文摘
心肌炎是一种常见的炎症性心肌病,与心肌细胞凋亡有关,可导致慢性左心室功能障碍。在常规心衰治疗,炎症性心肌病通常有一个进步的过程,表明需要替代治疗策略来改善长期结果。实验和临床研究始终支持细胞移植的应用程序作为一个策略来改善心肌功能。间充质基质细胞(msc)调解的旁分泌作用支持内生再生,但最重要的是他们显著的免疫调节特性。综述,概述当前的知识将在心肌炎的免疫病理反应。此外,目前的研究有关的免疫调节特性msc在心肌炎的背景下将讨论。最后,MSC启动的环境的影响在他们的功能和系统管理下的MSC心肌炎的优点是概述。
1。介绍
炎症性心肌病(心肌炎),现在作为一个心脏的急性或慢性炎症,与心肌细胞的坏死和变性导致随后的心脏功能障碍(1,2]。感染、系统性疾病、药物和毒素已经与这种疾病的发展。然而,心性病毒如柯萨基病毒(CVB3) [33,4),腺病毒(5],细小病毒B19 (B19) [6- - - - - -8)被认为是炎症性心肌病的主要原因。
病毒性炎症性心肌病的病理结果随之而来的工作之间的病毒传播和宿主免疫反应的过程中试图抵制和对抗病毒。先天和适应性免疫反应心肌损伤的严重程度是至关重要的因素,往往对心脏组织抗原与自身免疫反应有关。的免疫反应导致的发展慢性心肌炎和扩张型心肌病(DCM),一个条件在终末期心脏移植是唯一的治疗方案(9]。扩张型心肌病心力衰竭的最常见原因之一,导致心肌病的主要死亡率(10]。虽然现代疗法的应用程序选项导致死亡率改善,只有一半的病人存活五年(11]。免疫抑制和immunomodulating治疗慢性的有益影响,virus-negative炎症性心肌病(12,13),尽管有证据表明,抗病毒治疗(14- - - - - -17和抗菌药物18)可能有治疗效果在病毒或bacterial-induced心肌炎,分别。虽然突出进展阐明心肌炎的病理生理机制和建立治疗策略已在过去几年,一个普遍的治疗标准仍然是不可用的。
有越来越多的证据支持细胞疗法作为心血管疾病的新治疗方案。msc有优于其他细胞免疫原性低,允许无与伦比的同种异体的现成的使用(19]。此外,msc不仅有可能修复受损组织的分泌cytoprotective和再生支持因素,但他们也具有显著的免疫调节特性。在本文中,我们将概述当前的知识关于免疫病理心肌炎,讨论目前的研究对msc的免疫调节特性和msc对免疫细胞的影响在心肌炎的上下文中。进一步的理解机制的免疫细胞之间的相互作用和msc可以帮助有前途的方法来提高细胞再生医学的发展为心血管疾病和免疫疗法。
2。免疫病理在心肌炎
心肌炎是由直接引起心脏损伤的入侵和复制的传染病和/或自身免疫和炎症机制,导致宿主免疫细胞的渗透,释放细胞因子和核心抗原的自身抗体导致焦死坏死和凋亡肌纤维20.]。
然而,在大多数患者发生严重的心脏衰竭不由于直接viral-induced心肌损伤。事实上,virus-mediated心脏损害可能完全忽略掉了(21]。这种观察支持炎症是主要的组件和一个主导机制在炎症性心肌病的发病机制,进一步证实的发现广泛的急性心肌炎患者炎症是一个独立的预测因素的负面结果(22]。另一方面,炎症反应发生的自然防御病毒感染心脏和扮演重要的角色在消灭病原体,愈合和组织修复。然而,当炎症反应不足,势不可挡,它变成了心肌细胞的直接损伤的原因和间接损伤通过促炎细胞因子的作用和anticardiac自身抗体,影响心肌细胞的功能。因此,并不奇怪,一些临床前研究发现有益的抗炎治疗期间实施心肌炎(23- - - - - -26]。
病毒性心肌炎的演变可分为三个阶段:急性viremic阶段,一个活跃的复制心肌内的活病毒。第二阶段是亚急性阶段,其特征是持久性的病毒基因组没有检测到病毒复制,但随着大量单核细胞浸润。装修没有病毒或病毒基因组复制定义了病毒性心肌炎的慢性阶段(27]。
当前的理解心肌炎的发病机理和机制发展为心力衰竭,特别是炎症细胞的相互作用与心肌细胞,主要是基于实验模型(使用敏感。由/ SnJ和SWR / J)和耐药(C57BL / 6 J和DBA / 1 jj)鼠标菌株感染了病毒CVB3心性。
2.1。心肌炎的先天免疫系统的作用
