从血液到大脑:系统可以移植间充质干细胞穿过血脑屏障?

文摘

系统注入间充质干细胞(msc)新兴疗法治疗中风、急性损伤,和炎症性疾病的中枢神经系统(CNS),以及脑部肿瘤由于其再生能力和能力分泌营养,免疫调节,或其他工程治疗因素。假设,msc移植和嫁接在缺血性和大脑受伤的网站为了发挥他们的治疗效果。然而,msc具有迁移的能力是否跨血脑屏障(BBB)分离血液从大脑仍未得到解决。本文分析在这一领域最新进展,试图阐明系统注入msc是否能够积极轮回在中枢神经系统内皮,尤其是条件下损伤或中风。了解移植msc的命运,其中枢神经系统交易机制的发展将促进更有效的干细胞为基础的治疗和药物输送系统治疗神经系统疾病及脑部肿瘤。

1。介绍

尽管巨大的进步我们理解神经系统疾病的分子与细胞基础,治疗导致持续改进或解决症状仍然难以捉摸。神经再生疗法,包括胚胎,成人干细胞疗法,拥有巨大的潜力来扭转神经损伤与中枢神经系统相关的疾病,如中风、多发性硬化症(MS)、帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD) (1]。间充质干细胞(msc)是一个特别有吸引力的治疗剂由于其易于分离,建立安全、和潜在目标多个通路参与神经元再生。msc是结缔组织祖细胞,可以很容易分离出多种组织包括骨髓和脂肪组织(2- - - - - -4]。虽然最初被用于治疗结缔组织疾病由于他们可能分化为骨,软骨,脂肪细胞,发现msc可以分泌细胞因子和生长因子和凋亡,proangiogenic,神经和免疫调节属性引发了广泛的临床利益(2- - - - - -4]。事实上,msc是世界上第一个产品(即制造干细胞。,Osiris’s Prochymal) approved in Canada to treat graft-versus-host disease (GvHD) [5]。msc治疗一些神经系统疾病目前正在测试在多个正在进行的临床试验,但其确切的治疗机制在活的有机体内在很大程度上仍未知的(即。,immunomodulation versus secretion of trophic factors that promote tissue regeneration and vascularization) [1,6,7]。此外,有极大的兴趣使用msc为车辆提供抗肿瘤疗法(例如,肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL),干扰素-β脑瘤治疗,溶瘤病毒)(8- - - - - -10]。

鉴于大量使用系统性注入(即正在进行的临床试验。静脉注射(IV)和动脉内的(IA)的msc扩大在体外(2,3),手术微创,方便,关键是理解如果移植msc能回家和嫁接在大脑缺血性和受伤的网站发挥他们的治疗效果。目前,尚不清楚系统注入msc可以积极迁移穿过血脑屏障(BBB)分离血液和大脑。本文试图综合近期文献MSC大脑取向,MSC / BBB交互,和潜在的分子机制。我们将首先简要介绍白细胞和肿瘤细胞如何轮回在BBB,尤其是在病理条件下,为随后的讨论提供一个机械框架MSC归航。我们将集中精力在活的有机体内和在体外研究解决是否msc积极互动,轮回在BBB,分子机制参与msc受伤的大脑的取向,与BBB的交互和生物/治疗影响使用msc为中枢神经系统药物输送营养的车辆。最后,我们将提出关键的挑战和新方法,我们可以利用在未来为了有效地研究MSC / BBB交互在活的有机体内和发展MSC-based疗法治疗神经系统疾病。研究外生MSC自导并分布到中枢神经系统不仅可以阐明如何移植MSC发挥其治疗功能也将使我们能够洞察如何内生MSC移植,交通,和功能在中枢神经系统损伤或其他疾病。此外,研究MSC在BBB贩卖也可能有助于监测方法的发展内源性和外源性干细胞的命运在活的有机体内。

2。白细胞轮回穿过血脑屏障(BBB)

