关于使用干细胞进行自闭症治疗的观点

抽象的

自闭症和自闭症谱系障碍（ASDS）是复杂的神经开发障碍。ASDS在临床上由通信，社交技能和重复和/或限制性利益和行为的缺陷定义。随着ASDS迅速增加的流行率，对自闭症有效疗法的需求是生物医学研究的优先事项。目前可用的药物不瞄准核心症状，可以具有显着不利的副作用，主要是负面行为的痛苦。分子和再生干预的发展正在迅速发展，医学对干细胞疗法具有很大的期望。细胞可以设计成靶向观察到的ASD分子机制，即神经递质调节异常，激活的小胶质细胞，线粒体功能障碍，血脑屏障中断和慢性肠炎。目前，干细胞的旁静脉，沉淀和免疫调节作用似乎是ASD治疗剂的应用机制。本综述将专注于各种类型的干细胞：胚胎，诱导多能，胎儿和成人干细胞作为ASD治疗剂的靶标。

1.介绍

1.1。自闭症谱系障碍：概述

根据美国精神病学协会出版的《精神障碍诊断和统计手册》（DSM-IV），孤独症谱系障碍（ASD）是一种复杂、严重、异质性的神经发育障碍[1］.自闭症的核心特征是在社会交往和沟通技巧功能障碍，受限的兴趣，重复刻板以及语言和非语言行为[2那3.］.Several biochemical and cellular events are associated with ASDs: oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, decreased methylation capacity, limited production of glutathione, mitochondrial dysfunction, intestinal dysbiosis and inflammation, increased toxic metal burden, impaired detoxification, and dysregulation of the brain’s intrinsic immune system (including autoimmunity and activation of neuroglial cells) [4.那5.］.尽管在患有自闭症发展中的潜在免疫毒理学事件的潜在免疫毒理发生的广泛证据，但ASDS的发病机制和病理生理学的确切起源仍然是完全阐明的。

同样，目前批准的药物治疗未能解决记录在案的生物畸变，而只是针对特定的行为症状(例如，躁动或多动)。其他可用的asd治疗方法可以分为行为、营养和生物医学方法，但一个确定的标准方法尚未被普遍接受[6.]由于很少有良好控制的临床试验，临床医生面临着基于有限的生物标记物制定个性化干预措施的复杂挑战[4.那7.那8.］.后生，neuroimmunologic的新发现，并在自闭症观察环境的变化表明，干细胞疗法可用于治疗自闭症症状潜在的干预，同时提高在未来管理孤独症早期干预[9.］.

2.自闭症谱系疾病中的干细胞

人们普遍认为，干细胞疗法代表了分子生物学和再生医学否则这将是无法治疗人类疾病的未来。干细胞也适用于开发基于细胞的患者特异性药物疗法[10.那11.]因此，希望干细胞为自闭症提供新的治疗选择[12.]。在自闭症患者中观察到的免疫和神经失调为干细胞治疗提供了特定的靶点。干细胞具有几个有用的特征，表明自闭症患者有潜在的治疗应用。这些特征是：（1）它们的自我更新能力：干细胞能够产生更多相同的干细胞；（2）分化过程：通过它，细胞产生更多的分化细胞；（3）旁分泌调节功能：干细胞合成并释放一种复杂的可植入的“生物制药”能够调节受体的细胞分化、组织和器官修复以及抗炎作用。干细胞的细胞类型和程序决定了其潜在的旁分泌药理学。干细胞的生物药理学：营养性和免疫调节性人类特异性生物分子可在实验室和美国分离sed作为特异性治疗剂，无需将细胞实际植入患者体内。

干细胞(即生物制药或分泌组)的旁分泌功能正引起人们的广泛关注[13.那14.］.已经有人提出，在ASD细胞治疗中，可以通过营养和免疫调节特性实现干细胞介导的积极效果[9.］.植入的干细胞（无论是自体还是供体）都能够通过两个提出的机制影响受体免疫系统：（1）细胞 - 细胞接触活化机制，移植的干细胞切换促炎巨噬细胞对抗炎症巨噬细胞[15.那16.]（2）旁分泌体活性[17.］.值得注意的是，asd与显著的免疫改变和促炎细胞因子过多相关[18.］.我们提出，通过这些机制，干细胞可以同时平衡免疫系统畸变，同时激活损伤组织内的内源性恢复机制，从而促进功能缺陷的恢复。移植干细胞替代受体细胞虽然有潜在的益处，但并不是有效干细胞治疗的必要前提，因为这些其他机制可能具有足够的恢复作用。

