自体骨髓单核细胞治疗自闭症:开放标签的概念研究

文摘

细胞治疗是一种新兴的治疗方式治疗孤独症的潜力巨大。最近的研究表明,自闭症的主要潜在致病的机制是灌注不足和免疫改变大脑。所以从概念上讲,细胞治疗促进反抗过程的改善灌注血管生成和平衡免疫炎症的监管将表现出有益的自闭症患者的临床疗效。这个概念证明是一个开放标签研究自体骨髓单核细胞(BMMNCs)鞘内移植32自闭症患者多学科治疗紧随其后。所有患者随访26个月(平均12.7)。结果测量使用ISAA, CGI和鳍/ Wee-FIM鳞片。正电子发射Tomography-Computed断层扫描(磁共振)扫描记录客观的变化。32例,共有29例(91%)患者改善总ISAA分数和20例(62%)显示CGI-I严重下降。预处理和postscores之间的差异具有统计学意义()Wilcoxon配对签署等级测试。CGI-II 96%的患者显示全球的进步。效果是衡量CGI-III有效性指数。一些不良事件包括三个患者控制癫痫发作的药物。这个主要的临床研究提供的令人鼓舞的结果应用细胞治疗自闭症未来的发展方向。

1。介绍

自闭症谱系障碍(ASD)是一组异构神经发育障碍的特点是赤字在语言和非语言交流、社会互动,刻板重复行为的存在。遗传、环境、免疫因素被认为是根本原因,尽管它的确切病因尚不清楚。自闭症的发病率增加了在很大程度上,这可能是由于意识的增加导致早期、准确的诊断或由于围产期并发症,遗传因素,环境因素和生活方式的改变。目前,世界范围内发病率是每1000名儿童(121]。尽管它增加率,目前自闭症仍无法治愈。可用选项的行为治疗和药物和营养支持治疗只是缓和。药物治疗是针对神经精神障碍与自闭症有关。常用的药物是选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂,抗精神病药,情绪稳定剂和精神刺激剂。哌醋甲酯用于治疗注意力缺陷或多动。抗惊厥药物用于自闭症发作(2]。然而,药物的使用是有限的副作用。有迫切需要医疗干预解决基本的发病的机制。已发现多个基因与自闭症有关。这提供了在未来治疗与基因治疗的基础。目前,安全人类基因疗法适用于这个群体,几个方面需要进一步的研究3]。

主要的神经生理学改变免疫异常和神经灌注不足,及其与症状的相关性已被报道(4]。细胞治疗施加强有力的angiogenetic,连同其他旁分泌免疫调节作用的影响5,6]。最近,细胞移植已被证实是安全的和有效的在一些神经系统疾病(7- - - - - -10]。各种细胞疗法与不同细胞类型和路线的政府正在探索。脐带,主要类型是胚胎诱导多功能和成体干细胞。成体干细胞的使用是没有任何伦理问题,可以从骨髓、脂肪组织、皮肤、牙髓和其他来源。骨髓干细胞被广泛研究,可以很容易地获得8,11]。鞘内的路线是一个简单,安全,和直接的方法来提供大脑细胞不会造成任何神经组织损伤(12,13]。

从概念上讲,细胞治疗自闭症患者应给予有益的临床效果。这个概念是基于其潜在平衡核心孤独症的发病的机制(4]。本研究的目的是评估的安全、功效和临床的影响(BMMNCs)自体骨髓单核细胞移植在自闭症患者。

2。材料和方法

2.1。研究设计

概念证明这是一个开放标签研究使用自体BMMNCs移植32自闭症患者。干预包括细胞治疗与鞘内移植自体骨髓单核细胞衍生的其次是职业疗法、言语治疗和心理干预。文档的主要目的是任何不良事件和建立安全的干预在一段时间的26个月(2010年12月到2013年2月)。这项研究的次要目标是评估干预对症状的影响,疾病严重程度、残疾程度,和功能障碍引起的孤独症。

2.2。参与者合格标准和招聘

病人的选择是基于世界医学协会赫尔辛基宣言涉及人体受试者的医学研究中的伦理原则(14]。书面知情同意了父母的所有病人。所有的患者纳入研究已经确认根据dsm - iv诊断孤独症的TR自闭症的诊断标准。排除标准的急性感染,如艾滋病毒/乙肝病毒、丙肝病毒、恶性肿瘤、出血倾向、肾功能衰竭、严重肝功能异常和其他急性疾病如呼吸道感染和发热。

