干细胞翻译与癌症干细胞潜在混淆的研究进展

摘要

间充质干细胞(MSCs)是在胎儿和成人组织中都发现的多能细胞。间充质干细胞在一些疾病如炎症相关的细胞治疗中显示出前景。在成人中，MSCs主要存在于骨髓(BM)和脂肪组织中。骨髓间充质干细胞在血管和小梁周围低频率可见。由于MSCs易于获取和扩展，并且具有绕过异体宿主免疫系统的独特能力，因此MSCs是有吸引力的再生医学候选细胞。此外，MSCs通过其迁移到病变区域的能力发挥病理性。尽管间充质干细胞具有“吸引人”的特性，但将其转化为患者还需要深入的研究。“现成的”间充质干细胞被建议用于异体宿主。因此，当移植的MSCs置于外源宿主时，可以从微环境中获得细胞转化的线索。使用间充质干细胞的一个重要问题涉及到它们促进乳腺癌和其他癌症作为癌相关成纤维细胞支持的能力。 MSCs could show distinct effect on each subset of cancer cells. This could lead to untoward effect during MSC therapy since the MSCs would be able to interact with undiagnosed cancer cells, which might be in a dormant state. Based on these arguments, further preclinical research is needed to ensure patient safety with MSC therapy. Here, we discuss the basic biology of MSCs, discuss current applications, and provide evidence why it is important to understand MSC biology in the context of diseased microenvironment for safe application.

1.介绍

干细胞疗法不是一种新的领域，但应该被认为是成功的骨髓移植的扩展领域，这是一种自身免疫疾病和血液恶性肿瘤等几种疾病。将造血系统重组的临床应用已经导致增加移植年龄的改善方法，导致老龄化人群受益[1那2]．长期以来对造血干细胞的关注导致科学家们忽视了具有组织特异性干细胞的其他器官。过去的十年纠正了这种疏忽，导致了关于干细胞的论文、期刊和科学会议数量的“爆炸”。新的研究重点与注册干细胞临床试验的增加相关(Clinicaltrials.gov.)．世界各地参与教育系统的人都知道，干细胞正迅速转移到诊所，而未来科学家和执业医生的教育却滞后。这篇综述讨论了当科学家和支持的专家团队参与强有力的调查研究时，干细胞临床试验是否需要暂停。我们认为，这种延迟将确保干细胞的交付是安全的。

干细胞领域在癌症生物学中提供了宝贵的信息，包括对癌症干细胞的见解。由于科学家开始了解后一种类型的干细胞，如果未确诊的癌症和癌症干细胞会阻碍干细胞对患者的翻译，则必须思考。虽然有关癌症干细胞的信息可能导致新的靶向癌细胞的新方法，但它们的“沉默”或休眠表型存在必须是干细胞安全处理的主要考虑因素。

间充质干细胞（MSCs）继续在细胞疗法中展示许可[3.]．虽然有几个原因可以解释为什么间充质干细胞进入了诊所，一个主要的优势是基于科学。毫无疑问，胚胎干细胞(ESCs)可以形成任何类型的细胞。然而，ESCs很容易做出反应离体区分为不同细胞类型的条件。ESC“不稳定”对细胞的效率产生挑战，以产生所需细胞类型的均匀群体。更重要的是，ESC在放入动物时可以快速形成肿瘤[4.]．MSCs的一个吸引人的特点是它们可以作为“现成的”细胞治疗来源[5.，使它们随时可用。然而，目前所认为的MSCs的优势并没有给这些干细胞绝对安全的“绿灯”。这篇综述将讨论的一个主要问题是MSCs在癌症中的作用。MSCs的另一个问题涉及到获得异质群体的培养条件。

尽管有许多报道指出间充质干细胞是异质性的，但很难确定这种异质性是内源性的还是培养方法造成的。这种差异是一个需要解决的重要问题。干细胞生物学家将需要与生物材料公司合作，因为他们可能有不同表面的现有“图书馆”。对不同表面的健壮性测试将确定培养方法的类型是否限制了我们获得纯msc群体的能力。然而，必须注意的是，异质性的间充质干细胞可能有优势。在患者中移植异质间充质干细胞可能是有利的，因为不同的细胞亚群可能相互作用，以实现更有效的反应，如组织修复。目前，还没有“坚实的”实验研究来验证使用异质间充质干细胞群体的优势，尽管这个问题是干细胞生物学领域中许多未解但基本的“黑匣子”之一。这些问题似乎每天都会出现，为了有效地翻译给病人，我们需要答案。人们不得不注意到，资助机构(如国立卫生研究院)提出的干细胞建议书的内容并没有强调安全问题。在这个时候，人们想知道，在有害的结果之后，安全问题是否会成为首要问题。 If so, this could slow if not end the field of translation in stem cell biology.