BBB是由细胞脑微血管内皮细胞之间的相互作用(BMECs),星形胶质细胞,,和神经元周围的周11,12]。中枢神经系统内皮细胞(ECs)表现出三个特征,建立他们的BBB属性。(一)ECs套限制离子和极性分子的扩散,导致高电阻(te) [13,14]。内皮套在中枢神经系统是由跨膜蛋白Claudins (-12), Occludin,和交界粘附分子(堵塞),以及胞质锚定蛋白如Zonula Occludens蛋白质(ZO-1 ZO-2)。这些蛋白质调节paracellular(即。,between ECs) permeability of endothelial cells [13,15]。(b)中枢神经系统而不是外围ECs包含少量的内部小窝receptor-dependent作为中间体和独立transcytosis [16]。小窝的特点是窖蛋白的表达(Cav-1、2和3),一种跨膜蛋白(kDa 21 - 24日)是必不可少的小窝形成(17,18]。值得注意的是,表达Cav-1之前调节BBB破坏中枢神经系统损伤或中风后,并发transcytosis的增加率(19,20.]。(c)最后,中枢神经系统内皮表达大量的特定的主动或被动转运蛋白调节通过营养物质(如葡萄糖、氨基酸)从血液到大脑,防止药(15,21]。

脑内稳态的BBB起着至关重要的作用通过限制通过分子和白细胞的大脑22]。然而,在脑部炎症和损伤,BBB变得妥协和细胞贩运透过BBB显著调节(23]。白细胞贩卖网站中枢神经系统炎症的深入研究和广泛地查阅22,24]。我们只提供简要概述为了对比白细胞和MSC BBB的轮回。循环白细胞轮回(也称为溢出或血球渗出)通过BBB主要发生在postcapillary小静脉和特点是一个多步粘附/迁移级联(图1)[25,26]。在炎症,BMECs移植细胞表面粘附分子(例如,P - E-selectins,血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)),和化学引诱物(例如,基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)(或CXCL12)和CCL19)。白细胞启动瞬态selectin-mediated拘束和触发激活的内皮细胞白细胞滚动整合蛋白如白细胞关联molecule-1 (ICAM-1 LFA-1,配体),macrophage-1抗原(ICAM-1 Mac-1,配体),和很晚antigen-4 (VCAM-1 VLA-4,配体),导致白细胞对ECs逮捕。白细胞然后接受actin-dependent极化和Mac-1 / ICAM-1-mediated横向支架表面“爬行”。最终,白细胞跨内皮迁移障碍通过paracellular(即。内皮细胞(ECs))和transcellular之间(即。,directly through individual ECs) pathways, although the transcellular route is preferred [27,28]。白细胞的粘附EC层诱发内皮细胞表面粘附分子(即聚类。,ICAM-1 and VCAM-1) and triggers downstream signaling pathways that disrupt junctions and promote paracellular migration. Conversely, during transcellular migration, interactions between ICAM-1 and VCAM-1 on the EC surface induce formation of vertical microvilli-like projections (called “transmigratory cups”) [27白细胞外渗]提供方向性指导。Transcellular迁移似乎发挥重要作用在中枢神经系统,ECs白细胞贩卖有强壮的紧密连接(29日]。Actin-containing突出的结构(例如,podosomes,丝状伪足,板状伪足,和伪足)通常形成于白细胞,使他们“探针”,随后穿透,ECs (27]。相反,在某些类型的中枢神经系统损伤,ECs和星形胶质细胞的激活可导致减少TJ完整性和paracellular差距的形成,从而促进白细胞的迁移通过paracellular路线。通过内皮屏障后,白细胞可以穿透内皮基膜(BM)和周通过ECM内差距促进基质金属蛋白酶(MMP)调解的ECM降解。

3所示。msc对大脑的取向

msc交付系统已被证明优先定位网站的炎症、损伤、缺血性病变,肿瘤包括那些在大脑中尽管他们主要滞留在肺血管3,30.,31日]。例如,Yilmaz等人发现静脉注射(IV)注入老鼠从骨髓msc的梗塞网站在短暂性大脑中动脉闭塞(t-MCAO)模型对中风(31日]。证实了大脑取向对MSC全身成像的放射性标记的MSC与没有t-MCAO给老鼠。在第一次两个小时后中风,msc是暂时性的困在肺部,但随着时间的迁移在脑缺血区域内(32]。金等人也发现人类脂肪移植msc (hAMSCs)通过静脉输液的路线穿过BBB和迁移到大脑在老鼠模型中广告(32,33]。系统注入msc还可以有选择地积累到一定的脑部肿瘤(如神经胶质瘤)8,10,34- - - - - -36]。这些研究表明,msc可能拥有leukocyte-like,主动寻的机制,使他们能够相互作用和迁移BBB在损伤或炎症。然而,大脑血管的完整性可能妥协后损伤或炎症,从而导致被动MSC在大脑中积累通过截留(37]。因此,的程度和机制如何msc积极交叉BBB仍有待确定。