这篇综述将集中于干细胞的主要类型，胚胎干细胞，胎儿干细胞和成体干细胞，它们可能在细胞移植治疗ASD中提供特定的优势。

3.胚胎干细胞

除了他们的道德争论外，胚胎干细胞（ESC）是衍生自胚胎发育的早期阶段的多能干细胞[19.-21.］.ESCs是从囊胚期着床前胚胎的内部细胞团，桑椹胚期的单个裂球中获得的。它们的多能性意味着能够分化到所有三个潜在的胚层:外胚层、中胚层和内胚层。移植后ESCs的合理调控是一个艰巨的挑战。它们的细胞分化特征来源于受体环境。然而，如果没有抗排斥药物治疗，一旦发生HLA-II表达，就会被受体免疫系统排斥[22］.嵌合植入的挑战远远甚至在儿科人群中被理解，因此来自ESC的这种潜在结果在科学文献中的特征差和令人担忧的源泉。然而，虽然仍处于其发展的胚胎阶段，但它们被认为是帕拉卡碱活动的有效生产者[23］.

在ASD中，已经证明了改变的免疫细胞比有时与降低的T淋巴细胞数量有关[18.］.ESCs分化成造血细胞细胞系的能力,导致了血液细胞类型和亚型的免疫系统(例如,T细胞、NK细胞和树突细胞),可用于immune-altered病态,如自闭症、需要诱导抗原特异性免疫反应的方式(24-26］.有人对esc的使用提出了一些关切。ESC的安全性、有效性和长期效益迄今尚未达到最佳[27］.体内未分化ESCs植入后所见的畸胎瘤形成及其无法控制的细胞增殖提供了一些阻碍ESC移植临床转移的关键问题[28-30.］.

迄今为止，有证据表明，与成人干细胞进行的众多试验相比，ESC仅进行了一次I期临床试验[31］.

最近，伦敦国王学院（King’s College London）将纯度可能足以用于治疗的纯种人类胚胎干细胞（HESC）存入英国干细胞库。这些干细胞被认为是在认证制造条件下生产的高质量“临床级”细胞，不使用任何通常需要的动物细胞或产品[32］.然而，在细胞进入人类的过程中可能需要几年时间，作为进一步的实验，为了检查最终的遗传异常或其他需要进行防止其在治疗中的其他问题。此外，虽然多年前，新加坡的生物技术公司ESI推出了专门为临床用途制造的四种安全胚胎干细胞系[33]近日，生物科技公司Geron公司，这是第一家通过美国食品和药物管理局（FDA）在人体试验的批准才能检验胚胎干细胞，宣布审判被停止，并列举成本问题与研究[34］.

基于这些问题，ESCs是否准备好临床治疗是值得怀疑的。因此，我们认为，目前考虑他们的体外秘密功能在设计恢复性药物鸡尾酒的自闭症时，而不是它们的移植潜力。ESC的这种功能使用ESC作为生物统计学atratoratories以产生特定的秘密活动将赋予动物建模，并促进潜在人类应用的最终进展。

在后翻透行为和分化中等于诱导多能干细胞（IPSC）的类别。利用这种干细胞的群体，通过遗传操作诱导更成熟的细胞，例如间充质干细胞，以转化为多能活性。IPSCS对后翻透安全和活动的改变的长期影响远未开发[35］.所以，我们再次提出，对于患有asd的儿童群体，这些细胞仍然是最适合的体外分泌体衍生药物的开发。

4.胚胎干细胞

胎儿干细胞（FSC）是存在于胎儿组织中的一个亚群。除FSC外，胎儿来源的组织通常还含有定向和分化的细胞。这些胎儿组织及其相关FSC分为3个亚型：外胚层（包括大脑）中胚层和内胚层。它们具有巨大的临床应用潜力，因为它们具有间充质干细胞中发现的免疫调节功能，但表现出更大的扩张能力和更强的可塑性[36］.实际上，FSCs比新生儿和成人细胞更迅速，容易，容易，有效地重新编程为多能性和成人细胞[37］.早期妊娠胎儿神经组织对神经退行性疾病治疗特别有意义，并可能作为ASD干预的模型。在某种程度上，这是因为早期FSCs很少或没有MHC-I表达，也没有MHC-II [38］.此外，FSC-衍生的造血细胞表达HLA-G在耐受性的因素，由此赋予增加的存活力移植后[38］.这些因素可能导致同种异体FSC移植在ASD疗法中的成功。

据报道，胎儿间充质干细胞发挥强大免疫调节效果[39]，具有稳定的表型，并表现出较少的衰老。此外，与ESC不同，它们不能形成畸胎瘤后持续，并且从否则被丢弃的组织中获得[40］.与MSCs不同，FSCs在生命的第一阶段表达多能性干细胞标志物Oct-4、Nanog、Rex-1、SSEA-3、SSEA-4、tra1 -60和tra1 -81的基线水平，而在第二阶段，它们表达间充质干细胞标志物，即CD73、CD90和CD105，且不能表达造血或内皮标记物(如CD14、CD34和CD45) [41］.