2.间充质干细胞（MSC）

MSCs正在对不同的疾病进行试验(Clinicaltrials.gov.)．与此同时，也有大量的研究来了解干细胞是如何转化为不同的疾病的。MSCs可以向组织损伤区域迁移，部分原因是表达的趋化因子受体对组织损伤部位高水平的趋化因子作出反应[6.]．

干细胞可以分化为多个谱系并经历自我更新。干细胞在发育过程，组织修复和保护中起重要作用。近年来，使用干细胞对几种疾病，如神经和心脏病障碍已成为一种普遍的主题，作为医学的未来。

MSCs是人类孕中期胎儿血液，肝脏，骨髓，脐带血，外周血，胎膜，胎盘，脂肪组织，羊水和多个器官中的成人干细胞7.-11.]．然而，在成人中，MSCs的主要器官是骨髓，如果个体肥胖，则是脂肪组织。与其他干细胞不同，MSCs易于分离和扩增在体外，而ESC可以形成畸胎瘤，以及与人胚囊的内部细胞块相关的伦理问题与其衍生相关[12.]．诱导多能干细胞(Induced pluripotent stem cells, iPSCs)是由体细胞通过多种基因的表达而产生的。iPS细胞的行为与ESC相似，例如畸胎瘤的形成[13.]．

MSCs是梭形成纤维细胞细胞。表型，MSCs Express CD44，CD73，CD146，CD166，CD90，CD29，CD105 / SH2 / CD1-5，Vimentin和Endoglin，SSEA-1和SSEA-4 [14.那15.]．MSCs不表达与造血细胞相关的标志物，如CD45和CD34。MSCs可生成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞、神经元、肝细胞和骨髓基质细胞[16.-18.]．我们将转移细胞定义为干细胞跳过生殖层的能力。其他人反对转差异化，因为据信MSCs来自神经分区细胞。

MSCs与先天性和适应性免疫细胞相互作用，发挥双重免疫反应，刺激和抑制。免疫反应的类型取决于组织微环境[19.]．在成人骨髓中，MSC可以在血管周围形成形成周边和腔之间的界面[19.那20.]．这一位置强烈提示MSCs可能参与骨髓稳态的免疫调节[21.]．有几篇报告指出，根据促炎细胞因子的水平，MSCs的免疫特性发生了变化。例如，在低水平时，IFN-通过诱导MHC-II的表达使MSCs成为抗原提呈细胞，而在高水平IFN-的情况下，MSCS切换功能是免疫抑制器[22.]．MSCs可以吞噬细菌等外来颗粒，并通过MHC-II表达激活T细胞[23.]．在活化T细胞期间，IFN-水平增加。这导致MSCs上MHC-II表达减少，并伴随程序细胞死亡配体1 (B7-H1)的增加来抑制免疫反应[24.]．

IFN-也与其他细胞因子相互作用，例如TNF-α为了抑制T细胞活化并增强天然杀伤（NK）细胞的细胞毒性效应和树突细胞的增殖和成熟（DC）[25.-27.]．尽管MSCs抑制免疫系统的确切途径仍然是活跃的研究领域，但报告显示MSCs释放细胞因子，例如IL-6和IL-10，以抑制T细胞受体依赖性和受体无关的T细胞增殖。符合MSCs的抑制作用，这些干细胞可以诱导和扩展调节性T细胞（T_regs.），这是CD4⁺/ CD25⁺．T_regs.可以作为炎症过程(如自身免疫性疾病)的负调控因子。此外，在存在乳腺癌的情况下，MSCs可以诱导T_regs.通过生产TGF-β[28.-30.]．

在狼疮实验模型中，MSCs抑制B细胞增殖和分化[31.]．这部分通过IFN-，激活编程死亡配体途径（PDL-1）。翻译的在体外结果显示蛋白尿没有显著差异，但肾小球免疫复合物的沉积减少。MSCs还可以通过下调趋化因子受体来降低b细胞功能[32.]．

MSCs与先天免疫系统的参与与Toll样受体（TLR）的表达相关，1-8 [33.]．TLR可影响多种细胞因子的表达，如IL-6、IL-8、IL-10 [19.那33.那34.]．TLR是单膜非催化蛋白，对先天免疫力很重要[35.]．tlr可以激活nfB为炎症细胞因子的调节[34.]．

数字1展示了MSCs被吸引到组织损伤部位进行组织替换或作为干细胞继续自我更新并防止进一步损伤的基本原理。肿瘤细胞产生细胞因子，可被认为是组织损伤的区域。因此，骨髓间充质干细胞也可以是肿瘤区域的家。MSCs向肿瘤迁移的能力可以通过工程细胞表达抗肿瘤细胞因子如IL-12来探索[36.]．类似地，正在开发MSCs以运输药物，包括脑肿瘤的纳米颗粒中的那些[37.那38.]．

3.MSCs-Transplantation

干细胞的临床试验，包括MSCs的临床试验，在国家数据库中登记(Clinicaltrials.gov.)．脊髓损伤的动物模型，骨折，自身免疫疾病，类风湿性关节炎和造血缺陷表明了MSC的临床应用[6.那39.-43.]．骨髓间充质干细胞的移植可以来自异体或自体来源。似乎自体移植可能会带来风险，因为当扩大的MSCs重新引入宿主时，对MSCs的感知可能与内源性(未扩大的)MSCs不同[22.]．由于MSCs的免疫抑制性质，这些细胞广泛用于最小化移植物与宿主疾病（GVHD）。

GvHD移植MSCs的目的是最终替代或降低类固醇水平，以防止类固醇相关的不良影响[36.]．同种异体移植替代造血系统的最大问题是供体和受体之间的主要组织相容性复合体(MHC)不匹配。MSCs作为第三方细胞，可发挥免疫抑制作用，称为否决功能[44.]．该属性为MSCS作为第三方细胞的基础，以接受移植过程中的同种异体骨髓细胞的受试者。基于MSCs抑制辐射的能力，该方法可以类似地应用于器官移植。抑制器官排斥的申请将需要大型动物的实验研究，这是昂贵的，但长期将受益患者，并降低医疗费用。