2.3。干预

2.3.1。Preintervention评估

干细胞研究和治疗机构委员会(IC-SCRT)授予的伦理批准治疗协议。知情同意是来自父母的所有病人。干预之前,所有的病人接受了全面的临床和血清学检查,生化,血液测试。大脑的磁共振成像(MRI)和脑电图(EEG)也在所有的病人进行的。针对改进临床观察,pet - ct机preintervention(正电子发射Tomography-Computed断层扫描)扫描在稍后的阶段,介绍了这项研究。

2.3.2。采购的自体BMMNCs

患者管理粒细胞集落刺激因子(包含)48小时和24小时之前的收获和移植BMMNC [15]。骨髓移植的那天,是在全身麻醉下吸气与无菌操作剧院的预防措施。大约100毫升的骨髓(80毫升和100毫升之间的不同,基于年龄和体重)是吸气的地区使用骨髓愿望髂前上棘针和收集肝素化管。

2.3.3。隔离BMMNCs

吸入被转移到实验室,单核细胞密度梯度分离的方法。CD34 +数是由荧光激活细胞分类(流式细胞仪)16]。跨国公司是检查可行性(平均生存数是97%)。

2.3.4。细胞移植模式

自体BMMNCs分离是立即注射当天,鞘内使用一个18 G针爵和硬膜外导管在第四和第五腰椎之间的水平。细胞注射的平均数字是8.19×10⁷。同时20毫克/公斤体重在500毫升铃声乳酸是静脉注射甲基强的松加强注射细胞的生存。病人监测不良事件。

2.3.5。Post-BMMNCs移植治疗

所有患者接受广泛的治疗专家的指导下。这包括职业治疗干预措施基于感官综合疗法,日常生活活动(ADL)训练,心理干预基于行为矫正技术,言语治疗,和特定的饮食建议。专门为个别病人治疗计划协议,按照详细的评估做过治疗。

住院期间治疗进行了记录和编译一个光盘,给所有的病人出院。在家治疗计划应遵循设计的所有病人。病人被建议继续治疗在国内专业的监督下。定期随访评估做了26个月的时间。

2.4。结果测量

评估的安全干预,结果措施被用来监视任何或大或小的不良事件跟踪的整个持续时间。患者在知情同意建议关于可能的不良事件。记录住院期间的不良事件是由健康专家而出院后记录,据父母或初级保健捐款者。

2.4.1。监控过程相关的不良事件

急性过程不良事件,与细胞的愿望和通过腰椎穿刺注射,严格监控在干预后5 - 7天。体温、血压、呼吸频率和心率定期记录。患者彻底检查脊柱的迹象头痛、运动或感觉丧失、失禁肠和膀胱,大脑或脊髓损伤,呼吸困难,心脏衰竭,过敏反应。愿望和注射部位检查每天疼痛、出血和感染的迹象。任何麻醉并发症的症状和体征,与腰椎穿刺相关的背痛,头痛,恶心和呕吐是定期检查。所有的小急性过程不良事件之前治疗医学从医院出院的病人。患者彻底检查在每个后续神经赤字表现出临床运动或感觉丧失,之前是不存在干涉。详细的历史也排除任何瞬态神经症状。

2.4.2。监测细胞移植相关的不良事件

在住院期间,任何过敏反应的症状和体征是定期监测。长期主要和次要的不良事件监测建立干细胞移植的安全性。详细的历史也采取排除任何发作。如果任何没收据报道,脑电图是由神经学家进行评估和管理。任何临床的核心症状的恶化自闭症孤独症是由印度量表评估记录(ISAA),临床全球印象(CGI)规模、功能独立性测量(鱼类),和Wee-FIM尺度(看到网上补充材料:http://dx.doi.org/10.1155/2013/623875(附录))。