一个广泛的模式识别受体的先天免疫系统和心脏toll样受体通常意义上的病毒其模式(28,29日]。随后,heart-cardiomyocytes内源性的细胞,内皮细胞,成纤维细胞,并通过TLRs-respond树突状细胞激活病毒感染通过释放细胞因子包括白介素(IL) 1,il - 1,il - 6,地震,肿瘤坏死因子(TNF)肿瘤坏死因子-和干扰素(IFN)(30.,31日]。TLR4表达显著增加endomyocardial心肌炎患者的活检和与enteroviral复制和心脏功能障碍(32]。
对炎症性心肌病、I和II型干扰素激活是扮演着一个重要的心血管作用对CVB3感染。尤其是干扰素,表达式防止致命感染诱导一氧化氮合酶(间接宾语)诱导巨噬细胞和调停减少病毒载量。此外,实验和临床研究表明干扰素-会导致消除病毒基因组和LV功能的改善(16,17,31日,33,34]。
自然杀伤(NK)细胞是免疫细胞渗透心肌和调解一个保护作用通过限制病毒的复制35]。然而,尽管定量增加患者心肌病的心肌中NK细胞的细胞亚群,功能异常存在于亚种群,这可能是心肌炎的发病机理有关36]。
除了渗透NK细胞,产生各种细胞因子在那个阶段,包括il - 1肿瘤坏死因子-干扰素-,- 2并导致有益和有害的影响心肌功能(37]。众多研究发现增加干扰素-等离子体水平肿瘤坏死因子-,il - 6、il - 10和DCM患者c反应蛋白(38- - - - - -40),清楚地表明慢性免疫激活。
为了应对这些细胞因子,没有被释放,作为调制器的免疫防卫机制,在病毒复制的控制尤其重要41]。经典激活巨噬细胞(M1)促进心脏炎症在心肌炎BALB / c小鼠通过表达高水平的间接宾语(42)和促炎细胞因子il - 12、il - 1和肿瘤坏死因子-(25,43,44]。相比之下,转移或者激活M2的易感小鼠巨噬细胞,产生精氨酸酶1,il - 10,巨噬细胞甘露糖受体,巨噬细胞半乳糖型c型凝集素(44)已被证明会降低心肌炎症通过切换本地从pro -抗炎细胞因子25]。
树突状细胞(dc)是最高的抗原呈递细胞能力在t细胞启动(45]。有趣的是,DCs TLR3表达的一个子集,以及更高数量的il - 10和促炎细胞因子il - 6和TNF -,已被证明是有益的在预防慢性CVB3心肌炎(46]。此外,一个缺陷在DCs成熟/激活和DCs MHC类我在病毒抗原处理相关故障间隙导致持续的慢性疾病(47]。
2.2。心肌炎的适应性免疫系统的作用
在亚急性阶段,心脏巨噬细胞浸润,DCs, T细胞不仅引起持续的心脏功能障碍(48),但一个伟大的各种细胞因子的释放引发第二波免疫细胞渗透,包括抗原CD4+和CD8+T淋巴细胞和B细胞。
先驱研究T细胞的重要角色定义病毒性心肌炎的发病机理,表明病毒感染T-cell-deprived BALB / c小鼠免受致命的感染和展览明显减少心脏炎症(23]。这个观察进一步证实在一个更复杂的研究表明,升高干扰素-和减少肿瘤坏死因子-表达与减毒心肌损伤有关老鼠(49]。此外,这些发现表明,t细胞亚群的影响通过调制心肌炎的发病机制的细胞因子表达模式。此外,心脏损害B19-induced心肌炎不仅已被证明是介导的主要病毒感染和复制在心脏导致持续的血管内皮细胞损伤和随后的慢性血管内皮损伤(17通过CD8),但也+T细胞针对心肌(50]。此外,加剧了穿孔素表达endomyocardial急性心肌炎患者的活检表明,T淋巴细胞可能导致直接细胞介导细胞毒性,可能会损伤心肌51]。
心肌炎患者表现出助手之间的不平衡和细胞毒性T细胞(52),提供进一步的证据表明,t细胞亚群心肌炎的发病机制中发挥重要作用。心肌病患者最近的一项研究显示激活降低1型(Th1)辅助T细胞产生干扰素-和一个受损的il - 10的生产,称为主要调节细胞因子,表达下调over-enhanced免疫反应(53]。这些适应性免疫反应异常在一定程度上可以解释自身免疫性心肌炎的特点。il - 10的心血管作用是显而易见的,它能减少促炎细胞因子,如干扰素-肿瘤坏死因子-2、在实验性自身免疫性心肌炎54,55]。值得注意的是,静脉注射(注射)免疫球蛋白治疗扩张型心肌病导致显著增加患者il - 10水平,由著名的平行改善左心室射血分数(56]。