IL-10在异体移植中很重要，因为它抑制IFN-提示IL-10可阻止MSCs向免疫增强细胞转化[23.那45.]．与未处理的MSCs相比，IL-10介导的MSCs导致了较低的死亡率，并显著降低了GvHD [46.]．骨髓间充质干细胞在急性移植物抗宿主病中的应用表明同种异体骨髓间充质干细胞在干细胞治疗中的前景。类似地，使用异基因MSC治疗急性心肌梗死的临床试验改善了患者的病情，尽管发生这种情况的机制尚未被描述[5.那36.]．正在进行的神经系统疾病如帕金森病和多发性硬化症的临床研究中对MSCs进行了测试[36.]．

4.再生医学：其他应用

到目前为止，本综述主要讨论了MSCs作为免疫抑制的治疗用途的安全性。但是，MSC可用于再生药物以修复受损的组织[47.]．该领域代表了一种干细胞治疗处理的另一个臂，其中细胞未给出“自我”，而是给出代表不同同种异体宿主的另一个个体。虽然仍然持续的是，这种类型的治疗对于组织修复在损害需要移植之前对组织修复有价值。除了组织再生，干细胞，特别是ESC，也可用于筛选药物。

ESCs可以被诱导形成任何类型的细胞，如心肌细胞。因此，ESC的一个克隆可以通过快速筛选过程来测试不同的细胞类型。这将是一种有效的方法来防止昂贵的研究，并加强将新药送到临床的过程[48.]．虽然有限，ESC衍生的细胞位于诊所，以治疗黄斑变性，心力衰竭，神经变性障碍和糖尿病（Clinicaltrials.gov.)．ESCs已经被证明分化为神经细胞，如多巴胺和血清素神经元[49.]．虽然这些神经元可以用作退行性疾病或修复中风损伤的治疗，但使用ESC衍生的细胞存在挥之不去的问题。除了道德原因之外，这些ESC衍生的细胞具有分化或分解成它们最初被编程为创造的细胞类型的可能性。50]．

自1959年以来，造血干细胞(HSC)移植一直在尝试重建造血系统。该方法已被应用于人类癌症、原发性免疫缺陷和其他遗传和获得性疾病[51]．最近，造血移植联合MSCs作为干细胞免疫疗法来预防急性GvHD [52]．血液系统的恶性肿瘤，如骨髓瘤，似乎是更好的靶向自体干细胞移植。一项MSCs治疗GvHD的临床试验没有显示出显著进展，表明进一步研究可以有效地将MSCs作为移植辅助剂[21.]．

心脏损伤的治疗尝试了骨髓单个核细胞移植，其中包括造血干细胞、间充质干细胞、祖细胞和其他造血细胞的混合群体[53]．与这些骨髓细胞的心脏修复试验包括骨髓转移，以增强ST升高梗塞再生（促进）和祖细胞移植和再生增强对急性心肌梗死（TOPCARE-AMI）。这些研究导致改善左心室效率[54-56]．

要重新标准，MSCs可以分化为不同的细胞类型，如骨细胞，软骨细胞，成纤维细胞，脂肪细胞，心肌细胞，神经元和肝细胞[16.-18.那57]．分化后的细胞将受益于组织工程领域的组织修复。MSCs还可以分泌因子调节微环境，帮助组织修复过程[57]．关于MSCs作为免疫调节剂以及这一特性对组织修复的影响的讨论强调了这些细胞对移植给患者的“吸引力”。事实上，已经列出了使用MSCs治疗糖尿病、肝硬化、溃疡性结肠炎和脊髓损伤的临床试验(Clinicaltrials.gov.)．除了骨髓衍生的细胞外，MSC还表明了心脏修复的承诺[58那59]．

5.癌症干细胞

癌症干细胞假设提出了有助于肿瘤形成的癌细胞的小亚群。这些称为癌症干细胞（CSCs）的细胞具有逃避治疗治疗的能力，从而允许复发癌症和转移[60]．目前的治疗方法通常攻击离开CSCs的大部分肿瘤细胞。幸存的CSCs可以继续形成新的肿瘤或适应休眠。CSCs可由基因突变以及与肿瘤发生相关的其他分子变化引起[61]．CSCs以休眠细胞的形式存活，不被发现和逃避治疗的方法尚不清楚。然而，实验证据强烈表明，宿主微环境以及CSCs与微环境细胞之间的细胞间通讯可以使CSCs保持休眠状态，或者通过增殖细胞的产生和转移到其他部位而导致肿瘤发生[61]．本节包括在本综述中，因为它强调了MSC治疗将遇到的问题，当它们被移植到具有休眠CSCs的受试者。这个问题尤其重要，因为间充质干细胞可以支持肿瘤生长，也可以保护免疫系统。下面将讨论这一混淆。