胎儿组织移植已成为神经退行性疾病患者潜在的对症治疗和疾病管理选择[42].从早期妊娠的人类胎儿中分离的细胞在移植后具有存活能力，获得成熟的神经元表型，并介导功能效应[42］.FSC益处可能是由于宿主组织（特别是免疫，脑和胃肠组织）的旁静脉营养动作，而不是细胞替代。FSC能够生产和释放几种扩散的神经营养和生长因子[43那44］.它们抑制促炎细胞因子的能力是可能应用于ASD治疗方法的另一个关键作用机制[45］.

由于FSCs来自外胚层、中胚层和内胚层，它们保留了其组织特异性的指令，因此受到适当的调控，这与多能干细胞不同。通过这种方式，细胞或组织/器官特异性FSCs可以恢复大脑、肠道和免疫系统的功能失调。FSCs也使自己易于获得自闭症动物模型，这可能会进一步减轻他们的临床前实验室调查。

5.成人干细胞类型

5.1。间充质干细胞

间充质干细胞（MSCs）移植或自体再抑制可以是再生医学的未来有用的治疗工具[46-48］.它们起源的中胚层的自我更新前体细胞主要发现在骨髓和脂肪儿童和成人的，它可以分化成骨，脂肪，软骨和骨髓基质细胞[49-51］.有趣的是，MSCs能够分化为间充质和非间充质系，因为这些细胞保留了多系的潜力。根据多米尼契和国际细胞治疗学会(http://www.celltherapysociety.org/(1)在标准培养条件下，在培养皿的塑料表面生长的能力;(2)表达细胞特异性的细胞表面标记物，即CD105、CD90、CD73，其他细胞表面标记物，即CD45、CD34、CD14、CD11b均为阴性;(3)在适当条件下分化为间充质细胞系的能力体外条件[52那53]。然而，根据最近的观察结果，需要进一步审查其定义和起源[54那55］.MSCs具有高膨胀潜力，遗传和表型稳定性，高增殖率作为培养 - 粘附细胞，以及自我更新能力[56］.

这些细胞被认为是非常有用的移植目的，因为它们在临床上是安全的，具有免疫调节能力，很容易从儿童和成人组织中获得，并迅速扩展和存储。此外，一旦移植，间充质干细胞能够迁移并回到组织损伤部位。MSCs具有很强的抗炎和免疫抑制活性，使其在不需要药理学免疫抑制的情况下对成功的自体或异体移植非常有吸引力[57那58］.它们不会给予无法控制的生长或肿瘤形成[59］.移植前不需要基因修饰或预处理;因为间充质干细胞能够表达体内免疫抑制因素，免疫排斥问题是克服的[60.那61.］.当然，道德异议或道德问题不是由于间充质干[62.］.

我们已经讨论了间充质干细胞如何对ASD治疗有用[9.］.简单地说，MSCs可以刺激宿主受损组织的可塑性反应，合成和分泌生存促进生长因子，通过提供局部神经再生恢复突触递质释放，整合到现有的神经和突触网络，恢复可塑性[27］.MSCs的旁分泌作用似乎是从MSC移植产生的功能效益最合理的，合理的机制。事实上，MSC是能够产生大阵列的营养和生长[63.];这些生物膜可以激活因病变而损失的功能恢复的受伤组织内的内源修复机制[27那64.］.

在ASD治疗中，MSC介导的免疫系统调节活性可能是一个关键机制。如上所述，MSCs具有通过可溶性生物膜介导的强持久的免疫抑制活性。通过此活动，MSCS调节免疫系统。实际上，已经证明了MSCs能够抑制CD8 +和CD4 + T淋巴细胞和天然杀伤（NK）细胞的增殖，抑制血浆细胞的免疫球蛋白产生，抑制树突细胞（DCS）的成熟，同时不抑制调节性细胞，下调T淋巴细胞促炎细胞因子产生[65.-68.］.

免疫系统失调已在自闭症患者中表现出来，以及先天性和适应性反应的改变[69.-71.］.ASD儿童在CD3 +，CD4 +和CD8 + T细胞以及NK细胞中显示出不平衡。此外，从ASD儿童提取的外周血单核细胞（PBMC）显示出胱天蛋白酶蛋白酶，促炎细胞因子和大麻素型受体的过量生产，可能导致长期免疫改变和促炎细胞事件[18.那72.那73.］.值得注意的是，MSC的免疫调节作用可以恢复asd患者的免疫失衡。事实上，MSCs强烈抑制TNF-α和inf-γ从而抑制T细胞识别和膨胀[生产和增加的IL-10水平66.］.除了T细胞外，MSCs也能够影响免疫系统的其他细胞（即NK细胞）。MSCs的这种特性通过分泌大量的几种生物活性分子（旁静脉活性），即PGE-2和IL-10介导。这些分子影响T细胞介导的反应[18.］.