4所示。分子机制的MSC / BBB交互和轮回

多项研究表明,msc可以利用leukocyte-like,多步寻的级联(即。、滚动、粘附和轮回)与ECs。然而,主要注意的研究,我们将讨论以下是单层培养的EC的使用包括non-BMECs如人类脐静脉ECs (HUVECs)并不完全收购BBB的典型属性在活的有机体内的情况。

msc表达各种白细胞归航分子如趋化因子受体(例如,趋化因子受体CXCR4、CCR2)和细胞粘附分子(例如,CD44,整合蛋白α4和β1,CD99),而他们缺乏一些关键导航标记包括P-selectin糖蛋白配体1 (PSGL-1) LFA-1, Mac-1 [38]。然而,研究MSC-EC交互和随后的轮回已经得出了相互矛盾的结果。罗斯特等人报道,msc与激活ECs流条件下通过P-selectin在最初的拘束和连绵起伏的步骤,虽然msc不表达常用P-selectin配体如PSGL-1和CD24 [39]。然而,他们发现,msc对HUVEC的滚动速度是100 - 600μ0.1 m / s的剪切应力下1达因/厘米²,一个值明显高于白细胞(~ 2 - 100μ米/秒的生理相关的剪切应力下1 - 4达因/厘米²)[39]。相反,一些研究报道,msc不能与ECs流条件下(40,41]。Sackstein等人表明,本地msc不表达PSGL-1或主要功能参与细胞滚动如半个sialyl路易斯X (SLeX),因此不绑定到P -和E-selectins。msc因此最小的绑定与ECs的互动和他们只有适度渗透骨髓(40]。类似的结果也得到布鲁克和同事42]。此外,VCAM-1 / VLA-4的角色,一双受体/配体介导细胞滚动和附着力,MSC归航尚不清楚;一些报告(43- - - - - -45]et al。(包括罗斯特39)表示,VCAM-1 / VLA-4交互参与MSC公司粘附ECs轮回而其他人发现,MSC不绑定到VCAM-1 [46]。

几项研究也调查了MSC轮回在体外内皮单层膜(40,45,47]。在coculture系统MSC的内皮细胞单层,Steingen和同事发现,MSC(通过内皮屏障使用包括VCAM-1 / VLA-4和粘附分子β1整合素[45]。当msc被灌注进一个孤立的心脏和使用电子显微镜研究,作者发现,内皮细胞之间的紧密连接成为废除和msc与内皮细胞层与紧密的信息联系。张志贤发表的最近的工作和同事,高分辨率共焦和动态live-cell成像支持积极的MSC轮回在各种电子商务模式层从肺微血管内皮细胞(LMVECs)老鼠大脑ECs (GPNT, BBB细胞系以前用来模拟在体外)[48]。msc优先TNF的轮回α激活内皮细胞,而不是天真的内皮,使用VCAM-1和G-protein-coupled受体信号——(GPCR)相关的通路。msc移植通过paracellular或transcellular血球渗出通过离散的缺口或毛孔VCAM-1富集的内皮单层(transmigratory杯)。与白细胞,MSC轮回不涉及重大横向爬行,大概由于缺少Mac-1表达式。有趣的是,MSC展出nonapoptotic膜起泡活动的早期内皮轮回而不是板状伪足的形成和invadosomes通常发现在白细胞,可能违反内皮细胞。最后,MSC轮回发生在几个小时的时间尺度。尽管MSC轮回的机制与白细胞轮回在BBB在一些研究中,时间远远长于白细胞轮回在其他内皮系统(通常在几分钟内)(48]。Yilmaz等人研究了贩卖IV-injected鼠标从骨髓msc的大脑t-MCAO模型在活的有机体内,发现CD44在MSC和P -之间的相互作用和E-selectins ECs调解MSC招聘中枢神经系统(31日]。松下等人也发现,大鼠msc可以通过单层的老鼠BMECs迁移在体外通过paracellular通路(47虽然底层机制是不报道。此外,林等人最近报道,msc触发人类BMEC层通过紧密连接拆卸PI3K和岩石信号通路(49]。