2.4.3。监测干预后的影响

结果测量用于干预的影响是CGI, ISAA,鱼翅,Wee-FIM鳞片。CGI量表用于测量疾病的严重程度的变化,整体改善,和治疗的功效。CGI的功效成分考虑细胞移植后的改进和副作用。病情的严重程度得分CGI-I量表在细胞治疗和后续访问。CGI-II规模全球改善和CGI-III量表有效性指数当时每个测量的随访评估。的分数记录由经验丰富的临床医师在最近的访问中被用于分析。CGI-I规模是一个等级分类,反映了临床病人的症状严重程度的比较典型的临床表现。尽管CGI规模严重被视为主观量表的心理属性CGI规模计算了各种精神障碍。规模显示良好的可靠性、有效性和灵敏度为这些障碍(17- - - - - -19]。自闭症已成功之前使用CGI量表作为测量结果在不同试验(20.- - - - - -22]。

细胞移植的影响在使用ISAA残疾测量的程度。大部分可用的诊断工具和措施结果为西方人群而设计的。在像自闭症障碍,沟通和社会行为受损,一个评估工具,考虑到社会和文化背景是至关重要的。尽管来自汽车,ISAA已经为印度人而设计的。它分为六个域。有四十个问题是全面和特定于自闭症儿童的困难。它的成绩出现症状的症状按升序强度1到5的等级分类。内容、构建和同时效度、内部一致性和两次试验法的可靠性、敏感性和特异性ISAA研究了专家委员会的成员为自闭症评估工具的发展。ISAA因此发现一个有效的工具,具有良好的可靠性和高灵敏度和特异性(23]。ISAA分数标记在干细胞移植前的评估和在每个后续评估移植后,然而最新评估的分数明显被认为是进行比较和分析。

测量在日常生活活动功能独立,Wee-FIM 8岁以下儿童和鳍8年以上。鱼类已被证明是一个有效的和可靠的工具24]。除了这些结果测量各种症状被临床医生监控通过结构化面试和评估。

介绍了pet - ct机的临床改善,扫描观察大脑功能神经影像学变化。测量之前和六个月后被移植。西门子放映机中华人民共和国交通部负责宠物研究进行使用与64 -片高速扫描仪,3 d宠物真正V宽检测器(Siemens-CTI,诺克斯维尔,田纳西州。,USA), which has an intrinsic resolution of 0.6 mm full width at half maximum (FWHM) and the images of 45–50 contiguous transverse planes with a field of view of 21.6 cm axial PET FOV with True V.

标准条件期间维持所有的(¹⁸F1 FDG PET扫描。注入染料和扫描之间的时间常数在30分钟的病人和实例。扫描房间光线昏暗,有最小的注入和扫描期间听觉刺激。PET扫描与病人进行闭着眼睛躺在仰卧位,以减少任何混杂效应有关的活动。成像数据处理之前使用专有Scenium软件最终的图像重建。

2.5。统计分析

2.5.1。样本的描述

所有病人的人口数据被记录和分析。平均年龄在岁的时候干预,平均年龄在岁时诊断,和平均时间几个月的随访。中位数CGI和鳍分数计算。平均分数计算ISAA总分和各个领域。

2.5.2。统计测试

CGI-I的预处理和postintervention分数,ISAA总分数,分数ISAA域,Wee-FIM,鱼翅而配对使用魏克森讯号等级测试与预先确定的重要性水平为0.05。百分比分析进行CGI-II CGI-III尺度和单个症状中描述ISAA规模。使用SPSS 17.0软件进行统计分析。

3所示。结果

3.1。描述的示例

总有32名男性24例(75%)患者和8(25%)的女性。人口的年龄范围从3 - 33年平均年龄为10.5(5.6)年。他们诊断平均为7.1(5.2)前几年干预。随访期间范围5 - 26个月意味着后续的12.7(7.1)个月。基线ISAA分数范围从148年到160年平均为115.5(18.33)(由于偶数的患者),CGI-I分数范围从3到6中位数为4.5(1),鱼翅分数范围从48到118年的平均77(18)和Wee-FIM分数范围从18岁到118岁平均76(24)(表1)。

3.2。统计分析

有显著统计学差异和post-CGI-I评分()和总ISAA分数()(表2)。鱼翅分数之间没有统计上的显著差异(,)和小鳍分数(,)。所有ISAA域显示统计学意义((表)后减少干预3)。

