胰岛素在成人监管网络海马和胰腺内分泌系统

文摘

之间有很强的相关性insulin-mediated监管体系的中枢神经系统和胰腺内分泌系统。有许多例子相同转录因子的表达在胚胎发育阶段这两个地区。从胰腺胰岛激素信号影响能源内稳态的调节大脑和大脑反过来影响胰岛的分泌物。糖尿病诱发在大脑的不同区域尤其是海马神经元死亡,引起改变的神经电路,因此影响学习和记忆,海马体负责。海马体是大脑的一个区域,稳定神经发生贯穿一生。成年神经发生的未分化的神经干细胞在糖尿病患者中,大大减小了,结果他们的学习和记忆功能下降。有没有可能重新激活干细胞的功能恶化,存在于组织的病变发生在糖尿病、一种生活方式疾病,困扰着现代人类的行为和发展的结果insulin-related因素呢?在本文中,我们总结的研究对这些问题近年来基于示例。

1。介绍

胰岛素是一种激素,细胞储存糖和脂肪作为能源,开发和各种问题循环器官包括心脏当其合成和分泌受损(1- - - - - -4]。事实上,胰岛素也是至关重要的,维持大脑功能是很重要的(5- - - - - -8),除了视网膜病变和周围神经病变是糖尿病并发症,糖尿病患者胰岛素信号在大脑的变化产生明显影响神经病变在中枢神经系统(CNS),尤其是在海马体(9]。实际上,不仅是糖尿病患者感染神经退行性疾病的风险增加,精神疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、糖尿病和亨廷顿氏病,但也被实验证明有一个伟大的影响海马中的神经回路的功能区域(9- - - - - -13]。

胰岛素分泌的β细胞组成胰腺内分泌组织应对环境和条件中个体、器官和组织发现自己和其代谢机制严格管制(1- - - - - -6]。胰岛素还在舞台上起着重要的作用,控制分化,特别是组织干细胞,为几乎所有的细胞组成器官或身体。条件下的数量的胰岛素水平降低,未分化的干细胞的增殖和维护功能自己(自我更新能力)往往持续压制,甚至在不同的血统。另一方面,基于近年来研究报告现在清楚的是,insulin-activated信号转导机制发挥重要作用在调节干细胞的分化途径分化诱导阶段各种组织(5- - - - - -9]。

2。神经干细胞和胰岛素

维持多能性干细胞,分化成各种细胞类型的能力来源构成组织和实现其功能。当器官在胚胎阶段,形成器官发生由胚胎干细胞通过有力的更新,具有高增殖能力,有序组织细胞群体的分化模式。干细胞几乎可以无限地更新自己和分化成细胞组成的组织。不对称细胞分裂允许干细胞自我更新和产生另一个经历分化的细胞。干细胞是大致分为两种类型:干细胞在胚胎期和成年干细胞,它们存在于成年人的组织。负责神经新生神经干细胞,目前不仅在胚胎和围产期阶段而且在成年阶段。

近年来,它已经表明,神经干细胞存在于成年哺乳动物的大脑。他们通过不断地分裂,自我更新以及功能分化成神经元和胶质细胞星形胶质细胞,少突胶质细胞(图1)。神经干细胞的性质,如自我更新和多能——是由细胞内在和cell-extrinsic精心调制的因素。众所周知,饮食控制和锻炼(轻微跑步,等等)提高成年神经发生。另一方面,老化严重的压力,脑部炎症,显著影响神经发生的速度。高脂肪饮食和肥胖造成严重的健康问题以及成年神经发生的衰落。控制协调能量摄入和支出,胰岛素信号是利用。胰岛素是一种重要的神经调质,导致神经生物学过程,特别是能源体内平衡和认知功能。成年神经干细胞感知和响应能量稳态的变化发生在大脑和哺乳动物的生物系统。监管体系从一个未分化的神经干细胞分化的神经元,星形胶质细胞,少突细胞或与各种转录变化有关,包括许多与代谢相关的基因和胰岛素信号转导途径等能量感知和胰岛素受体(图1)。的荷尔蒙方面了解成年神经发生是监管可能导致治疗神经退行性疾病的新策略。