6.乳腺癌细胞：MSC相互作用

本节进一步扩展乳腺CSCs，因为这些细胞适应休眠的方法已经得到了很好的研究。这篇综述的目的是，随着MSCs在临床上的进展，整个描述的安全性问题将推断乳腺癌和其他癌症的信息。乳腺CSCs的表型已经得到了很好的描述，尽管这仍是一项正在进行的工作[62]．乳腺癌对家庭有偏好，并融入骨髓，在那里他们保持休眠的骨髓[63]．一旦进入骨髓，癌细胞通过细胞间通讯与常驻基质细胞建立沉默[62]．骨髓微环境中的细胞也支持逆转休眠，以促进最终的进展和转移，这可能部分解释了复苏[64]．骨髓间充质干细胞(MSCs)构成骨髓间质室，影响癌细胞进出骨髓[64]．MSCs支持乳腺癌的生长、侵袭和转移潜能[65-67]．

7.MSC治疗的潜在混淆

有一些关于MSCs参与支持和保护实体肿瘤的报道[68-70]．治疗间充质干细胞患者的一个主要考虑因素是未确诊的肿瘤。例如，在乳腺癌的案例中，实验研究和临床证据都表明，乳腺癌细胞可以在有丝分裂停止的状态下作为休眠细胞长期存活[44.那62那71-75]．在许多癌症复发的病例中，骨髓已被确认为三级转移的来源，表明起始癌细胞在骨髓中存活[71-74]．这表明骨髓可能是潜伏的乳腺癌细胞的家，而最初播散的肿瘤细胞可以存活10年[75那76]．

正在开发乳腺癌细胞的异质性作为等级制定，这种组织结构基于不同子集的相对成熟[62]．MSCs可诱导T细胞应答，如调节性T细胞(T_regs.）保护免疫细胞毒性免受免疫细胞毒性的癌细胞。MSC治疗的未来将取决于T细胞如何应对乳腺癌细胞的不同亚组。当MSCs用于治疗时，这对安全性是重要的，因为它们通过T通过T.保护肿瘤免受免疫系统_regs.，它们还可以支持肿瘤细胞的生长[28.那77]．乳腺癌细胞通过膜结合基质细胞来源因子1与间充质干细胞相互作用（CXCL12）及其受体，CXCR4 [78那79]．如果所有子集相互作用，则尚不清楚。这对于了解诸如MSCs的干细胞，如MSCs，应与其他药剂结合抵消支持休眠肿瘤细胞的MSCs的重要性。这在选择应该监督MSCs的治疗时，这会提出另一个点。在大多数国家，医生都专业化，并成为他或她的领域的专家。干细胞领域挑战孤立主义者的方法。将不同亚专业团队的建立包括翻译科学家将最有效地将干细胞带到诊所。

如上所述，MSCs可以通过增加肿瘤的生长来支持肿瘤和/或通过抑制免疫反应来保护肿瘤[28.那78那80-87]．因此，研究MSCs与乳腺癌细胞各亚群之间的免疫应答具有重要意义。理想情况下，最好是根除癌症，然后再输送干细胞。然而，目前还没有根除癌症的方法，尽管对不同的癌细胞亚群与微环境之间的相互作用进行了深入的研究[88]．此时，干细胞疗法需要考虑干细胞如何影响患有癌症幸存者的受体。人们会假设存活的癌症是表型干细胞。在活的有机体内研究缺乏对癌症干细胞与MSCs相互作用的了解。在这些研究进行之前，癌症干细胞的存在仍然是干细胞治疗的责任问题。这篇论文的作者不认为这是一个简单的问题，涉及到把干细胞带给病人，但这是一个基本的问题，需要研究，以安全地把干细胞带给病人。

另一个很少被关注的安全问题是干细胞和分子在干细胞居住和整合的微环境中的相互干扰。干细胞，通过特定的受体，可以与组织损伤区域内的环境发生串扰。组织损伤部位可能产生炎症介质，可与干细胞上的特定受体相互作用。反过来，干细胞会做出反应并产生可溶性因子来激活微环境中的细胞[89]．因此，重要的是要了解干细胞在组织损伤区域内的反应，以及在干细胞被给予患者之前，这是否可能是一个安全问题。

8.摘要和结论

本文提供了证据，以支持未来的MSC应用于再生医学和抗炎过程。MSCS的应用程序与这些单元格可能导致不提供效果的信息进行讨论。因此，我们注意到需要额外的研究以确保患者安全。特别是，我们引用了研究来描述移植的MSCs和组织微环境之间的相互作用的重要性。更重要的是，MSC的治疗需要安全。因此，我们讨论了MSCs与乳腺癌细胞不同子集之间的相互作用，特别是癌症干细胞。MSC可以与癌症干细胞相互作用并支持它们的生长。展望未来，MSC治疗需要考虑宿主可能具有未确诊的癌症，可能受到移植的MSCs的影响。我们提出对癌症干细胞和MSCs需要并行研究研究。总之，我们提出需要在临床应用前检查不同疾病中的MSC生物学，因为这将改善患者的安全性并提高干细胞治疗的疗效。