3.3。比例分析

总体ISAA评分减少29的32例(90.6%)患者。CGI-II规模全球改善显示96.9%。的43.7%患者显示改善,34.4%患者显示很大程度上的改善。有18.8%用最小的改善和3.1%患者最小(图恶化1)。根据CGI-III规模93.8%的病人没有副作用,只有6.2%的患者将副作用降到最低,不干扰功能。21.8%的病人都改善了,没有副作用,40.6%患者显示中度改善没有副作用,28.1%的患者显示最小的改善没有副作用,3.1%患者改善了副作用,不会影响到病人功能,和3.1%的患者显示温和改善的副作用,不会影响到病人功能(图2)。

这里描述的患者数量显示在一个特定的症状改善的百分比在括号中。

域的社会关系和互惠,29岁的32例(90.6%)患者也得到了改善。病人表现出改善的眼神接触(70%)、社会微笑(56%),和其他接触(42%)。他们可以轮流社会交往(55%)、应对社会或环境因素(46%),并维持对等关系(55%)。有三个症状:减少无法与人(30%),倾向于保持冷漠(59%),参与孤独的和重复的游戏活动(41%)。

改善情绪反应观察32例(56%)患者在18个。不恰当的情感反应(42%),夸张的情绪(48%),从事自我刺激的情绪(55%)和无缘无故感到兴奋或激动(56%)下降。缺乏恐惧的危险(37%)没有显著减少;然而,一些患者表现出了一些减少。

在演讲中,语言,和通信领域有一个改进的观察25例32 (78%)。显著减少被echolalic演讲中(54%),从事刻板重复使用的语言(53%),生产的婴儿声或不寻常的噪音(52%)、无法启动或维持与他人的谈话(45%),和无法掌握谈话的语用学(43%)和演讲回归(50%)。值得注意的是一些病人也显示,临床症状改善的困难在使用非言语语言或手势(32%),使用的术语或无意义的词(28%),使用代词逆转(27%)。

行为模式的21个32例(66%)有所改善。过度活跃或不安(71%)和从事刻板印象和重复的运动习性(65%)显著降低。对无生命的物体(50%)、乱扔乱发脾气(42%)、攻击行为(48%),有自伤行为(53%),坚持相同(43%)也减少了。

感官方面改进的14份中32例(44%)。不寻常的对感官刺激的敏感性(50%),长时间盯着空间(25%)、跟踪困难对象(46%),不同寻常的视觉(62%)、对疼痛的不敏感(26%),和响应对象或人们不同寻常的微笑或触摸和品尝(39%)显著降低。

认知他们显示改善注意力和浓度和反应时间的一致性。71%的病人显示更好的注意力和集中力,45%患者显示减少延迟响应。

功能性神经成像磁共振扫描的形式在八个病人指出以下更改。细胞治疗后的变化氟- 18 -去氧葡萄糖摄取葡萄糖代谢的形式观察额叶和顶叶的六个病人,枕叶和颞叶,五个病人和小脑的四个病人。其他地区的进一步分析显示四个病人内侧颞叶的变化;杏仁核,海马,和parahippocampus 3例;和扣带、paracingulate面积和基底神经节的五个病人。

3.4。不良事件监测

3.4.1。过程相关的不良事件

在操作过程没有任何的并发症剧院。没有患者局部或全身性感染的症状和体征,假性脑膜炎,任何神经赤字,parasthesias下肢,神经根损伤,或血肿的愿望和过敏反应。住院期间,一些病人显示过程相关的次要不良事件像脊髓头痛(3.6%)、呕吐(10.7%)、呕吐(17.9%)、背痛和在注射部位出现的(7.1%),和愿望(7.1%)。这些不良事件与药物和控制在一周内解决。没有过程相关的重大不良事件(表4)。

3.4.2。细胞移植相关的不良事件

不良事件相关的细胞移植是瞬时最小多动症(32)6,增加持续增加多动症32(1),和癫痫发作32 (3)。六个多动症患者瞬态增加三个月的跟踪。一个病人显示持续增加多动症在六个月时,不会影响到全球的临床改善。一个标记患者症状改善,一个中度症状改善了癫痫患者治疗后,与抗癫痫药物控制。四分之一的患者增加了之前发作的历史显示控制发作的癫痫发作几周增加剂量的抗癫痫药物(表5)。尽管这个病人显示适度的改善症状恶化。患者脑电图正常细胞移植后细胞移植前没有发作。