类似于免疫细胞,趋化因子受体及其趋化因子配体也发现参与MSC移植和内皮轮回50- - - - - -53]。例如,张伯伦等人证明了功能的表达各种趋化因子受体在小鼠msc使用标准Boyden-type室化验(50]。最近,他们发现CXCL9、CXCL16 CCL20, CCL25专门参与MSC transendothelial迁移在小鼠主动脉内皮细胞(MAECs) [41]。在布洛赫的研究中,他们发现共培养的MSC的bFGF、VEGF、EPO(促红细胞生成素)和il - 6导致显著增加MSC与欧共体单层的集成。他们还发现,VEGF、EPO(促红细胞生成素)和il - 6增强的轮回,虽然不同的区段,而bFGF显著降低msc的轮回45]。此外,冯小刚等人表明,趋化因子和趋化因子受体的相互作用,特别是通过fractalkine-CX3CR1 SDF-1-CXCR4,部分介导大鼠msc的迁移到受损的站点在大脑中舌下神经损伤后(54]。

最后,还发现基质金属蛋白酶的激活与MSC transendothelial有关移民通过内皮BM的退化在体外,提供了一个潜在的MSC归航,溢出到受伤组织的机制在活的有机体内(55]。MSC 1型MMP的表达MMP-2起来从而膜(MT1-MMP)可能在MSC入侵中发挥作用的重组BM基底膜基质。特别是,贝克尔et al。55)发现,MSC轮回在体外骨髓内皮至少部分由MMP-2监管。有趣的是,他们还证明了高雅文化融合的msc被发现增加产量的内生MMP-inhibitor TIMP-3并减少transendothelial迁移的msc。基质金属蛋白酶在MSC轮回的参与还支持布洛赫的研究MSCs-derived MMP-2但不是MMP-9发现BM的网站入侵和退化45]。有趣的是,TIMP3 IV msc管理是一个关键的球员表达了改善BBB通透性创伤性脑损伤(TBI)后在啮齿动物模型通过阻断血管内皮生长factor-A-induced崩溃的内皮细胞(粘合连接处并且56]。这些发现阐明潜在的分子机制的有利影响msc在治疗神经系统疾病通过监管BBB的完整性。

5。MSC作为脑部肿瘤的运载工具

BBB的限制通过分子的分子量> 400道尔顿提出了巨大的挑战在交付疗法治疗脑瘤和某些中枢神经系统疾病。除了其内生疗效,msc的热带性质提供独特的机会来使用它们作为基因和药物输送车辆治疗脑部肿瘤。例如,Nakamizo和同事证明了msc能够迁移到神经胶质瘤异种移植在活的有机体内后血管内或当地交货(35]。他们还发现,msc工程产生干扰素-β显著增加动物生存与控制U87颅内胶质瘤异种移植小鼠模型(35]。最近,金等人已经测试了组合治疗恶性神经胶质瘤TRAIL-secreting msc和可以提高灵敏度的脂氧合酶抑制剂MK886 TRAIL-induced凋亡[8]。他们发现MSC-based TRAIL基因传递结合MK886治疗效果比单药治疗原位神经胶质瘤的异种移植小鼠模型(8]。有趣的是,msc还可以用作抗癌药物目标配送车辆可生物降解的纳米颗粒(57]。这种方法可能是有利的基因改造对安全性和药物控制释放。罗杰等人发现coumarin-6含有聚乳酸纳米粒和脂质nanocapsules可以有效地内化到msc在不影响细胞的生存能力或分化36]。此外,他们报告说,nanoparticle-loaded细胞可以迁移到一个实验人类神经胶质瘤模型,表明msc可以作为细胞载体对药物纳米颗粒治疗脑部肿瘤。