近年来,Th1细胞因子的概念干扰素-监管职能,影响自身免疫反应被证明在实验性自身免疫性心肌炎,干扰素-在哪里缺陷导致的发展加剧了心肌炎和致命的自身免疫性疾病57,58]。干扰素-是具体的证明诱导物和CD4的转换+CD25−T细胞CD4+调节性T细胞亚群),在小鼠和人类的59]。干扰素-也可以减少慢性心肌炎和扩张型心肌病的发展通过提高CD4吗+CD25+T监管人口和减少纤维化和心包炎(60,61年]。
此外,DCM患者表现出更多的外围Th17细胞与自身免疫性疾病(62年- - - - - -64年)和促炎细胞因子的调节水平IL-17, il - 6, IL-23 [65年]。
激活T细胞促进B细胞克隆扩张和分化,导致心肌细胞的进一步损伤,增强当地的炎症,和生产循环antiheart抗体(66年]。已经被广泛接受,病毒性心肌炎可以进步特发性扩张型心肌病自体免疫反应的结果(67年,68年]。组织学检查证实心肌炎患者的比例和血清自身抗体(从25%到73%不等69年]。在扩张型心肌病患者自身抗体已确定,与心脏线粒体反应(70年),腺嘌呤核苷酸转运蛋白(71年),毒蕈碱的受体(72年),心脏肌钙蛋白(73年),肌凝蛋白重链(74年),第二个细胞外循环beta1-adrenergic受体(75年),和其他(76年]。
总之,从实验和临床研究证据州之间复杂的相互作用不同的免疫细胞在炎症性心肌病的发病机制的不同阶段。这强调了描述的阶段的重要性通过endomyocardial活检心肌炎的发病机制分析(77年,78年),使一个有效的疗法。
3所示。msc的免疫调节效应
在过去的五年中,多功能msc吸引了相当多的关注,由于其独特的免疫调节和再生支持属性。我们理解的机制MSC-mediated免疫调节明显先进,和msc找到了广阔的应用领域的inflammatory-mediated紊乱和细胞疗法。msc在组件产生深远影响的先天和适应性免疫反应。大量发布的报告显示,可溶性因子msc诱导无力,细胞凋亡,Treg细胞以及监管(耐受性)巨噬细胞和树突细胞。一个特别重要的方面MSC-mediated免疫调节能力是他们迁移到该网站的炎症的局部微环境启动激活msc免疫调节作用,解决炎症。
msc首先从骨髓被隔离和标识为集落形成单位成纤维细胞(CFU成纤维细胞)79年]。msc是一个异构的细胞具有干细胞的特征包括自我更新和分化能力在体外(80年]。msc是主要位于血管周的利基市场,可以发现在几乎所有的组织。他们来源于脂肪组织(81年],外周血[82年)、肺(83年),胎盘,或心脏84年]。我们最近有隔离和确定小说从endomyocardial cardiac-derived细胞活检:CardAP细胞,与msc(以前叫做帽,它显示相似之处85年和同样表现出凋亡86年)、proangiogenic antifibrotic属性(未发表的数据)。那些人,他们表现出显著的免疫调节和抗病毒特性(86年,87年]。他们减少诱导免疫细胞增殖,减少心脏的TNF -水平,不仅提高亚群比例(86年,87年),但也减少凋亡的比例treg CVB3-infected老鼠(86年]。类似于msc、CardAPs发挥旁分泌的免疫调节效应以及cell-contact-dependent方式(图1)。
(一)
(b)
(c)
聚焦在给下一段的概述MSC-mediated免疫调节作用。除了msc对适应性免疫反应的影响,他们也不记录影响先天免疫反应,起主导作用的诱导炎性疾病(88年),包括自身免疫性心肌炎(89年),将讨论。
3.1。msc对巨噬细胞的影响
