殖和细胞凋亡的减少。FOXO转录因子也CML干细胞维护的关键。最近的工作,使用CML小鼠模型,证明了在CML干细胞是由于耐药性TGF -分泌的微环境。TGF -抑制AKT激活并导致释放的抑制封存FOXO及其激活促进CML干细胞的静止。因此,抑制TGF -信号通路可能导致减少CML干细胞目前耐TKI [53]。治疗人类CML干细胞TGF -抑制剂(LY364947)抑制他们的单独活动在体外(53]。此外,FOXO3a缺陷小鼠CML干细胞的能力下降引起疾病。事实上,FOXO3a缺乏结合TGF -抑制和伊马替尼的损耗导致小鼠CML干细胞(53]。它也表明,Bortezomib抑制BCR-ABL-induced FOXO和蛋白酶体依赖降解导致了CML的回归在活的有机体内小鼠模型(54]。

BCL-6,一个重要的下游效应介导的FOXO Arf和p53的镇压,是至关重要的生存和CML干细胞的自我更新55]。BCL-6抑制诱发CML干细胞退出静止,让他们对TKI抑制更加敏感。

这些结果提供的证据表明,TGF --FOXO-BCL-6通路在CML是一个潜在的治疗目标。药物抑制TGF -(通过Ly364947)或BCL-6 (RI-BPI)可能代表一个有效的策略来耗尽CML干细胞。

7.3。JAK / STAT

bcr - abl蛋白激活多种信号通路,包括JAK / STAT通路,刺激细胞增殖,分化和细胞迁移。传感器的信号和转录激活5 (STAT5)是bcr - abl的下游效应;它由由于其磷酸化激活观察bcr - abl [56,57]。STAT5验证作为CML治疗目标后,发现小鼠CML没有出现在老鼠身上缺乏STAT5 [58]。抑制STAT5磷酸化已被证明是一个有趣的目标消除白血病干细胞(56]。

在CML JAK2也激活了,但它的作用并不是完全理解。抑制JAK2信号减少bcr - abl和其他下游致癌信号通路(59]。几个JAK2抑制剂抑制以来已经发展了伊马替尼耐药的诱导细胞凋亡imatinib-resistant细胞系(包括那些窝藏T315I细胞)。AG490,一个强有力的和特定的JAK2抑制剂减少BCR-ABL-induced致肿瘤性和抑制细胞的生存imatinib-sensitive CML细胞线。AG490诱导细胞凋亡在imatinib-resistant CML细胞系表达著名T315I突变(60]。等JAK2抑制剂TG101209和国家被证明对CML细胞行临床疗效,结合伊马替尼,负担沉重,在CML-BC细胞显著诱导细胞凋亡。新双激酶抑制剂JAK2和ABL激酶称为ON044580最近被发现并被证明目标imatinib-sensitive和抗K562 CML细胞。相比之下,在最近的一项研究显示,JAK2是可有可无的CML细胞生存和维护在体外和在活的有机体内(57]。考虑到有争议的结果的重要性在CML JAK2,仍需要进一步的研究来证实其有效性作为治疗目标。

7.4。Wnt /β连环蛋白

规范Wnt /β连环蛋白信号是另一个信号通路在胚胎发生中起着重要作用(了61年])。β连环蛋白代表中央规范Wnt信号通路的下游效应。在几个方面规范化路径可以被激活。Wnt使卷曲和LRP6受体配体结合。这将导致β连环蛋白稳定和核易位(62年]。β连环蛋白也是中央钙粘着蛋白CD27-CD70信号(63年]。通过同型的钙粘着蛋白调节细胞粘附细胞表面受体之间的相互作用导致β连环蛋白稳定和肌动蛋白细胞骨架连接。β连环蛋白通路影响正常干细胞自我更新能力(64年]。Wnt通路中扮演一个重要的角色在CML干细胞。在CML,这个途径是异常的激活。燃料白血病干细胞,驱使他们走向过度自我更新,而且它也被卷入爆炸危机演化(65年,66年]。基因的失活β连环蛋白基因会损害BCR-ABL-induced CML的自我更新而不影响疾病发展的主要接受者(50]。吲哚美辛的使用,增强了活跃的退化β连环蛋白,导致CML干细胞的数量减少。另一个新颖的Wnt /βAV65连环蛋白抑制剂,抑制增殖和诱导凋亡的CML细胞线甚至那些窝藏T315I突变。的原因β连环蛋白过度CML干细胞还不清楚,但可能归因于其稳定由于其减少GSK3退化有关β失活bcr - abl的下游。β连环蛋白过度也观察到CD27-CD70互动(63年]。CD27是肿瘤坏死因子受体表达小鼠CML干细胞和祖细胞。绑定的CD27配体CD70诱发Wnt目标基因的超表达导致增加CML干细胞的增殖和分化。阻塞CD70-CD27交互在CML老鼠导致延迟CML进展和长期生存的CML老鼠(63年]。