6。结论和观点

MSC移植通过系统性管理拥有巨大的潜力来治疗许多神经和脑部疾病。然而,在活的有机体内MSC治疗的功效还没有被很好地建立,和最近的一些临床试验产生了不同的结果2,3]。缺乏疗效的主要原因是一个不完整的理解MSC移植后生物学和他们的命运在活的有机体内(2,3]。特别是,穿越BBB可能是骨髓间充质发挥他们的治疗效果的先决条件在治疗神经系统疾病或中枢神经系统损伤3,30.,31日),有必要为他们作为药治疗脑瘤的车辆(58]。很明显,至少在体外MSC具有leukocyte-like,虽然效率不高,分子机制涉及粘附分子、趋化因子、蛋白酶使MSC / EC交互和轮回。大差异可能是由于固有的非均质性研究msc结合实验技术和模型的变化。有一个重要的警告的在体外研究是使用EC单层膜,不完全概括在活的有机体内BBB属性。这将是重要的合并其他BBB细胞类型,如原发性星形胶质细胞,周,重组基底膜,和有关动态流条件为了发展更健壮在体外系统研究MSC / EC交互。尽管在体外证据,它仍然是难以捉摸的系统注入msc是否能够使用leukocyte-like归航瀑布积极互动,整个BBB的轮回在活的有机体内在正常和病理条件下。的确,目前还不清楚如果msc实际上是能够积极回家或者被动地“捕捉”网站的发炎和破坏血管。物理因素可能与之前主动寻的机制来阻止或减缓细胞粘附随后逮捕msc对ECs的交互。

为了充分了解移植msc的动态行为,成像的移植细胞在大脑和其他组织是必需的。短期和长期监测细胞的命运在活的有机体内得益于分子成像技术的提高来可视化细胞生存,biodistribution,和行为59- - - - - -62年]。磁resonance-based跟踪证实msc移植细胞迅速定位效果的大脑区域(63年- - - - - -65年]。或者,一个强大的方法在单个细胞水平理解移植细胞行为是利用活体的成像技术来研究MSC / BBB交互。特别是小说转基因模型之间套BBB的内皮细胞或内皮小窝是荧光标记,可能照亮的模式和动态MSC轮回在大脑和其他地方(59]。研究外生MSC归巢机制在活的有机体内不仅将阐明如何移植msc发挥其治疗功能在治疗神经系统疾病也将使我们能够洞察如何内生msc移植,交通,和功能损伤。MSC的机械的研究取向的大脑也会促进发展MSC与关键归航分子通过基因工程或化学修饰以提高MSC瞄准和药,以防他们的基底寻的过程是低效的40,60]。最后,说明移植后的干细胞的命运,被认为是干细胞疗法的一个主要瓶颈将产生深远影响,了解干细胞功能和开发更有效的干细胞为基础的治疗(2,3]。

确认

支持这项工作从制药科学系的启动资金,苏和比尔•格罗斯干细胞研究中心和曹国伟家庭综合癌症中心加州大学欧文分校,和NCI癌症中心支持格兰特5 p30ca062203-18。m·a·埃克特支持加州再生医学研究所(CIRM)培训格兰特(tg2 - 01152)。