MSCs还可以恢复有缺陷的皮质组织，可塑性失调和ASD的受伤脑功能。从ASD患者的后期脑发生中鉴定出异常的功能和细胞改变[74.-77.]事实上，支持细胞疗法在ASD中的潜在应用，移植的MSC能够促进突触可塑性和功能恢复[78.那79.]骨髓间充质干细胞能够迁移到损伤部位，在植入后的修复过程中发挥作用，这是骨髓间充质干细胞发挥的脑修复和组织修复作用的另一种机制[80］.

ASDS现在被认为是表观遗传疾病[81.］.在自闭症本地的MSCs不能抑制由环境因素最终导致了自闭症表型的发展引发的表观遗传过程。是否自体MSC是能够响应适当地以诱导所需的神经复原的治疗效果的还有待进一步确定。

5.2。特异性间充质干细胞亚型

5.2.1。脂肪间充质干细胞

脂肪衍生的间充质干细胞（Ad-MSCs）在人脂肪中丰富[82.］.它们随着微创手术而容易收获（例如，小体积脂肪吸气）。这些细胞对自体细胞疗法进行了很多考虑因素。AD-MSCs显示出抗炎特征，能够区分脂肪发生，骨质植物，软骨，和其他间充质谱系[83.］.尽管使用AD-MSC进行了几种临床试验，但仍然存在关于其真实临床潜力的相当大的不确定性。除了脂肪细胞外，它们的分化过程尚未明确地在人类重新实现中明确地证明。同样没有证据表明，从脂肪组织中提取的MSCs的再施用将克服MSC的内在意义，以返回外科收获（Lipo-Aspirate）位点以启动修复。还提出了对Ad-MSCs的纯度和分子表型的担忧。细胞制剂很可能含有异质群体的细胞。这一事实创造了ad-mscs本身是否负责观察到的效果的不确定性[83.］.虽然AD-MSCs升高了一些显着的安全问题，但在他们在ASD治疗的使用之前需要进一步研究AD-MSC生物学。

5.2.2.脐带来源的骨髓间充质干细胞

其它干细胞来源包括脐带和胎盘[84.］.这些是干细胞的丰富来源，因为大多数递送后脐带和胎盘被丢弃。脐带血液衍生的间充质干细胞是造血的，并且如前所述，具有沿着这些线的潜在应用。帘线的基质也是驻留在沃顿果冻（WJCs）中的相对原始干细胞的源。他们的潜在申请在于它们的低免疫原性。WJCs表达低水平的人白细胞抗原（HLA）-ABC和NO HLA-DR。WJCs能够抑制植物血糖蛋白刺激的人周围血液淋巴细胞和小鼠脾细胞的增殖[85.]WJCs还显示免疫调节特性，并作为邻近细胞群的营养支持[86.］.这些细胞具有CNS再生医学以及ASDS中的未来应用。同样，他们体外应探索产生旁分泌营养因子的能力。

6.神经干细胞

用于治疗神经系统疾病的另一种有前途的干细胞类型是特异性神经干细胞（NSCs）或神经培养剂细胞（NPC）[87.］.NSC可以从胎儿和成人干细胞中分离。这些多能细胞显示自我更新能力，能够产生多种细胞类型的哺乳动物中枢神经系统[88.］.NSCs具有整合神经组织、替代受损细胞和重建神经回路的能力，对治疗asd具有潜在的价值。在自闭症中，兴奋性和抑制性皮质神经元导致皮质小柱结构异常和功能失衡[88.］.ASD患者的小亚物在几个突触相关基因中显示出损伤[89.］.移植的NPC可以通过局部贡献来促进神经组织修复对脑微环境的变化[87.那90.］.在适用于神经退行性疾病或ASDS中的临床应用之前，使用NPC的一些关键问题需要进一步调查。需要识别足够的充足的自体NPC的可靠来源。此外，必须进一步确定对儿童或成年神经系统中NSCs的后显微塑性和分化的调节[87.］.

7.结论

细胞疗法提供了在一个自闭症根据需要和新的治疗方式。一些干细胞类型可能是适合ASD治疗。其中，MSC和家庭服务中心似乎表明几种生物的优势。然而，基于细胞的治疗的长期安全性还没有很好地建立，并且迫切需要临床前动物模型进步这方面的研究。

致谢

两位作者感谢Enzo Abate先生、Giovanna Gallone女士以及意大利的非营利组织“Silenzio”和“Cancellautismo”提供的有用援助。

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