在Wnt通路,β-arrestin2,脚手架蛋白功能G protein-coupled受体(GPCR)信号规定,已被证明是需要激活的β连环蛋白在小鼠胚胎成纤维细胞。的损失β-arr2导致活性显著降低β连环蛋白水平下降导致正常干细胞的数量减少和自我更新的能力。β-arr2信号发生和发展对CML至关重要在体外和在活的有机体内。β-arr2抑制阻止爆炸危机的建立以及发展阶段的CML小鼠(67年]。重要的是,删除β-arr2并不影响正常的造血作用在CML代表一个有效的治疗目标。

7.5。自噬

自噬是一种基因控制细胞回收过程。它的功能在溶酶体介导线粒体等细胞器回收清除,防止损坏活性氧,蛋白质降解,和适应在饥饿条件下通过提供一个替代的能源。bcr - abl信号激活mTOR,自噬抑制剂。TKI治疗诱发细胞凋亡和自噬(68年]。伊马替尼是可以减少microRNA-30a的表达,一种自噬通过定位的有效抑制剂Beclin 1和ATG表达[69年]。在CML干细胞的抑制bcr - abl (CD34 + CD38−)可能导致自噬途径的激活。正常干细胞会幸免,药物抑制自噬仅温和或没有影响正常或CML祖细胞(70年]。自噬作为保护的启动对TKI-mediated CML干细胞凋亡的机制。伊马替尼和氯喹(CQ),一个自噬抑制剂,消除了CML干细胞的长期培养实验(70年,71年]。抑制自噬也可以恢复TKI CML干细胞敏感性。Bafilomycin A1, vacuolar-type H-ATPase抑制剂,氯喹(CQ),羟氯喹(HCQ),和北半球₄Cl,抑制自噬小体的形成,致敏CML细胞线,包括那些携带耐药bcr - abl突变体,伊马替尼(68年,70年]。击倒的自噬基因Atg5和Atg7在K562和初级CML细胞增强TKI-induced细胞死亡(68年,70年]。当前选择(氯喹和伊马替尼的组合来消除干细胞),第一个临床试验使用自噬抑制在CML治疗,在其二期(68年]。

7.6。声波刺猬

刺猬在胚胎发生途径是一个杰出的信号通路激活。在成人的生活中,这条通路的活性保留在干细胞和癌细胞病理生理(了72年,73年])。刺猬蛋白存在于三个亚型:声波刺猬(嘘),印度刺猬(本次),和沙漠刺猬(Dhh)(综述(72年,73年])。后分泌,刺猬蛋白质绑定到修补(Ptch)导致的波动性(Smo) Ptch绑定和导致激活Gli转录因子(Gli Gli2,和激活)进而调节细胞增殖和生存(了74年])。hedgehog途径密切相关的正常和恶性造血作用由于其增殖和分化的平衡的控制作用在正常和白血病干细胞(72年,75年]。几项研究已经异常激活CML的hedgehog途径有关。此外,hedgehog途径已被证明能够激活和调节bcr - abl等级的方式(74年,76年]。另一项研究表明,刺猬通路蛋白(如嘘,SMO和GLI1)及其下游效应器调节在CML患者与正常人相比,同样在爆炸危机病人的细胞蛋白质高于在慢性阶段细胞表明hedgehog途径可能发挥关键作用在CML CML患者的再结晶的转换77年]。嘘通路的重要性,特别是,SMO和PTCH1表达强调在研究相关的表达水平与CML疾病进展。针对下游效应器的刺猬蛋白或任何可能是一种很有前途的方法来消除发达抑制剂CML干细胞只要不影响正常的造血细胞。目前正在测试几种药物包括Smo抑制剂环巴胺等被证明有选择地目标CML干细胞,同时保留正常的造血干细胞(72年]。Upregulation Smo的CD34 + CML细胞的差别与对这些微rna - 326。恢复微rna - 326水平,目标信号传感器Smo可以替代未来战略根除CML CD34 +干细胞通过Hedgehog途径(78年]。的临床疗效等Smo抑制剂环球数码创意- 0449,LDE225, BMS833923或PF0444913 GLI蛋白质抑制剂如甘特图61目前正在探索。