参考

1. C. Chabannon, D. Pamphilon, C. Vermylen等人，“第一次对欧洲候选中心进行检查10年后，EBMT注册分析表明，在JACIE认证的项目中进行造血SCT时，临床结果会得到改善。”骨髓移植，第47卷，第47期。1, pp. 15-17, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
2. D. M. Wujcik，“当我们回顾BMT的历史时，我们也期待ONS Connect的未来。”ONS连接第27卷第2期2012年第7条第11条。视图:谷歌学者
3. V. Mundra, I. C. Gerling和R. I. Mahato，“基于间充质干细胞的治疗”，分子制药学，第10卷，第5期。1，第77-89页，2013。视图:出版商网站|谷歌学者
4. Wang Y. et al.，“Wnt/ β -catenin信号通路在胚胎干细胞转化肿瘤细胞中的作用”，翻译医学杂志2012年第10卷第196条视图:出版商网站|谷歌学者
5. J. M. Hare，J. E. Fishman和G.Gerstenblith：，“同种异体与缺血性心肌病患者的同种异体vs自体骨髓衍生的间充质干细胞的比较：Poseidon随机试验，”美国医学协会杂志，卷。308，没有。22，pp。2369-2379,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
6. 陈凤明，吴丽安，张敏，张瑞，孙慧慧，“内源性干细胞/祖细胞归巢对原位组织再生的影响:前景、策略和转译视角”生物材料，卷。32，不。12，pp。3189-3209，2011。视图:出版商网站|谷歌学者
7. C. Campagnoli, i.a.g. Roberts, S. Kumar, P. R. Bennett, I. Bellantuono，和N. M. Fisk，“人类妊娠早期胎儿血液、肝脏和骨髓中间充质干细胞/祖细胞的鉴定”，血第98卷第1期8，第2396-2402页，2001。视图:出版商网站|谷歌学者
8. 问：他，C.Wan和G. Li，“简明审查：血液中的多能性间充质基质细胞”干细胞，卷。25，不。1，pp。69-77,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
9. O. K. Lee，T.K.Kuo，W. C. Chen，K。D. Lee，S. L.Hsieh和T.H. Chen，“春天脐带血中的多能级间充质干细胞分离”血号，第103卷。5，页1669-1675,2004。视图:出版商网站|谷歌学者
10. Y. A. Romanov，V.A.Svintsitskaya和V.N.Smirnov，“寻找产后人类间充质干细胞的替代来源：来自脐带的候选MSC样细胞”干细胞第21卷第2期1，pp。105-110,2003。视图:谷歌学者
11. H. Tsuda，K. Yamahara，S.Ishikane等，“同种异体胎儿膜衍生的间充质干细胞有助于实验性肾小球肾炎中的肾修复”美国生理学-肾生理学杂志第299卷第2期5、pp. F1004-F1013, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
12. J. A.汤姆森，"从人类胚泡中提取的胚胎干细胞系"科学第282期5391，第1145-1147页，1998。视图:谷歌学者
13. I. Gutierrez-Aranda, V. Ramos-Mejia, C. Bueno等人，“无论注射部位如何，人类诱导多能干细胞比人类胚胎干细胞更有效、更快地发展畸胎瘤。”干细胞，卷。28，不。9，PP。1568-1570，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
14. F. Anjos-Afonso和D. Bonnet，“非造血/内皮SSEA-1+细胞在成年鼠骨髓间充质室中定义了最原始的祖细胞，”血，第109卷，第2期。3, pp. 1298-1306, 2007。视图:出版商网站|谷歌学者
15. E. J. Gang, D. Bosnakovski, C. A. Figueiredo, J. W. Visser, R. C. R. Perlingeiro，“SSEA-4鉴定骨髓间充质干细胞，”血，第109卷，第2期。4，pp。1743-1751,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
16. T. L. Bonfield和A. I. Caplan，“成人间充质干细胞:肺病的创新疗法”，发现药，卷。9，不。47，pp。337-345,2010。视图:谷歌学者
17. Tang Q. Q.， T. C. Otto和m.d. Lane，“C3H10T1/2多能干细胞对脂肪细胞谱系的承诺”，美国国家科学院的诉讼程序，卷。101，没有。26，pp。9607-9611，2004。视图:出版商网站|谷歌学者
18. X. Zhang, E. M. Schwarz, D. A. Young, J. Edward Puzas, R. N. Rosier，和R. J. O'Keefe，“环氧合酶-2调节间充质细胞向成骨细胞的分化，并在骨修复中起关键作用，”临床调查杂志，第109卷，第2期。11，第1405-1415页，2002。视图:出版商网站|谷歌学者
19. H. Yagi，A.Soto-Gutierrez，B.Parekkadan等，“间充质干细胞：免疫调节机制和归巢，”细胞移植第19卷第2期6-7，页667-679,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
20. P. Bianco, M. Riminucci, S. Gronthos，和P. G. Robey，《骨髓基质干细胞:自然、生物学和潜在应用》，干细胞第19卷第2期3，页180-192,2001。视图:谷歌学者
21. P. rameshwar，“IFNγ和B7-H1在间充质干细胞的免疫学中，“细胞研究第18卷第2期8，第805-806页，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
22. S.A.Palel，L. Sherman，J.Munoz和P. Rameshwar，“间充质干细胞的免疫性质和临床意义”免疫档案和实验治疗第56期1，页1 - 8,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
23. J. L. Chan, K. C. Tang, a . P. Patel et al.，“间充质干细胞的抗原呈递特性发生在低水平干扰素的狭窄窗口期γ”,血，第107卷，第2期12，页4817-4824,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