常驻巨噬细胞被称为启动炎症在大多数组织(90年]。巨噬细胞不仅有很大的可塑性,可以从经典极化激活M1促炎或者M2抗炎巨噬细胞激活巨噬细胞,但他们也扮演着重要角色在炎症的网站(91年,92年和确定心肌炎的严重性25]。因此,这些细胞和骨髓间充质相互作用的能力,甚至影响他们的极化的炎症是一个特别重要的免疫调节作用。几项研究已经表明,msc促进M2巨噬细胞释放il - 10的生成,促进炎症的决议93年,94年]。msc调节巨噬细胞表型的开关cell-contact-dependent的方式通过绑定的前列腺素E2 (PGE-2)发布的msc PGE-2巨噬细胞受体(93年,95年,96年)和/或旁分泌的方式通过吲哚胺2的释放,3-dioxygenase (IDO) [94年]。此外,包含alloreactivated T细胞的炎性微环境(97年)和干扰素-、肿瘤坏死因子、有限合伙人94年,95年),促进MSC激活通过TLR4和TNFR1导致核转录因子的激活B (NF -B)信号和随后在msc环氧酶2和IDO的表达,进一步诱发巨噬细胞极化M2型(97年]。重要的是,MSC-mediated保护作用已被证明是废除后巨噬细胞耗竭或anti-IL-10中和抗体的应用程序,而且突出的相关性MSC-mediated巨噬细胞重新编程,防止过度炎症反应和支持组织再生(95年]。msc诱导M2巨噬细胞的能力具有十分重要的相关性为解决预防的炎症和自身免疫性心肌炎的发展不仅由于释放抗炎和心血管细胞因子il - 10 (54,95年),但也由于M2巨噬细胞的关键作用的感应Treg细胞在心肌炎55]。此外,抗炎蛋白TNF-stimulated基因——(次数)6分泌激活msc可以减弱腹膜炎减少TLR2 / NF -在常驻巨噬细胞(B信号98年]。另一个旁分泌因子参与的互动msc与巨噬细胞il - 1受体拮抗剂,由msc和废除释放肿瘤坏死因子的分泌激活巨噬细胞(99年]。
3.2。msc对自然杀伤细胞的影响
msc的细胞增殖抑制不仅新鲜孤立NK还他们的细胞毒性作用One hundred.),细胞因子的生产、granzyme B释放和激活受体表达(101年- - - - - -105年]。他们抑制NK细胞的功能主要在contact-dependent方式和一定程度上的旁分泌释放的因素,如语言和TGF -(105年- - - - - -107年]。自从NK细胞是重要的效应细胞与心血管属性,限制病毒复制(35通过释放干扰素-](108年MSC-mediated压抑效应),NK细胞在感染的早期阶段,NK细胞扮演不可或缺的角色在病毒复制的抑制35]可以对病毒的传播和自身免疫性心肌炎的恶化。支持这个假说的发现功能异常NK (36)或NK细胞耗竭(109年导致心肌炎的发病机制。另一方面,overactivation和/或长期存在的NK细胞可能废除心肌损伤由于过度释放细胞毒性分子如穿孔素在心肌内,已知造成心肌坏死和淋巴细胞浸润110年]。因此,抑制NK MSC-mediated overactivation和NK细胞功能持久性的心肌可能有利于解决炎症和减少心肌损伤。
总的来说,NK MSC-mediated抑制影响函数的结果很大程度上取决于心肌炎的阶段。通过他们的抑制效应,他们可以支持病毒传播viremic阶段或可能是有益的减少心肌损害,降低亚急性炎症的阶段。
3.3。msc对树突细胞的影响
msc在DCs进行抗原产生深远影响收购,加工、幼稚T细胞抗原呈递,因此至关重要的方向发展的适应性免疫反应。重要的是,msc可以影响DCs的表型,与传统的表型DCs的比例递减,而促进血浆DCs导演在此自适应免疫反应向Th2型(111年]。重要的是,这种MSC-mediated感应的血浆DCs和后续发展的Th2反应的相关性在心肌炎的背景下由于Th2极化的保护作用防止自身免疫性心脏病的发展(112年,113年]。此外,MSC-mediated感应的血浆DCs的i型干扰素的来源进一步施加直接抗病毒作用[113年]。此外,血浆DCs移植释放的抗炎和心血管细胞因子il - 10的msc (107年),这可能会进一步防止压倒性的免疫反应和心脏损害。除了影响DC表型,msc抑制DC分化、成熟和损害DC的抗原递呈功能(114年- - - - - -116年]。此外,一些研究已经表明,msc干扰的能力DC迁移到当地淋巴结(117年),进一步显著影响DCs的能力' T淋巴细胞。这将是极大的兴趣来定义应用程序MSC对迁移的影响和导航能力的DCs在心肌炎的上下文中。
3.4。msc对t细胞平衡的影响(Th1 / Th2 / Th17 /亚群)