3所示。糖尿病和海马神经元

由于高热量饮食和久坐不动的生活方式,糖尿病正迅速变得越来越普遍,似乎大脑产生负面影响,增加抑郁和痴呆的风险。1型糖尿病患者(由于胰岛素不足)或2型(由胰岛素抵抗)表现出认知功能受损而年龄(14]。阿尔茨海默病的发病率几乎是两倍在非糖尿病患者的人口10]。糖尿病认知功能障碍一直存在争议,其根本原因,无论是微血管和macrovascular脑疾病的结果,低血糖发作和随后的神经损失,直接神经损伤引起的慢性高血糖细胞内葡萄糖浓度升高,或神经发生的衰落。最近的研究表明,糖尿病产生多种神经、神经解剖学的行为变化,表明大脑海马的老化加速,包括形态变化(15),氧化应激标志物(积累16),电生理变化(17),神经内分泌的变化(18),和细胞分子变化(19]。糖尿病大鼠海马锥体神经元的树突萎缩,减少脊柱密度、突触重组在齿状回(DG),增加神经脆弱和减少细胞增殖和神经发生20.- - - - - -22]。因为胰岛素替代抑制或逆转这些神经赤字在糖尿病动物(23,24),这些结果支持新兴市场和扩大假设关于胰岛素在中枢神经系统的重要作用,特别是对海马神经元。

4所示。NeuroD1胰岛素基因表达在胰腺和海马

作为控制的一个例子在大脑中的海马神经系统,胰岛素增加成熟的神经元毒性的宽容和保护功能,使网络神经元的功能活动状态(25,26)(图1)。胰岛素还练习控制fate-determining机制(细胞命运的选择)的成人神经干细胞,也就是说,它新促进诱导未分化的神经干细胞分化成寡树突胶质细胞(27),保护神经元的作用。此外,胰岛素促进纤维母细胞生长因子2 (FGF2)的函数,它有一个重要的角色在维持神经干细胞的未分化状态,同时也扮演着重要的角色在干细胞自我更新阶段,也就是说,它强烈激活干细胞增殖(28- - - - - -32]。

海马体是大脑的一个部位,严重损害发生在糖尿病患者和患者神经系统疾病,包括阿尔茨海默病(9- - - - - -13]。海马体支配人类的记忆和学习功能,和所有日常生活产生新的神经元的神经干细胞位于DG地区,这是该地区成年人的海马神经发生发生(33- - - - - -39]。新生成的神经元与现有的神经元,构造新的神经回路和各种细胞外因素,颅内神经激素、神经递质,其功能是神经元之间的信息传输是合成和分泌,和他们支持神经回路的功能。不仅降低信息传输在这些神经元的神经活动也减少由神经干细胞在神经发生的现象发生在糖尿病患者由于胰岛素缺乏,因此有大量学习和记忆能力的下降,这是由海马体(5- - - - - -13]。

控制神经发生的分子机制研究成人海马神经干细胞一直在积极追求(36,40,41]。旁分泌因子Wnt3是合成了星形胶质细胞(42- - - - - -44),海马的神经发生小环境。神经元分化时启动NeuroD1Wnt3因素产生的基因被激活的神经胶质(42- - - - - -44]。NeuroD1也是一个转录因子,直接激活胰岛素基因(45- - - - - -47]。NeuroD1-gene-deficient老鼠缺乏DG地区,海马的神经发生的地点,并导致一个致命的神经系统的功能障碍(47,48]。NeuroD1-deficiency老鼠导致严重的糖尿病和围产期死亡率是因为NeuroD1所需胰岛素基因表达(45,46]。Rubio-Cabezas等人调查人类主题和测序NeuroD1基因在44永久性新生儿糖尿病患者无关,纯合突变的结果NeuroD1被确定在糖尿病患者49]。研究表明,糖尿病,神经异常包括小脑发育不全、学习困难、神经性耳聋、视力损害造成的损失函数的突变NeuroD1。这些报告显示重要作用NeuroD1内分泌胰腺和中枢神经系统不仅在动物模型(啮齿动物),但也在人类身上。

5。胰岛素表达在中枢神经系统

神经元合成胰岛素已经争论了很久。新创在哺乳动物大脑胰岛素合成由preproinsulin I和II信使rna的检测大鼠胎儿大脑和培养神经元和胰岛素免疫反应性神经元内质网,轴突、树突和突触50- - - - - -56]。辛格等人报道,胰岛素是表现在培养大鼠海马神经元在周围交感神经细胞中表达的但不57]。Devaskar等人报道,兔子海马表达胰岛素mRNA显然利用核糖核酸酶保护化验和原位杂交分析58]。高效液相色谱法、放射免疫检定法和35 [s]半胱氨酸代谢标记的神经元和神经胶质细胞显示细胞外immunoprecipitable胰岛素的分泌神经元只(58]。进一步的研究提供了明确的证据表明,胰岛素合成发生在哺乳动物大脑中枢神经系统,它可能会达到高水平(57,59- - - - - -61年]。与这些研究一致,我们也报道说新创胰岛素合成成年神经干细胞的执行文化在体外在新生神经元在大鼠和小鼠海马在活的有机体内(62年]。