引用

1. a . Trounson”在人类干细胞治疗研究新视角BMC医学第二十九条,卷。7日,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j . Ankrum和j·m·卡普”间充质干细胞疗法:两步向前,后退一步,“分子医学的趋势,16卷,不。5,203 - 209年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j·m·卡普和g . s . l . Teo“间充质干细胞归巢:魔鬼在于细节,”细胞干细胞,4卷,不。3、206 - 216年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 人工智能卡普兰和d·科雷亚MSC:受伤药店,“细胞干细胞,9卷,不。1,11 - 15号,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. d·希拉诺斯基,”加拿大批准干细胞产品。”自然生物技术,30卷,不。7,571年,页2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. g .布鲁克·m·库克,c·布莱尔et al .,“间充质基质细胞的治疗应用方面,”在细胞和发育生物学研讨会,18卷,不。6,846 - 858年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. p . Dharmasaroja“骨骨髓来源间充质干细胞治疗缺血性中风,”临床神经科学杂志,16卷,不。1,12-20,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c·h·j·s·s·m . Kim Woo, c . h . Ryu j.y. Lim和s . s . Jeun”有效的联合治疗恶性神经胶质瘤与TRAIL-secreting间充质干细胞和脂肪氧合酶抑制剂MK886,”癌症研究,卷72,不。18日,第4817 - 4807页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m . Studeny f·c·马里尼j·l·Dembinski et al .,“间充质干细胞:潜在的肿瘤间质前体和靶向抗癌药物的载体,“美国国家癌症研究所杂志》上,卷96,不。21日,第1603 - 1593页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. A .美国艾哈迈德·m·A·泰勒b·萨奇et al .,”比较研究的神经和间充质干细胞用于溶瘤腺病毒载体在恶性神经胶质瘤模型,”分子制药学,8卷,不。5,1559 - 1572年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. Abbott n . j ., a . a . k . Patabendige d . e . m .蝙蝠,s·r·尤索夫和d·j·贝格利,“血脑屏障的结构和功能,疾病的神经生物学,37卷,不。1,这边是,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. b . v . Zlokovic”,血脑屏障在健康和慢性神经退行性疾病,”神经元卷,57号2、178 - 201年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j·m·安德森和c . m . van Itallie紧密连接的生理和功能”,冷泉港在生物学角度,1卷,不。2篇文章ID a002584 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. l·l·鲁宾和j·m·顿斥责道,“血脑屏障的细胞生物学,”年度回顾神经科学卷。22日,11-28,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. r . Daneman l .周d . Agalliu j . d . Cahoy a . Kaushal和b·a·巴尔“老鼠血脑屏障转录组:一个新的资源对于理解大脑内皮细胞的发育和功能,“《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。10篇文章ID e13741 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. s . a . Predescu d . n . Predescu和a·b·马利克”分子的决定因素在内皮渗透性内皮transcytosis及其作用,”美国Physiology-Lung细胞和分子生理学杂志》上,卷293,不。4,L823-L842, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m .单调,p . Verkade m . Elger et al .,“小窝,血管功能障碍,和肺caveolin-1缺陷基因的老鼠,”科学,卷293,不。5539年,第2452 - 2449页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . p . Lisanti z . Tang和m . Sargiacomo”形成hetero-oligomeric窖蛋白与一个顶端gpi连接蛋白相互作用的蛋白复合物:影响生物起源的小窝,”细胞生物学杂志,卷123,不。3、595 - 604年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. Kaur c和e·a·凌,“血脑屏障在缺血条件下,“当前神经与血管的研究,5卷,不。1,第81 - 71页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 唠叨,j·l .狂热和d·j·斯图尔特“表达内皮磷酸化caveolin-1增加脑损伤,”神经病理学和应用神经生物学,35卷,不。4、417 - 426年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j . a . Nicolazzo和k . Katneni”,整个血脑屏障的药物运输和抗乳腺癌的影响蛋白质(ABCG2)”当前药物化学的主题,9卷,不。2、130 - 147年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. r·m·凯蒂和b·恩格尔哈特”的解剖和细胞基础免疫监视在中枢神经系统,”自然评论免疫学,12卷,不。9日,第635 - 623页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. c . Uboldi a·多尔c . Alt·埃斯蒂斯m . Siegelman和b·恩格尔哈特“L-Selectin-deficient SJL和C57BL / 6小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎不耐,“欧洲免疫学杂志,38卷,不。8,2156 - 2167年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. b·恩格尔哈特”免疫细胞进入中枢神经系统:粘附分子和趋化因子的参与,“神经科学杂志》上,卷274,不。