T细胞是主要的适应性免疫反应。他们通过识别受体被激活增殖并执行大量的效应功能,包括细胞因子释放和诱导细胞毒性CD8+T细胞(CTL),所有导致心脏损伤(118年]。大量的出版物显示,msc成功抑制t细胞增殖在体外和在活的有机体内(119年- - - - - -125年]。此外,msc可以诱导T细胞凋亡,与最近的一个研究显示确切的机制表明系统性msc注入后,通过FAS ligand-dependent FAS T细胞进行了细胞凋亡通路(126年]。同意这一发现,我们已经表明,应用msc的以及MSCs-like CardAPs结果在msc / CardAPs-induced CD4细胞凋亡+和CD8+T细胞的模型CVB3-induced炎症性心肌病(86年,127年]。
此外,msc产生系统性的抑制效应,调节宿主免疫反应的极化向Th2概要文件,独立于亚感应(128年),这也就排除了一种自身免疫性心脏病的发展(112年]。此外,msc不仅促进主导Th2表型也减少促炎细胞因子IL-17和干扰素-和提高水平的il - 4、il - 10和TGF -在自身免疫性疾病的模型129年,130年]。有趣的是,我们发现在viral-induced心肌炎模型,应用msc (127年]和CardAPs [86年)促进干扰素的upregulation -,以减少CVB3复制(131年]。此外,CVB3-infected小鼠接受msc或CardAPs心脏mRNA表达il - 10的水平,升高和MSCs-treated小鼠IL-10-producing CD4的比例更高+和CD8+T细胞(127年),导致了疾病的严重程度。重要的是,il - 10 (132年)和干扰素-(133年]在亚群的功能是至关重要的。另一个细胞因子参与Treg细胞感应是TGF -,发布过程中巨噬细胞凋亡淋巴细胞的吞噬作用,后去细胞凋亡msc应用程序(126年]。
此外,msc抑制细胞毒性t淋巴细胞的形成,但保留杀死病毒感染细胞的细胞毒性t淋巴细胞激活的限制(102年]。这种平衡效应的msc允许精确杀死的病毒感染细胞的利益限制CTL活动只在病毒感染细胞和防止损害健康的心肌细胞。
在一些免疫介导性疾病,msc的转移伴随着Th17细胞活性降低,导致重大疾病改善(128年,134年]。此外,msc不仅有效地抑制促炎细胞因子的生产IL-17和由Th17细胞il - 22生成也可以重组Th17细胞il - 10+FoxP3+Treg细胞(135年]。此外,人类和老鼠msc阻止了新创代Th17细胞幼稚T细胞(136年]。
亚群的调节起着关键作用的免疫反应和自身免疫性疾病的预防。MSCs-induced公差通常与升职有关亚(137年- - - - - -139年]。Treg细胞的重要性msc的免疫调节效应是明显的研究表明,损耗的亚群废除抗炎效应由msc (139年,140年]。正如前面所讨论的那样,msc支持亚群的生成,这符合减少Th1、Th2,和Th17淋巴细胞(126年,129年,135年,141年]。它已经表明,msc contact-dependent方式可以促进Treg细胞(142年)以及通过释放PGE-2 TGF -1 (143年]。MSC-mediated扩张或感应Treg细胞已经在许多alloreactive有有益作用,自身免疫性和过敏性疾病,包括器官移植(137年,138年,144年,145年),1型糖尿病,130年,146年和炎症性肠病126年,147年)以及急性CVB3-induced心肌炎(127年]。msc在这些模型所提供的保护,通过多种机制介导,最终导致功能活跃的亚群的生成和随后建立免疫耐受。虽然移植msc,最初抑制致病性Th2表型,降低随着时间的推移,MSC-induced treg扩大和持续,可以建立一个持久免疫控制的关键细胞后msc消失了(148年]。
信息交流和可溶性MSC-mediated涉及免疫抑制因素。它已经表明,干扰素-直接作用于msc和导致upregulation B7同系物1 (B7-H1)已知函数与其同源受体相互作用于靶细胞,这一过程由信息接触,促进MSCs-induced抑制淋巴细胞增殖的149年]。符合这个概念,我们发现CardAPs类似于干扰素- msc移植B7-H1的表达刺激(图1(一)),B7-H1击倒CardAPs废除活化脾细胞的抗增殖作用(数字1(一)和1 (b))。上述发现表明CardAPs至少部分介导的免疫调节效应contact-dependent的方式通过B7-H1交互。