重要的是,提到NeuroD1转录因子是必不可少的目标胰岛素基因的表达在中枢神经系统。Wnt3刺激他们的激活干细胞niches-secreting旁分泌因子在海马DG [42- - - - - -44]。insulin-expressing神经元的定位包括嗅球和高阶协会富含多巴胺norepinephrinergic神经支配(57,62年]。这些区域表达胰岛素受体(63年),表明自分泌或旁分泌胰岛素的行动成年海马。由于海马神经发生是加上表达NeuroD1 [43,46- - - - - -48,64年),表达式(和胰岛素的分泌)在新生神经元通过NeuroD1转录因子可以调节治疗,促进成人糖尿病患者神经发生。

6。使用成人神经干细胞再生治疗糖尿病

移植的胰岛细胞(胰岛)不同的供体胰腺的1型糖尿病是一种有效的治疗方法。然而,短缺的问题人类胰岛移植捐赠者是极其严重的。如前所述,成人神经元存在于我们的大脑神经源性区域,如海马,内在产生胰岛素的能力,这意味着成人神经干细胞有潜力作为细胞来源的干细胞移植治疗糖尿病(图2)。成人神经干细胞可以建立和培养的嗅球的收集65年- - - - - -68年),位置更容易收集多功能比海马神经干细胞。已经证实,当成年神经干细胞来自糖尿病大鼠,建立文化,并移植到糖尿病大鼠的胰腺中一旦准备胰岛素生产已经达到的状态,能保持血糖水平下降(62年]。此外,当移植的神经干细胞从缓解糖尿病老鼠,血糖水平再次增加(62年]。由于战略是基于自体移植的细胞(成人干细胞来自患者嗅球:内窥镜采集的嗅球神经干细胞比收集颅内神经干细胞通过困难的手术),没有捐赠问题并没有对免疫抑制剂的副作用的担忧。的胰岛素生产细胞不断补充成人神经干细胞,因此治疗效果是维护。另一个优势是,治疗有致癌风险低,是相当安全的,因为这个过程是没有基因转移。

然而,使它更接近现实的使用成人神经干细胞治疗糖尿病,有几个需要克服的挑战和问题。是很重要的评价方法使用成人神经干细胞来源于大型模型动物更接近人类,猴子和猪等。成年神经干细胞的时段期间从中枢神经系统中提取,如嗅球、和扩大移植的胰腺病人,提高技术和方法来激活神经干细胞与高品质的表达胰岛素也是必需的。增加胰岛素的表达能力体外文化与重组Wnt3蛋白质(活化剂NeuroD1表达式)和抗体IGFBP-4 Wnt信号(抑制剂)对检查的计划至关重要在啮齿动物的研究(62年)(图2)。这一步可以进一步提高了各种类型的药物筛选和/或定制的细胞筛选系统的个性化治疗。筛选系统强成人神经干细胞假定药物发现糖尿病患者神经系统疾病被认为是可用的,与制药公司与化合物库。如果拒绝能力的中枢神经系统和神经干细胞功能可以改善药物,糖尿病治疗联合移植治疗的协同效应将是预期。

干细胞再生医学而言,更优雅的激活成体干细胞存在于病人的身体安全,和一种更接近自然不紧张的手术在未来发生。监测病人的胰岛素生产能力在嗅觉bulb-derived成人神经干细胞也会有用在糖尿病治疗和神经系统疾病引起的low-insulin水平。

7所示。相似性成人中枢神经系统和胰腺内分泌系统

表达一定的基本机制必不可少的生物因子、胰岛素,有相关相似性已经证明在不同组织中相距较远的芽尖,相互的身体:胰腺和海马体。因为神经系统在无脊椎动物胰岛素的来源,如飞(69年,70年),它是非常有趣的,在维护中枢神经系统的功能和胰岛素的胰腺内分泌系统监管体系中起着重要作用的机制控制干细胞分化组织和已保存在进化过程中。比较和分析功能的神经回路在中枢神经系统和激素代谢系统在胰腺内分泌系统将提供新线索的理解和分析领域的基于新方法研究神经回路的控制机制。例如,没有一个胰岛素控制网络的可能性,也就是说,干细胞的增殖和分化和保护神经元在中枢神经系统(图1)函数类似的细胞建立胰腺内分泌组织(α细胞,β细胞,δ细胞,γ细胞)?