4所示。讨论

再生医学的一个重要目的是要找到一个明确的治疗无法治愈的疾病。在这方面,各种条件如帕金森氏病、脊髓损伤、肌肉萎缩症、心肌梗死和中风研究和显示有益的治疗效果7- - - - - -9]。最近,细胞治疗自闭症在很大程度上已经被研究者探索(4- - - - - -6]。

孤独症是一个最复杂的神经发育障碍的患病率很高(1]。其确切的病因和病理生理学仍然知之甚少。众多生化异常中发现自闭症是氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍,甲基化,减少谷胱甘肽的生产不足,肠道失调,和有毒金属的负担25]。环境因素如有机磷和重金属也归因于疾病的起源(26]。遗传学涉及多个不同的基因突变导致其不同的表型。这些突变可能导致结构或分子或功能缺陷在突触发生27]。

一系列研究表明孤独症作为增长的神经系统和连接,可能是负责通信等功能的不发达,行为,和社会化28]。弗里斯和c·弗里斯(2010)提出了一个社会脑假说来解释心理理论赤字ASD (29日]。社会大脑的概念试图定位复杂的社会知觉颞上沟(STS),杏仁核、眶额叶皮质(OFC)和梭状回(FFG) [30.]。关键角色与STS地区分析知觉,FFG在人脸检测和识别,离岸金融中心在社会强化和奖励流程和杏仁核在分析和调节情绪31日]。这些地区形成神经连接建立通路从观念到行动32]。神经影像学研究显示功能障碍的社会大脑区域和异常的神经电路在自闭症33,34]。

最近,脑灌注不足和免疫功能紊乱被认为是两个主要致病的机制与自闭症有关。灌注不足导致缺氧,异常代谢物或神经递质积累导致神经组织损伤。低灌注的程度与孤独症的症状的严重程度成正比。缺氧的程度被证明是具有负相关性智商(IQ) [35]。免疫功能紊乱是促炎和抗炎因子的不平衡。tnf,提高巨噬细胞产品neopterin MCP-1, IFN-gamma表明炎症反应增强。此外,缺乏水平的抗炎细胞因子il - 10和鉴定及建议等缺乏自然抑制反馈过程。自身免疫机制也被认为是诱发由于自身抗体检测髓磷脂碱性蛋白,浦肯野细胞和醇溶蛋白提取的多肽,神经营养因子,neuron-axon灯丝和胶质原纤维酸性蛋白(36,37]。T细胞和B细胞异常有了系统性的T细胞淋巴细胞减少,细胞增殖,减少和细胞因子的生产异常38]。神经发育期间,解除免疫活动可能导致孤独症的神经功能障碍(39,40]。Ichim et al。(2007),在他们的评论,提出了管理的干细胞作为一种新颖的治疗处理自闭症的核心病理(4]。

细胞治疗有潜在的治疗修复受损的神经组织在分子结构和功能水平。干细胞具有自我更新的独特性质,分化转移(41],和旁分泌作用[15]。旁分泌作用改变了当地micromilieu营养因素,如纤毛的分泌神经营养因子(据),血管内皮生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子(FGF)。这刺激了本地修复增强扩散,细胞招聘,成熟的内源性干细胞或祖细胞(42]。CD34 +干细胞有能力产生和分化成内皮细胞血管生成因素(43]。治疗性血管生成提高灌注和清除有毒代谢物和减少组织缺氧。

另一个重要的作用是通过抑制T淋巴细胞免疫调节促炎细胞因子(il - 1生产β肿瘤坏死因子-α,正γ)和抗炎upregulation il - 10及护。这配重平衡异常的免疫系统,降低损伤神经功能的恢复(44,45]。

4.1。源选择和给药途径

等来源的干细胞已确定胎儿或胚胎骨髓、脐带、脂肪组织和牙髓(46]。骨髓中干细胞很容易获得通过一个标准的过程(47)和它的效力和安全性就可没有任何伦理问题(8,9]。的骨髓由异构的干细胞,包括造血干细胞(hsc),间充质干细胞(msc),内皮祖细胞(epc)和非常小的类似胚胎干细胞(VSELs) [48]。这提供了利用各种不同的细胞的影响。