几个可溶性免疫抑制因素结构上由msc或发布的msc在激活和促进免疫调节。例如我只是msc干扰素-后发布的刺激(150年,151年]。然而,TGF -溶性因素1、肝细胞生长因子(152年),il - 10, PGE-2 haem-oxygenase-1, il - 6是由msc(结构性产物153年,154年]。
人类白细胞antigen-G5也持续产生的msc、抑制t细胞增殖,以及NK细胞和t细胞细胞毒性,同时促进代亚(142年)是另一个相关因素MSC-mediated调节的免疫反应。此外,msc,表达抗炎蛋白TSG-6在移植肺和随后激活输液注射后在心肌梗死模型。这MSC-mediated释放心中TSG-6抑制过度炎症反应,导致心脏功能改善和减少疤痕的左心室155年]。
先前所有的旁分泌因子释放的msc似乎独家MSC-mediated免疫调节作用,这可能是由于机制的结合。
3.5。msc对B细胞的影响
B细胞免疫相关疾病的发病机制的核心贡献者(156年),尤其是心肌炎的157年),由于其产生抗体的能力以及他们的作用,抗原呈递脾架构的调制,Th1 / Th2极化T细胞(156年]。另一方面,不同的监管b细胞(Bregs)子集与抑制的功能,包括抑制Th1, Th17,或诱导Th2-mediated反应效应T细胞转化为IL-10-producing T细胞,和维护FoxP3表达Treg池中,已被确认和研究[158年,159年]。知道msc促进代亚(137年- - - - - -139年),它将调查是否感兴趣的msc可以促进Bregs,这可能会产生各种各样的免疫调节效应,因此也可以有利于解决心肌炎的炎症。
msc的免疫调节特性还包括直接影响b细胞的活动。msc抑制b细胞增殖和终端分化(160年)免疫球蛋白IgM、免疫球蛋白、iga抗体分泌细胞和b细胞趋化作用[161年]。发现msc注入在活的有机体内淋巴结和脾脏的集群在T细胞(162年)支持的假设B细胞也可能有针对性的msc的t细胞的次级淋巴器官。随后,这种影响可能是有益的心肌炎的亚急性阶段,防止第二波的诱导免疫细胞渗透,包括抗原CD4+和CD8+T淋巴细胞。
4所示。启动的msc
认为msc需要启动或激活为了履行他们的免疫抑制功能已经是一个成熟的概念。它一再表明,干扰素-肿瘤坏死因子-或il - 1msc激活所需的要素和随后的诱导免疫调节作用[150年,163年,164年]。同意这些结果,我们的研究显示,需要干扰素- msc启动发挥其抗凋亡、抗氧化和抗病毒特性,以及补充的IFN -CVB3-infected msc增加一氧化氮(NO)的生产。这表明在CVB3的背景下和激活干扰素-msc生产没有通过,他们发挥抗凋亡和抗氧化作用,导致减少释放子代病毒和病毒生产(127年]。重要的是,它已经表明,msc源自干扰素-受体缺陷小鼠已经失去了免疫抑制活动,突出了干扰素的排斥作用在msc的免疫抑制功能163年]。此外,我们发现通过干扰素- CardAPs需要启动为了发挥他们的凋亡和免疫调节功能,以及在IFN -补充,CVB3-infected CardAPs显著提高抗炎细胞因子il - 10的水平(86年]。干扰素——的重要性启动功能的msc / CardAPs一方面和增加心脏干扰素-另一方面水平在急性CVB3-induced心肌炎(127年)支持的假设msc / CardAPs起到保护性的作用在急性CVB3-induced心肌炎的心脏炎症环境。此外,心脏干扰素的诱导信使rna表达在msc / CardAPs应用程序显示一个自治自律反馈循环确保msc / CardAPs[的激活状态86年,127年]。