实际上,利基环境相关性。星形胶质细胞标记在中枢神经系统、GFAP表达在类似的方式α胰腺和胰高血糖素细胞(61年,71年,72年]。另一个星形基因,S100beta,也是在胰腺GFAP-positive细胞中表达的73年]。胰腺δ细胞可能是调节基因控制类似的方式在一定程度上作为中间神经元在海马体的门地区,因为他们具有相同的表达生长激素抑制素的典型标记的细胞群(74年]。生长激素抑制素是一种多功能肽与多种功能,它与疾病进展有关,如神经系统疾病,包括阿尔茨海默氏症和多发性内分泌肿瘤(75年,76年]。监管体系的理解每个家族从成人神经干细胞的分化可能有助于开发新疗法的工具影响胰腺内分泌系统和中枢神经系统疾病。

8。传感器细胞群控制杆Cells-Wnt3和胰岛素的细胞命运的选择

星形胶质细胞功能作为海马神经干细胞利基,他们不仅有重要的功能,维持神经元功能和神经活动的支持,但也支持成人神经干细胞由未分化的神经发生。的分子机制包括Wnt3 / Wnt3a分泌的蛋白质,这是重要的触发神经发生(激活NeuroD1基因)和控制干细胞的行为。糖原合成酶激酶3 (GSK3)是一个广泛表达丝氨酸/苏氨酸激酶,中央对胰岛素和Wnt信号(77年]。GSK3在胰岛素信号,持续抑制糖原磷酸化合成。在规范化Wnt信号激活Wnt3 / Wnt3a GSK3β-连环蛋白的底物。GSK3 Wnt和胰岛素两负调控,尽管通过两个不同的信号级联(78年]。胰岛素靶基因包含胰岛素反应元素,结合多种转录因子(79年]。胰岛素受体丰富在神经元细胞体和突触和神经胶质丰富80年- - - - - -84年]。实际上Wnt信号可以通过几种不同类型的受体,但最广泛认可Wnt卷曲的蛋白质受体(Fzd)。Fzd受体亚型和相关信号分子表达在成年人的海马,在那里他们在生存中发挥的作用,功能,神经元的可塑性。小鼠缺乏Wnt3a,海马结构破坏,建议Wnt3a-medated信号是至关重要的正常生长的海马体(85年]。

已发现星形胶质细胞保持传感器函数传递的环境信号的干细胞,通过旁分泌因子Wnt3在回应的情况下(42- - - - - -44]。神经发生的频率会随着年龄的增长而减少,随个人发现自己的环境,如压力或疾病,这表明海马的神经发生是由分子机制,能够容易地改变以应对外界刺激(44,86年]。一些外部的刺激,例如,运动和一个丰富的环境,增加网络的形成新的神经元在海马体中,而其他人,例如,压力、疾病、衰老,减少,大量的基因的表达模式组织以多种方式改变。

9。开发新的策略来治疗糖尿病和神经系统疾病

当我们观察胰腺和海马通过比较他们之间的同源性,非常有趣的问题出现了是否也会有一个细胞群,在胰腺内分泌系统传感器的功能。几乎没有任何尚未了解的行为根据阶段疾病进展或生物信息,比如年龄、α细胞在胰腺内分泌组织,它对应于Wnt3海马星形胶质细胞因子的生产能力,和未来的研究正在等待。如果它是可能的控制Wnt3海马星形胶质细胞和胰腺的生产能力α细胞,它可能导致改善组织干细胞的功能是降低糖尿病状态以及最新研究进展和发展,将在医疗和药物发现是有用的。

在本文中,我们描述了胰岛素控制网络的大脑中的神经干细胞和胰腺内分泌细胞根据其参与糖尿病患者,积累学术信息与克服减少功能的干细胞功能恶化将会非常有用。在未来,似乎它也可能有助于阐明糖尿病的病理不仅还神经精神疾病的风险增加糖尿病的病理进展或寻找新的治疗试剂用于治疗人类的神经精神疾病和治疗技术的发展。

确认

本文中描述的原始工作支持,部分由国家先进工业科学技术(m .町田,s . Fujimaki r . Hidaka m . Asashima和t . Kuwabara),科研创新的补助金(t . Kuwabara)地区,jsp科研补助金C(没有。23500773 m .町田)和医学和制药研究Mochida纪念基金会(t . Kuwabara)。

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