鞘内的选择路线的指导下有效交付的大脑细胞相对微创、安全程序。注射细胞经由CSF在大脑中受灾地区(49,50]。各种机制被认为导致改变血脑屏障使移植细胞的渗透性达到大脑区域与炎症标记(51,52]。鞘内路线提高的可能性最大数量的移植细胞“自导”到损坏的网站。

4.2。临床发现在这项研究中

概念上的细胞治疗机制,如上所述,解决核心孤独症的发病机制。小说研究在分子、细胞、神经免疫和环境因素导致自闭症的发病机制提供了一个理由细胞治疗作为一种独特而有力的工具。因此,作为一个概念验证,我们研究自闭症的32例,接受BMMNCs,鞘内。

研究样本包括共有32个参与者其中24例男性和8是女性,这是一个比3:1。性别比例是同义的发现在以往的研究53]。这项研究包括自闭症儿童以及成年人。多数患者诊断时以来接受康复治疗。严重的自闭症参与者范围从轻微到严重,ISAA来衡量。

上述临床结果,作为证据的概念,讨论了这里。很多参与者显示临床上显著改善ISAA及其子组件,改善症状的模式进行了分析。我们聚在这里理论模式的细胞治疗后的改善。干预后,一周内,启动或眼神交流的一致性和最小的减少多动症观察。坐立不安,摇摆,用手拍打,跳跃的运动行为与感知问题,后被认为降低早期干预,甚至继续这样做。这种艾滋病会议期间更好的参与行为管理和语言治疗。只有少数患者表现出增加水平的多动可以归因于一个新的社会和自然环境带来的挑战在医院和常规的变化。兴奋和活动水平继续逐步正常化,未来三到六个月。的直接影响减少多动症是出现在注意力和专注力的水平。注意广度增加,患者开始坐在一个地方活动,参加命令,跟随他们。 These enhance the quality and duration of therapy sessions attended and aids in learning new concepts. With the ability to follow commands emerging and the improved attention span, facilitation of meaningful communication becomes more effective. They later start communicating their needs and using nonverbal gestures too. Besides the sensory issues, behavior has also been attributed to their inability to communicate or express. It was observed that, as they start communicating and indicating their needs and with the appropriate reinforcement strategies, their abnormal behavior slowly fades away. They also began to initiate social interaction and engage in play, forming peer relationships.

演讲被发现在后期有所改善。演讲是一个复杂的功能要求良好的倾听技巧,注意,听觉加工、理解、和运动协调。所有这些都是在许多自闭症患者的影响。我们相信,它需要长期的治疗显著改善一致。发展语言发展是单音节词,bisyllables,最后词语、短语和句子。我们已经观察到患者自体BMMNCs其次是支持疗法前绝对非语言(或沉默)治疗发展非语言沟通。人回答一两个字发展到bisyllables等等(图3)。

因此,显著改善被发现在所有ISAA相关域,即社会关系和互惠,情感反应,演讲,语言,和沟通,行为模式、感官方面,和认知。感官方面不断解决,形成行为的基础,其次是社会互动和响应能力、认知、和演讲或沟通。

在每个领域中,一些症状没有改善在一个大比例的病人。与人相处的能力需要识别,理解的关系(例如,父亲和儿子),情感联系,互惠互利。只有少数病人(29.63%)显示改善由于后续持续时间较短。三个症状,即缺乏恐惧危险域下的情绪反应,对疼痛的不敏感的领域内感官方面,长时间盯着空间;36.84%、26.32%和25%的人改进,分别。我们假设这些都是相互关联的症状。情感上的反应,一个可能需要制定一个明确的自我概念和需要保护自己。这可能会导致识别和感知的威胁需要更高水平的理解(认知)和调节来构建因果之间的关系。

害怕危险是依赖于感知痛苦的这可能是由于感觉处理和集成问题的影响。他们可能underresponsive触觉、前庭和本体感受的输入。另一种可能性是他们增加的对细节的关注和错综复杂由于错过总值的信息(例如,他们可能会因此全神贯注地看一辆车的车轮或设计,这样他们没有注意到它加速向他们)。这种强烈的观察分钟特性或对象可能的根本原因似乎我们盯着空间。