24. Sheng H.， Wang Y.， Jin Y.等，“IFN的关键作用γ通过上调B7-H1诱导msc介导的T细胞增殖抑制细胞研究第18卷第2期8，页846-857,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
25. A. Bartholomew, C. Sturgeon, M. Siatskas et al.，“间充质干细胞在体外抑制淋巴细胞增殖，延长皮肤移植细胞在体内的存活，”实验血液学，卷。30，不。1，第42-48,2002。视图:出版商网站|谷歌学者
26. “人间充质干细胞抑制单核细胞来源的树突状细胞的分化和功能，”血第105卷第1期10，页4120-4126,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
27. A. J. Nauta, A. B. Kruisselbrink, E. Lurvink, R. Willemze, and W. E. Fibbe，“间充质干细胞抑制CD34 +来源和单核细胞来源的树突状细胞的生成和功能，”免疫学杂志，卷。177，不。4，pp。2080-2087，2006。视图:谷歌学者
28. S. A. Patel, J. R. Meyer, S. J. Greco, K. E. Corcoran, M. Bryan，和P. Rameshwar，“间充质干细胞通过调节性T细胞保护乳腺癌细胞:间充质干细胞衍生TGF-的作用β”,免疫学杂志，卷。184年，没有。10，pp。5885-5894,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
29. H. Jonuleit和E. Schmitt，“调节器T细胞系列：不同的子集及其相互关系”免疫学杂志(第171卷)12，页6323-6327,2003。视图:谷歌学者
30. E. Suri-Payer, a . Z. Amar, a . M. Thornton, E. M. Shevach，“CD4+CD25+ T细胞抑制了自反应T细胞的诱导和效应功能，代表了一种独特的免疫调节细胞谱系。”免疫学杂志号，第160卷。3, 1998。视图:谷歌学者
31. F. Schena，C.Gambini，A. Gregorio等，“干扰素 -γ骨髓间充质干细胞对系统性红斑狼疮小鼠模型中B细胞活化的依赖性抑制关节炎和风湿病第62期9, pp. 2776-2786, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
32. A. Corcione, F. Benvenuto, E. Ferretti等人，“人间充质干细胞调节b细胞功能”血，第107卷，第2期1，页367-372,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
33. M. pesvner - fischer, V. Morad, M. cohen - fady等，“toll样受体及其配体控制间充质干细胞功能，”血，第109卷，第2期。4，pp。1422-1432,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
34. F. Liotta, R. Angeli, L. Cosmi等人，“toll样受体3和4由人骨髓源性间充质干细胞表达，可以通过损伤notch信号抑制其t细胞调节活性，”干细胞第26卷第2期1，页279 - 28,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
35. Y. Nagai, K. P. Garrett, S. Ohta等，“造血祖细胞上的toll样受体刺激先天免疫系统补充，”免疫力，第24卷，第2期6，第801-812页，2006。视图:出版商网站|谷歌学者
36. G.仁，X.陈，F. dong等，“简明审查：间充质干细胞和翻译药：新兴问题，”干细胞转化医学， vol. 1, no. 11，pp。51-58,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
37. H. Cheng, C. J. Kastrup, R. Ramanathan等人，“纳米细胞贴片用于细胞介导的向肿瘤转运”，ACS Nano，第4卷，第4期。2, pp. 625-631, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
38. M. Roger, A. Clavreul, M. C. Venier-Julienne等人，“间充质干细胞作为细胞载体，将纳米颗粒运送到脑肿瘤，”生物材料第31卷第1期32, pp. 8393 - 8401,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
39. G. Constantin，S.Marconi，B.Rossi等，“脂肪衍生的间充质干细胞改善慢性实验性自身免疫脑髓炎”干细胞第27卷第2期10, pp. 2624-2635, 2009。视图:出版商网站|谷歌学者
40. C. P. Hofstetter，E.J.Schwarz，D. Hess等，“骨髓基质细胞形成受损脊髓的引导股，促进恢复”美国国家科学院的诉讼程序，第99卷，第5期。4，页2199-2204,2002。视图:出版商网站|谷歌学者
41. T. Kitaori, H. Ito, E. M. Schwarz等人，“在小鼠模型中骨骼修复期间，基质细胞衍生因子1/CXCR4信号对于间充质干细胞募集到骨折部位至关重要。”关节炎和风湿病，第60卷，第2期3，第813-823页，2009。视图:出版商网站|谷歌学者
42. L. Marinova-Mutafchieva，P. Taylor，K. Funa，R. N. Maini，以及N.J.Zvaifler，表达骨形态发生蛋白受体的间充质细胞存在于类风湿性关节炎关节中，“关节炎与风湿病， vol. 43, pp. 2046 - 2055,2000。视图:谷歌学者
43. R.Quarto，M.MastrogiaComo，R. Cancedda等，“使用自体骨髓基质细胞进行大骨缺陷的修复”，新英格兰医学杂志第344期5，页385-386,2001。视图:出版商网站|谷歌学者
44. G.Rao，P. S.Patel，S.P.Idler等，“促进前蛋白kinIn-I Dene在骨髓基质室内乳腺癌细胞中集成的作用：早期癌症进展的模型，”癌症研究号，第64卷。8、2004年。视图:出版商网站|谷歌学者
45. X.Ge，C. Bai，J. Yang，G. Lou，Q. Li和R. Chen，“骨髓衍生间充质干细胞的肿瘤内移植减少气道炎症和上调CD4（+）CD25（+）哮喘小鼠的调节性T细胞，“细胞BIOL INT.，第37卷，第2期7, pp. 675-686, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