1 - 2日,23日,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. e·h·威尔逊、w . Weninger和c·a·亨特,“人口贩卖的免疫细胞在中枢神经系统中,“临床研究杂志,卷120,不。5,1368 - 1379年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. b .恩格尔哈特和r·m·凯蒂”的来龙去脉早期贩运到中枢神经系统:解剖网站和分子机制,“免疫学的趋势,26卷,不。9日,第495 - 485页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. c . v .运货马车的车夫,“机制transcellular血球渗出:探测和寻路invadosome-like突起,”《细胞科学部分17卷。122年,第3035 - 3025页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. k·雷,c . Laudanna Cybulsky,和s Nourshargh”找到这个网站的炎症:白细胞粘附级联更新,“自然评论免疫学,7卷,不。9日,第689 - 678页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m·冯·Wedel-Parlow散粒,j . Lemmen l . Treeratanapiboon j·韦格纳,和h·盖拉语,“中性粒细胞穿过BBB transcellular途径主要是:一个在体外研究中,“大脑研究卷,1367年,第76 - 62页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . r . Simard和美国莱维斯特骨髓干细胞有能力来填充整个中枢神经系统完全有区别的实质小胶质细胞,”美国实验生物学学会联合会杂志,18卷,不。9日,第1000 - 998页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. g . Yilmaz至关重要,c, e . Yilmaz刘贤斯托克斯,j·s·亚历山大,和d . n .格兰杰”Selectin-mediated招聘的骨髓基质细胞在缺血后大脑微脉管系统,”中风,42卷,不。3、806 - 811年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 金,k . a . Chang j . Kim et al .,“预防和治疗静脉注射人类脂肪中提取干细胞的影响阿尔茨海默病小鼠,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。9篇文章ID e45757 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d .全k .楚s李et al .,“读从人类脂肪干细胞能保护小鼠免受癫痫、”Epilepsia,52卷,不。9日,第1626 - 1617页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. c·彭德尔顿问:李,d . a . Chesler k元,h . Guerrero-Cazares和a . Quinones-Hinojosa“骨髓间充质干细胞来源于脂肪组织与:体外的比较对神经胶质瘤的取向,“《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。第三条ID e58198, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . Nakamizo f . Marini t,天野之弥et al .,“人类骨骨髓来源间充质干细胞在神经胶质瘤的治疗,”癌症研究,卷65,不。8,3307 - 3318年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m·罗杰·a . Clavreul m . Venier-Julienne et al .,“间充质干细胞作为细胞载体,为交付脑部肿瘤的纳米颗粒”生物材料没有,卷。31日。32岁,8393 - 8401年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r·h·李,a . a . Pulin m . j . Seo et al .,“静脉hMSCs提高小鼠的心肌梗死,因为细胞在肺栓塞是分泌抗炎蛋白TSG-6激活,“细胞干细胞,5卷,不。1,54 - 63年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. l . d . s . Meirelles、人工智能Caplan和n . b . Nardi”寻找体内的间充质干细胞的身份,“干细胞,26卷,不。9日,第2299 - 2287页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. b·罗斯特s Gottig r . j .路德维希et al .,“间充质干细胞显示协调滚动和内皮细胞粘附行为,”血,卷108,不。12日,第3944 - 3938页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. r . Sackstein j . s . Merzaban d·w·凯恩et al .,“体外聚糖工程CD44项目人类多能间充质基质细胞贩运骨头,“自然医学,14卷,不。2、181 - 187年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. g .张伯伦h·史密斯,g . e . Rainger和j·米德尔顿,“间充质干细胞粘附展览公司,爬行,传播和轮回主动脉内皮细胞:趋化因子和剪切的影响,“《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。9篇文章ID e25663 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. g .布鲁克·h·通、j .几何和k·阿特金森,“分子贩卖多功能机制源自人类骨髓间充质干细胞和胎盘,”干细胞与发展,17卷,不。5,929 - 940年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j·j·e·Ip y . Wu黄l . Zhang r·e·普拉特和v . j . Dzau“间充质干细胞使用整合素β1不是科学家趋化因子受体4心肌移植和移植”细胞的分子生物学,18卷,不。8,2873 - 2882年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 诉f·m·塞格尔van Riet, l . j .安德利et al .,“间充质干细胞心脏微血管内皮细胞粘附:活化剂和机制,“美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷290,不。4,H1370-H1377, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. c . Steingen f . Brenig l·鲍姆加特纳j·施密特,a·施密特和w·布洛赫”表征的关键机制在轮回和入侵间充质干细胞,”分子和细胞心脏病学杂志》上,44卷,不。