在演讲中,语言,和通信领域,一些个人改善非口头语言的使用(31.58%),减少使用的术语或无意义的词(27.78%),和减少代词逆转(27.27%)。正如之前提到的演讲和交流为自闭症患者需要长时间的培训。减少使用术语,孩子必须明白他或她说什么是毫无意义的和不恰当的。这可能不是单独处理的行为策略。更高层次的认知有待开发。代词逆转与赤字在认同和“我”的概念,“我,”或“你”,这是影响。这些领域的长期跟踪可能会得到解决。

认知域内的,不寻常的记忆和莎凡特的能力没有改变固有的自闭症患者和有一个复杂的底层机制的发展。

鱼翅和Wee-FIM尺度没有显著变化,随着鱼翅分数保持细胞移植后建议保留独立水平细胞治疗后所有患者的ADL。

4.3。理论依据临床干预后改善看到

凯文等人提出了一个模型,自闭症,这其中牵扯到的早期故障发展的专业功能的社会大脑参与社会信息加工。他们国家,由于早期破坏,“自闭症个体必须发展在一个高度社会没有专门的神经系统,通常会允许他或她参与社会生活的结构,这是由社会互惠的线程的机会和社会交往的工具30.]。“我们假设细胞移植导致专门的神经系统的神经保护功能恢复,神经回路重建,神经可塑性,神经发生,和免疫调节。个人治疗像职业疗法、心理干预和言语治疗使用的原则学习促进神经可塑性。此外,他们还提供机会和社会交往的工具。增强的神经可以优化和功能恢复这些疗法结合细胞移植。

4.4。不良事件

有些轻微的不良反应,如头痛(3.6%)、呕吐(10.7%)、呕吐(17.9%),在注射部位出现的疼痛(7.1%),和痛苦的愿望(7.1%)是在一些病人后立即报告细胞移植过程。这些轻微的副作用是药物控制,并且在一周内解决。重要的是要考虑自闭症儿童的沟通能力差而监测不良反应症状。

一个(3.1%)病人是标记为最低限度CGI-II更糟糕的是,由于多动症在持续增加三个月六个月的跟踪并没有消退。在这项研究中,我们观察到,6例(18.7%)显示最小的瞬态阶段增加过度活跃的消退的前三个月六个月。除了增加的多动不会影响到整体的进步。多动症的瞬态增加可能是由于细胞移植后神经活动增加,日常生活的变化,以及治疗期间接触到新的任务。这需要进一步研究在更大的样本和控制研究。

在一些病人(9%)有细胞移植术后癫痫发作的控制药物。这可能是由于激活致癫痫的焦点已经存在于这些病人。这是由缺乏癫痫脑电图正常干预后患者在干预。是观察患者无癫痫史但脑电图报告由癫痫引起的焦点,有癫痫发作后干预的可能性增加。值得注意的是癫痫发作不引起临床恶化或阻碍细胞疗法的有利影响。

在此期间没有其他重大不良事件被发现的26个月(平均= 12.7个月)。

整体改进ISAA在29日患者32例(90.6%),和20名患者32例(62.5%)提高CGI-I,这是重要的。全球改进的分级CGI-II显示37.5%的患者非常进步,46.8%有很大改善,18.8%有最小的改进。

CGI-III干预有效性指标为我们提供了证据表明,孤独症的治疗可能是一种有效的工具。21.9%的患者显示显著的治疗效果,没有副作用,患者表现出温和的治疗效果40.6%,和28%显示最小的治疗效果;这些患者任何重大的副作用。