46. C. K. min，B. G.Kim，G. Park，B. Cho和I. H.H.H.H.H.H.H.On oh，“IL-10转导的骨髓间充质干细胞可以衰减实验性同种异体干细胞移植后急性移植物与宿主病的严重程度”骨髓移植第39卷第3期10，页637-645,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
47. F. S. Collins和W.Auleteline，“基因和基因组：基对之间的是什么，”调查医学杂志，卷。48，不。5，pp。295-301,2000。视图:谷歌学者
48. J. Q. He, Y. Ma, Y. Lee, J. A. Thomson, and T. J. Kamp，“人类胚胎干细胞发育成多种类型的心肌细胞:动作电位特性”，循环研究，卷。93，没有。1，pp。32-39,2003。视图:出版商网站|谷歌学者
49. L.M.Björklund，R.Sánchez-Pernaute，S. chung等，“胚胎干细胞在帕金森大鼠模型移植后发育成功能性多巴胺能神经元，”美国国家科学院的诉讼程序，第99卷，第5期。4, 2002年。视图:出版商网站|谷歌学者
50. A·铃木。Raya, Y. Kawakami等人，“通过纳米介导的中胚层规范逆转维持胚胎干细胞多能性”，自然临床实践心血管医学，第3卷，第2期。1, pp. S114-S122, 2006。视图:出版商网站|谷歌学者
51. S. R. Hymes, A. M. Alousi, E. W. Cowen，“移植物抗宿主病”。第二部分:皮肤移植物抗宿主病的治疗美国皮肤病学会杂志第66期4、535. e1 - 535页。e16天2012。视图:出版商网站|谷歌学者
52. C. Papewalis, D. Topolar, B. Gotz, S. Schonberger，和D. Dilloo:，“间充质干细胞在异基因造血干细胞移植中的细胞免疫疗法”，生物化学工程/生物技术进展，2013年。视图:出版商网站|谷歌学者
53. A. J. Boyle, S. P. Schulman, J. M. Hare，《心脏修复的干细胞疗法:为下一步做好准备》，循环，第114卷，第2期。4，页339-352,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
54. B. Assmus, V. Schächinger, C. Teupe等，“急性心肌梗死(TOPCARE-AMI)中祖细胞移植和再生增强”，循环，卷。106，没有。24，pp。3009-3017，2002。视图:出版商网站|谷歌学者
55. V. Schächinger, B. Assmus, M. B. Britten等，“急性心肌梗死中祖细胞移植和再生增强:TOPCARE-AMI试验一年的最终结果，”美国心脏病学会杂志，第44卷，第5期。8，页1690-1699,2004。视图:出版商网站|谷歌学者
56. K. C. Wollert, G. P. Meyer, J. Lotz等，“心肌梗死后冠状动脉内自体骨髓细胞移植:BOOST随机对照临床试验，”《柳叶刀》，第364卷，no. 2《中国科学院院刊》，2004年第4期。视图:出版商网站|谷歌学者
57. A. I. Caplan，“成人间充质干细胞组织工程与再生医学”，“细胞生理学杂志，第213卷，第213号2，页341-347,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
58. P. K. Lim, S. A. Bliss, S. A. Patel et al，“从骨髓基质细胞中缝隙连接介导的microRNA导入可以诱发乳腺癌细胞周期沉默。”癌症研究，第71卷，第71期5, pp. 1550-1560, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
59. J. Y.Min，M.F.Sullivan，Y. Yang等人，“通过Postincarcted Pig中的人间充质干细胞和胎儿心肌细胞的COTAsspranspranspranspranspranspranspranspranspransprance incecarcted猪中的心脏功能显着改善，”胸外科史册，卷。74，没有。5，pp。1568-1575,2002。视图:出版商网站|谷歌学者
60. C. DELUDE，“肿瘤引发：癌症干细胞的检测，”自然第480期7377, pp. S43-S45, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
61. M. Greaves和C. C. Maley，《癌症中的克隆进化》，自然，第481卷，第2期。7381, pp. 306 - 313,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
62. S.A.Patel，S. H. Ramkissoon，M.Bryan等，“乳腺癌细胞层次结构描绘了负责休眠的子集，”科学报告， 2012年第2卷第906条视图:出版商网站|谷歌学者
63. R. H. Goldstein, M. R. Reagan, K. Anderson, D. L. Kaplan, M. Rosenblatt，“人类骨髓源性间充质干细胞可以定位原位乳腺癌肿瘤并促进骨转移，”癌症研究，第70卷，第2期24, pp. 10044-10050, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
64. B. Y. Reddy, P. K. Lim, K. Silverio, S. a . Patel, B. W. Won，和P. Rameshwar，“乳腺癌进展、转移和休眠中的微环境效应:骨髓中的模型系统，”国际乳腺癌杂志， 2012年第1期，文章编号721659,7页，2012年。视图:出版商网站|谷歌学者
65. A. E. Karnoub, A. B. Dash, A. P. Vo等，“肿瘤间充质干细胞促进乳腺癌转移”，自然，第449卷，第2期。7162，页557-563,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
66. P. Chaturvedi，D. M.Gilkes，C.C.L.Wong等，“缺氧诱导因子依赖性乳腺癌 - 间充质干细胞双向信号促进转移”临床调查杂志，卷。123，没有。1，pp。189-205，2013。视图:出版商网站|谷歌学者
67. X.L. Yan，C.J.Fu，L. Chen等，“来自原发性乳腺癌组织的间充质干细胞促进癌症增殖，并通过EGF / EGFR / AKT途径部分地促进哺乳动物形成，”乳腺癌研究与治疗，卷。132，不。1，pp。153-164,2012。视图:出版商网站|谷歌学者