有趣的是,msc来自不同来源的报告表达TLR 1, 2, 3, 4, 5 (165年- - - - - -169年]。炎性环境有很大的影响在msc tlr表达式模式,促炎细胞因子和干扰素-干扰素-肿瘤坏死因子-,摘要意思促进TLR 2、3、6和4的表达而下调TLR表达式(170年]。此外,在msc TLR信号也被卷入msc的启动。例如,TLR 3和TLR 4激活msc引发了一场MSC-mediated通过被罩感应和干扰素-免疫抑制和蛋白激酶R信号(171年),而TLR - 2激活的msc导致upregulation immune-suppressive蛋白质galectin-3 [172年]。相比之下,另一项研究表明,通过TLR MSC激活3和4的免疫调节效应导致的损失MSC Jagged-1[差别通过对这些173年]。总的来说,骨髓间充质细胞TLR信号有能力将促炎和抗原呈递表型,释放促炎细胞因子和趋化因子,进一步促进炎症(174年]。符合之前的观察,沃特曼等人提出的诱导促炎(MSC1)或抗炎(MSC2)表型的msc取决于配体浓度、时间,激活动力学(175年]。例如,TLR - 4激活导致的upregulation古典促炎细胞因子il - 6,引发或TGF -(MSC1表型)和T淋巴细胞的激活,而TLR 3启动导致生产抗炎分子如il - 4、被罩、PGE2 (MSC2表型)和抑制淋巴细胞增殖的175年]。
需要进一步调查的影响TLR激活在msc。然而,这些发现表明,msc与一个伟大的细胞可塑性,调制的环境的因素,并指出msc可能有能力促进病原体清除或免疫抑制以及炎症。
5。路线的应用
而低心脏移植msc输液后冠脉内注射相比,或心内膜的应用程序是完善的176年),只有最近的研究显示的潜在好处extracardiac瞄准心脏msc的结果。李等人。155年]表明,msc在诱捕输液注射抗炎蛋白表达后的肺TSG-6和改善心肌梗死以至少在一部分—这种抗炎蛋白的释放。随后从发现msc转导TSG-6 siRNA没有发挥保护作用,而静脉输液中的应用重组TSG-6也。相同的作者(177年]进一步证明的角膜化学伤模型系统性管理msc减少炎性损伤角膜移植,凸显其作用方式的距离。Kavanagh和马洪(140年)提供证据表明增长值MSC应用程序防止过敏性气道炎症诱导小鼠后亚群的发现在使用中等剂量的环磷酰胺不同烧蚀Treg反应,MSC治疗的主要益处是迷路了。对CVB3-induced心肌炎,我们表明,静脉输液中的应用msc (127年CardAPs]和[86年导致了感应的亚群,其保护作用在心肌炎一直证明(60,61年)和脾凋亡CD4的加薪+和CD8+T细胞。脾脏单核细胞的水库,招募到炎症的心(178年),我们建议这些MSC / CardAPs-mediated脾脏免疫调节效应导致的心血管效应MSC / CardAPs炎症性心肌病。支持这一假说的发现(i)脾切除术可提高心肌梗死的结果(179年),(2)抗体对T细胞的使用减少了心肌炎的心脏损伤(180年),(3)我们最近的观察脾细胞从CVB3-infected分离小鼠注射msc诱导成纤维细胞胶原蛋白生产比起从CVB3小鼠脾细胞127年]。
数量有限的心脏注射后道msc。内,心脏内的应用程序(127年,155年,176年),他们有限的停留时间(155年,他们的行动在移植到附近163年]表明,心脏功能的改善后,应用程序不能完全是因为心脏道msc,进一步支持extracardiac目标的有益影响的重要性,无论是通过旁分泌因子的诱导和/或亚群。图2代表一个假想的msc的方案或MSC-like CardAPs可以改善心脏的结果输液注射后在炎症性心肌病和地址直接cardiac-protective以及系统性保护作用的msc / CardAPs extra-cardiac瞄准。
骨髓间充质家园的能力的损伤/炎症(181年,182年)是另一种观点赞成输液应用路线。在协议中,我们表明,内生msc取决于患者的心脏的心脏的炎症级(182年]。此外,迁移的msc循环受损组织导致治疗效果已经证明(183年- - - - - -185年]。我们预见,特别是细胞B19-induced炎症性心肌病的治疗选择,这是与系统相关内皮功能障碍和内皮损伤(6,17),可以获利的系统性应用确保内皮移植MSC。
最后,noninvasiveness输液管理路线,避免所有风险transendothelial和冠脉内注射,和执行回注的能力使msc的输液应用一个有吸引力的治疗策略。最近未发表的数据显示,肌内注射可能引起系统性免疫调节特性保护小鼠免受致命辐照或支持血管再生危重肢体缺血(即使注射远离目标肢)。这将打开一个应用程序的新途径。