6,1072 - 1084年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. a . Heiskanen t差距,h·萨罗城et al .,”作者骨骨髓来源间充质干细胞可以用来评估他们的细胞分化阶段,“Glycoconjugate杂志,26卷,不。3、367 - 384年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 片山t .松下,t . Kibayashi t . et al .,“轮回间充质干细胞在脑微血管内皮细胞单层膜通过瞬变形成inter-endothelial差距,“神经学字母,卷502,不。1,41 - 45页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. g . s . Teo j . a . Ankrum r . Martinelli et al .,“间充质干细胞之间的轮回,直接通过肿瘤坏死因子-α激活内皮细胞通过leukocyte-like和新颖的机制,”干细胞,30卷,不。11日,第2486 - 2472页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. m . n .林d s商,w .太阳et al .,“PI3K和岩石信号通路参与骨骨髓来源间充质干细胞的迁移通过人脑微血管内皮细胞单层膜,“大脑研究卷,1513年,页1 - 8,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. g .张伯伦k·赖特,a腐烂,b·阿什顿和j·米德尔顿,“小鼠间充质干细胞具有限制的功能趋化因子受体:比较与人类,”《公共科学图书馆•综合》,3卷,不。8篇文章ID e2934 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 诉Sordi m . l . Malosio f . Marchesi et al .,“骨髓间充质干细胞表达一组限制功能活跃的趋化因子受体能够促进胰岛细胞迁移,”血,卷106,不。2、419 - 427年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m . Honczarenko y勒,m . Swierkowski Ghiran, a . m . Glodek和l·西尔伯斯坦大肠的“人类骨髓基质细胞表达一组不同的生物功能趋化因子受体,”干细胞,24卷,不。4、1030 - 1041年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. a . l .桥大肠Marais说:年度最佳et al .,“体外迁移能力的人类骨髓间充质干细胞:比较趋化因子和生长因子趋化现象的活动,“干细胞,25卷,不。7,1737 - 1745年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. j·冯·j·b·p, s . t . Dheen和s . s . w .泰“趋化因子和趋化因子受体的相互作用调节间充质干细胞的迁移到受损的站点在舌下神经损伤后大脑,”干细胞,22卷,不。3、415 - 427年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. a·德·贝克尔,p . van Hummelen m . Bakkus et al .,“迁移culture-expanded人类间充质干细胞通过骨髓内皮是由矩阵metalloproteinase-2 metalloproteinase-3和组织抑制剂,”Haematologica,卷92,不。4、440 - 449年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. t·门格y赵,j .赵et al .,“间充质干细胞调节通过TIMP3释放创伤性脑损伤后血脑屏障完整性,”科学转化医学,4卷,不。161年,文章ID 161 ra150, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. 高z l . Zhang j·胡,y太阳,“间充质干细胞:一个潜在的靶向抗癌药物的工具,装载纳米颗粒,”纳米,9卷,不。2、174 - 184年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. a . h . Klopp a·古普塔e . Spaeth m . Andreeff和f·马里尼三世,“简洁的评论:解剖差异的文献:间充质干细胞支持或抑制肿瘤生长吗?”干细胞卷,29号1,11-19,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. d . Agalliu和i Schieren异质性在运动神经元的发育潜能祖细胞显示单个细胞体外克隆分析,“神经系统发育,4卷,不。1,第二条,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. 尊敬j . d . a .斯宾塞·j·a·菲利普斯et al .,“工程细胞归巢,”血,卷118,不。25日,pp. e184-e191, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. b·j·夏勒j·f·科尼利厄斯:苗族,和m . Buchfelder“脑部肿瘤的分子成像的个人经验和文献之回顾,“当前分子医学,8卷,不。8,711 - 726年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. n .苗族、t . Spiriev和b·夏勒”在神经干细胞移植:分子成像的角色,”干细胞的评论,8卷,不。4、1265 - 1266年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. w . c .害羞的,来说c·p·陈,美国林z, y j·李,李和h”有效地跟踪non-iron-labeled间充质干细胞与串行磁共振成像在慢性中风老鼠,”中风,38卷,不。2、367 - 374年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. o . Detante s Valable f . de Fraipont et al .,“磁共振成像和荧光标记的clinical-grade间充质干细胞而不影响他们的表型:中风的研究在大鼠模型中,“干细胞转化医学,1卷,不。4、333 - 340年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. 问:问:s s, s . Liu祖茂堂et al .,“体内成像先生经交付磁标记间充质干细胞在犬类中风模型中,“《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。2篇文章ID e54963 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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