68. S. A. Bergfeld和Y. A. DeClerck，《骨髓间充质干细胞与肿瘤微环境》，癌症和转移综述，第29卷，第2期2，pp。249-261,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
69. M. R. Regan和D.L.L.Kaplan，“简明审查：间充质干细胞瘤归巢：疾病模型系统中的检测方法，”干细胞，第29卷，第2期6, pp. 920-927, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
70. A. Torsvik和R.Bjerkvig，“癌症进展中的间充质干细胞信号传导”癌症治疗的评论第39卷第3期2，pp。180-188,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
71. M. Habeck，“骨髓分析预测乳腺癌复发”，今天的分子医学，第6卷，第2期7，页256-257,2000。视图:出版商网站|谷歌学者
72. J. L. Mansi, U. Berger, T. McDonnell等人，“原发性乳腺癌患者骨髓微转移的命运”，临床肿瘤学杂志，第7卷，第5期4，第445-449页，1989。视图:谷歌学者
73. B. Naume, X. Zhao, M. Synnestvedt等，“骨髓微转移的存在与乳腺癌分子亚型的不同复发风险相关，”分子肿瘤学， vol. 1, no. 12，页160-171,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
74. S. Riethdorf, H. Wikman, K. Pantel，“综述:肿瘤患者中播散性肿瘤细胞的生物学相关性”，国际癌症杂志，卷。123，没有。9，pp。1991-2006，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
75. C.A.Klein，“来自患者衍生观测的肿瘤休眠的框架模型”《遗传学与发展的最新观点》第21卷第2期1, pp. 42-49, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
76. J.A.Aguirre-Ghiso，P. Bragado和M. S. SOSA，“转移觉醒：瞄准休眠癌症”自然医学，卷。19，pp。276-277,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
77. T. Yamaguchi, J. B. Wing, S. Sakaguchi，“Foxp3+调节性T细胞在炎症或非炎症条件下的两种免疫抑制模式”研讨会在免疫学，卷。23，不。6，pp。424-430，2011。视图:出版商网站|谷歌学者
78. K. E. Corcoran，K.A.Trzaska，H.Fernandes等，“乳腺癌早期进入骨髓的间充质干细胞，”普罗斯一体，第3卷，第2期。6、文章编号e2563,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
79. S. J.Greco，S.A.Palel，M.Bryan，L. F.Pliner，D.Barerjee和P.Lameshwar，“AMD3100介导的间充质干细胞产生的白细胞介素-1的生产是乳腺癌细胞的化学敏感性的关键”美国癌症研究杂志， vol. 1, no. 16，PP。701-715，2011。视图:谷歌学者
80. Ş。Comşa, F. Ciuculescu和M. Raica，“间充质干细胞与肿瘤细胞在乳腺癌血管生成中的合作”，分子医学报告，第5卷，第5期。5, pp. 1175-1180, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
81. E. N. Momin, G. Vela, H. A. Zaidi, A. Quiñones-Hinojosa，“间充质干细胞在癌症治疗中的致癌潜力:未来研究方向，”当前免疫学检查，第6卷，第2期2，页137-148,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
82. B. Feng和L. Chen，“间充质干细胞与肿瘤:刽子手还是共谋者?”生物治疗和放射药物，第24卷，第2期6，第717-721页，2009。视图:出版商网站|谷歌学者
83. P. Rameshwar，“骨髓中的乳腺癌细胞休眠:骨髓微环境中的潜在治疗靶点”，《癌症治疗专家评论》，第10卷，第5期。2，pp。129-132,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
84. S.J.Greco和P.Lameshwar，“在再生疗法中施用人间充质干细胞的微环境考虑”生物学：目标和治疗，第2卷，第2期4，第699-705页，2008。视图:谷歌学者
85. N. Riggi, M. L. Suvà， C. de Vito等人，“EWS-FLI-1调节miRNA145和SOX2的表达，启动间充质干细胞对尤文氏肉瘤干细胞的重编程，”基因和发展，第24卷，第2期9，pp。916-932，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
86. A. de Boeck, K. Narine, W. de Neve, M. Mareel, M. Bracke，和O. de Wever，“头颈部鳞状细胞癌中的寄主和骨髓源性间充质干细胞”，口腔肿瘤学，卷。46，没有。5，pp。336-342，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
87. P. J. Mishra，P. J.Mishra，R. Humeniuk等，“人间充质干细胞的癌症相关的成纤维细胞状分化”，癌症研究第68卷第2期11，页4331-4339,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
88. S. Badve和H. Nakshatri，“乳腺癌干细胞 - 超越语义，”柳叶刀肿瘤学，第13卷，第2期1，页43 - e48, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
89. Liu X.， B. Duan, Z. Cheng et al.，“SDF-1/CXCR4轴调节骨髓间充质干细胞的凋亡、迁移和细胞因子分泌，”蛋白质和细胞，第2卷，第2期10, pp. 845-854, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者

版权

版权所有©2013 Bernadette Bibber等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。