概述(dis)注射的优点。,intracoronary, and endocardial MSC application for the treatment of inflammatory cardiomyopathy is given in Table1。
6。结论和观点
总之,msc似乎并不简单地抑制细胞的免疫系统调节的功能,而是各种各样的免疫细胞病原体之间建立一个良好的平衡消除和修复过程。然而,必须指出的是,许多影响不能复制所有MSC类型和实验室。差异的原因可能是穷人使用的msc描述(来源、物种、2 d与3 d扩张),各种年龄的供体(如老骨髓捐赠者在髋关节置换手术和脐带血),和文化条件差(msc表达高代谢活动所造成在体外在简单的代谢影响)。此外,许多影响的作用方式是知之甚少。协调信号参与这种平衡仍有待阐明,和msc的系统性影响各种免疫细胞类型需要广泛的分析,特别是在建立生理免疫内稳态的炎症性心肌病。由于细胞剂量影响诱导亚群的数量(140年)以及肺道的msc (155年),因此后续extracardiac-mediated保护作用,进一步的研究需要阐明实验模型的最优MSC剂量炎症性心肌病。以来到目前为止msc已经被证明没有能够降低病毒载量在急性CVB3-induced心肌炎(127年),尽管他们直接抗病毒效果演示在体外(187年),进一步的研究是必要的评估MSC应用于慢性CVB3-induced心肌炎的影响。这次调查是CardAPs还建议,并减少病毒载量在急性CVB3-induced心肌炎(86年),因为只有在这个设置将会清楚MSC和/或CardAPs应用与病毒无关反弹,可用于治疗viral-induced炎症性心肌病。关于慢性(非)viral-induced炎症性心肌病,时间点的影响的MSC / CardAPs应用在心脏疾病的发病机理的结果需要进一步调查。特别是在慢性炎症性心肌病的情况下,根据注入阶段,炎症可能不太突出,因此msc的激活可能会减少,需要进一步澄清的影响的细胞或预处理cotreatments。
最后,病人的反应在细胞疗法应该估计通过分析趋化因子和炎症标记物的表达在通过隔离endomyocardial活检(188年)和随后的基因表达分析。
这些见解仍需要使一个最优的临床应用msc治疗炎症性心肌病。
缩写
| Breg: | 监管B细胞 |
| B7-H1: | B7同系物1 |
| B19: | 细小病毒B19 |
| CardAPs: | Cardiac-derived增殖细胞 |
| 细胞毒性t淋巴细胞: | 细胞毒性CD8+T细胞 |
| CVB: | 柯萨基病毒 |
| DCM: | 扩张型心肌病 |
| DCs: | 树突细胞 |
| 我: | 吲哚胺2,3-dioxygenase |
| 干扰素: | 干扰素 |
| 搞笑: | 免疫球蛋白 |
| 伊诺: | 诱导一氧化氮合酶 |
| IL: | 白介素 |
| 注射。 | 静脉注射 |
| LV: | 左心室 |
| 硕士: | 间充质基质细胞 |
| M1: | 经典激活巨噬细胞 |
| M2: | 或者激活巨噬细胞 |
| NF -B: | 核转录因子B |
| NK: | 自然杀伤细胞 |
| PGE2: | 前列腺素E2 |
| Th: | 辅助T型 |
| TLR: | toll样受体 |
| 肿瘤坏死因子: | 肿瘤坏死因子 |
| TGF: | 转化生长因子 |
| 亚群: | 调节性T细胞 |
| TSG-6: | 肿瘤坏死factor-stimulated gene-6。 |
利益冲突
专利持有CardAP细胞:m . Haag j .吊环m .坐,c . Tschope。
确认
本文得到了再生Therapies-BCRT Berlin-Brandenburg中心(Bundesministerium皮毛陶冶和大幅减退- 0313911)s . van Linthout》。Volk, c . Tachope和由SFB TR19 Tachope。作者要感谢的帮助下BCRT流式细胞仪实验室。