4.5。磁共振扫描的证据

孤独症的症状复杂的星座不能解释为针指向一个特定的结构或区域的大脑。社会脑假说和心理理论任务路由强调自闭症的症状不仅结构性偏差还赤字在神经连接(29日]。已经进行了各种尝试调查领域的障碍,使用各种放射和核成像技术(54,55]。这些调查,然而,不解释的神经连接偏差导致自闭症的症状。功能性神经影像被认为提供更多清晰的神经连接信息(56]。磁共振扫描和功能性磁共振成像(FMRI)扫描是最广泛使用的功能性神经成像技术。磁共振扫描大脑很容易办到的,相对安全,可行的方式来记录大脑的功能活动。它衡量18-FDG吸收的葡萄糖代谢有关的细胞水平与大脑的区域的功能。磁共振扫描仍然是一个选择的调查在自闭症儿童由于相对易于传导和测量。磁共振扫描研究自闭症儿童的早期识别降低代谢活动在双边颞叶(57,58]。另一项研究显示显著的低灌注的颞回和颞上沟在自闭症儿童与对照组孩子相比33]。这些发现与社会大脑理论相一致。我们使用磁共振扫描观察大脑的代谢活动之前和之后的细胞疗法。扫描完成标准化的方式,保持类似的条件扫描改善的混杂因素,因此18-FDG吸收的变化可能是由于干预。

比较磁共振扫描之前和细胞移植后6个月显示平衡影响新陈代谢。领域的代谢亢进与先前的成像研究[59]显示减少代谢细胞移植后,和地区有代谢减退Zilbovicius et al . 2000建议的33细胞移植后]显示增加新陈代谢。我们假设免疫调节效果和neoangiogenesis原因改善氧化和功能受损的神经元。这提高了它们的新陈代谢从而导致氟- 18 -去氧葡萄糖摄取增加在前面hypofunctional神经元。旁分泌作用和抗炎作用也导致超功能神经元的抑制导致前面hyperfunctional氟- 18 -去氧葡萄糖摄取减少神经元。的确切机制仍然未知。这些变化可能与临床显著减少分数域的ISAA规模和减少疾病的严重程度来衡量CGI-I规模(图4)。

4.6。局限性和未来的发展方向

这项研究是一个开放标签的概念。一个小样本大小,没有随机化的情况下,和对照组没有限制。大规模、多中心、随机对照试验和推荐。更长一段后续可能需要进一步建立安全性和有效性。一些患者增加干预后发作的癫痫发作,控制药物。我们建议preintervention脑电图评估识别高危患者癫痫发作,在细胞治疗。的要求和有效性必须研究预防性抗癫痫药物的患者。磁共振扫描被用作证据在少数患者在稍后的阶段,介绍了针对临床改善。未来的研究应该考虑使用磁共振扫描作为一种监控工具和证实细胞治疗自闭症的影响。

本研究提出的结果自体BMMNCs囊内的管理,还是其他路线的管理;类型的细胞,细胞的组合,剂量的细胞,移植的频率必须探索。相信干细胞的影响更大的年轻的年龄组是由于更大的大脑的可塑性和可用性的增加骨髓前体细胞。可能有助于确定细胞治疗最敏感的年龄组。

在这项研究中,我们的一个担忧是,改进观察可能是由于细胞移植以外的各种治疗方法。但是,几项研究已经审查的证据的影响个体疗法包括职业治疗,感觉整合、行为疗法,自闭症儿童言语治疗。Case-Smith和Arbesman审查(60]表明,这些个体治疗有一些积极的结果,但是证据薄弱由于小样本大小的限制,短的跟踪,缺乏评价仪器,治疗措施保真度不足,以及不恰当的数据分析。所以,根据他们的研究结果的解释个体疗法需要小心。因此,重要的临床改善看到在我们的研究不能只应由多学科治疗方法。我们的研究表明,细胞治疗有协同效应,增强了多学科治疗的影响。因此,我们推测,细胞移植各种疗法的结合提供了一个增强有益的反应。未来的研究可能是计划与这些个体治疗的对照组。

5。结论

尽管越来越多的证据的细胞治疗的安全性,有一个缺乏人类临床研究出版。自闭症长期以来一直在讨论和发病率增加了一个需要找到一个明确的治疗方法。因此,细胞治疗的过渡从床边benchside是必要的。尽管自体BMMNCs可能不是治疗自闭症,他们肯定拥有潜在的管理整体疾病严重程度,提高生活质量。本研究是一个初步的安全性和有效性的自体BMMNCs自闭症。最小的侵袭性,简单的程序,和自体的细胞呈现它作为一个有前途的治疗潜力。这是第一个临床研究应用细胞治疗自闭症患者可能为更大的随机对照试验提供未来的发展方向。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

补充材料

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