7.7。SIRT1

bcr - abl行为通过STAT5上调Sirtuin蛋白1 (SIRT1), NAD +端依赖蛋白脱乙酰酶(79年,80年]。SIRT1促进哺乳动物细胞生存、DNA修复、细胞周期、代谢环境压力下(79年,80年]。正常成人造血干细胞和祖细胞表达SIRT1的低水平。Upregulation SIRT1的检测在慢性CML祖细胞CD34 +和增加后期CML的79年]。SIRT1在骨髓白血病生成和扮演着重要的角色在CML干细胞抗伊马替尼。p53调停SIRT1的影响是一个重要的因素。伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病细胞系SIRT1水平下降的部分(80年]。减少SIRT1表达式没有观察到imatinib-resistant T315I bcr - abl基因突变。Sirtinol SIRT1的抑制剂,在CML细胞系凋亡增加。重要的是,SIRT1缺乏细胞表现出显著延迟疾病发展的老鼠虽然击倒SIRT1在正常祖并不影响小鼠生存(79年]。有争议的研究结果报道伊马替尼的组合和SIRT1的抑制。尽管tenovin-6 (TV-6)小分子SIRT1抑制剂,糖分会让老鼠和人类imatinib-induced CML祖细胞凋亡,并没有增加生存与TV-6结合伊马替尼与单一药物治疗。在另一项研究中,结合治疗伊马替尼和TV-6 CML干细胞和祖细胞凋亡增加包括那些T315I突变相比,要么独自代理。因此,SIRT1的抑制的作用靶向治疗克服耐药性CML权证更多的调查。

7.8。PML

早幼粒细胞白血病蛋白(PML), PML核体的一个重要组成部分,已被证明有一个关键的角色在细胞凋亡、增殖、衰老、HSC维护。PML管制在CML和CP CML患者骨髓中高度表达(81年]。之间的逆相关性描述了PML表达和CCyR和CMR的病人。PML对CML干细胞的维护也很重要。PML使CML干细胞休眠和抵抗治疗。事实上,bcr - abl⁺PML-deficient未能诱导小鼠白血病细胞。由于高水平的PML与不良预后相关,三氧化二砷,导致PML蛋白的降解,是一种理想的复合CML治疗。砷会使PML表达和部队鼠CML干细胞进入细胞周期疗法因此使他们更敏感。因此,砷和Ara-c在小鼠CML干细胞诱导白血病细胞凋亡的隔间。第一阶段临床试验(NCT01397734)正在进行评估疾病反应联合治疗后三氧化二砷和伊马替尼,达沙替尼,或者nilotinib和评估PML表达CML干细胞的隔间。我们也证明了,在CML的小鼠移植模型,结合的砷和干扰素α大幅减少CML细胞移植在二级接受者,指着疲惫的小鼠CML干细胞(未发表的数据)。干扰素在CML干细胞的影响尚不清楚。然而,结果表明,干扰素导致营业额,扩散,可能正常造血干细胞的疲惫82年]。这些研究呼吁临床探索这个组合,知道干扰素和砷都显示在CML临床活动,单独或结合伊马替尼。

8。结论

尽管目前的临床疗效和良好的耐受性TKI,许多重大问题依然存在:长期的耐受性,需要中断治疗生育和怀孕,由于胎儿的潜在风险,高度耐药突变的不敏感性T315I这些TKI和无法根除CML干细胞和微小残留病(MRD)。静CML干细胞逃脱目前第一和第二代TKI。为什么这池CML干细胞仍对所有现有TKI仍然是一个悬而未决的问题。这就是说TKI无力治疗CML和反映长期治疗的需要。目前,维持缓解期,不建议停止TKI治疗,和病人的上下文中应该只停止TKI治疗临床试验(83年]。这是由于分子密切监测的需要尽快立即重新启动治疗分子发生复发。另一个缺点长期TKI治疗来自TKI的高成本和经济负担,这些昂贵的药物引起的卫生保健系统。针对CML干细胞途径使用单药或联合疗法治疗CML是一个有趣的和有吸引力的策略。开车的识别途径在CML干细胞,可以有针对性的解决微小残留病的问题和潜在的治疗CML患者。有前途的战略,专门针对CML干细胞目前正在探索允许中止TKI和根除的MRD。

的利益冲突

作者报告任何潜在的利益冲突。

作者的贡献

所有作者参加了写作和论文的审查。a·哈马德和z沙利是第一个合作者。

确认

作者要感谢阿里Bazarbachi博士和李韶光的评论。这项工作得到了资助贝鲁特美国大学的医学实践计划和大学研究委员会,黎巴嫩国家科学研究委员会,夫人塔塔纪念信任,French-Lebanese政府间项目CEDRE,卡塔尔国家研究基金。

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